КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХСН В ПРАКТИКЕ ВРАЧА ПЕРВИЧНОГО ЗВЕНА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

а.м. шилов, д.м.н., профессор, м.с. дудаева, к.м.н.

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЕ Р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХСН В ПРАКТИКЕ ВРАЧА ПЕРВИЧНОГО ЗВЕНА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

В статье обсуждается патофизиология развития ХСН, на основании данных литературы постулируется: ЧСС - независимый фактор риска для ХСН. По данным доказательной медицины, обоснованно предложены блокаторы селективных р-адренорецепторов - Бисогамма (дженерик Бисопролола). Представлен собственный опыт лечения 95 пациентов с ХСН, на основании динамики данных обследования показана роль ЧСС как независимого фактора риска, определяющего качество и прогноз жизни, через модулирование диастолической функции левого желудочка и насосной деятельности сердца. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - неспособность сердца как насоса перекачивать объемы крови адекватно метаболическим нуждам организма (энергетическое обеспечение основного обмена) в условиях покоя или физической нагрузки. ХСН - одно из частых и

наиболее трудно поддающихся терапии заболеваний, занимает доминирующее место в инвалидизации и структуре летальности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди населения

земного шара. Проблема диагностики и лечения ХСН находится в центре внимания современной практической медицины. Интернациональность актуальности обсуждаемой проблемы обусловлена неуклонным ростом числа пациентов с этой патологией с рецидивирующим течением, трудностями

профилактических и лечебных мероприятий в условиях поликлиники и специализированных стационаров, что определяет доминирующие затраты из бюджета здравоохранения ведущих стран

Европы, Америки, Азии [1, 3, 5, 10, 14, 21, 22].

Ключевые слова: ХСН, селективные ß-адренорецепторы, ß-блокаторы, сердечно-сосудистый континуум

В 1991 г. Dzau V. и Braunwald E. сформулировали понятие единого сердечно-сосудистого континуума, которое в течение последних 20 лет конца ХХ и начала XXI в. прочно вошло в научно-медицинскую практику. Применительно к практической медицине континуум (от англ. continuous - постоянный, непрерывный) подразумевает непрерывную последовательность этапов развития заболевания - от факторов риска (ФР) до летального исхода (рис. 1).

В 2001 г. на совместном заседании Американского колледжа и Американской ассоциации сердца были разработаны и рекомендованы этапы (стадии) сердечно-сосудистого континуума:

■ стадия А - это формирование ФР, начало профилактики и лечения каких-либо первых признаков заболевания с целью предупреждения развития ХСН;

■ стадия В - это годы лечения с использованием всех лечебно-профилактических мероприятий, с включением методов эффективного восстановления насосной деятельности сердца;

■ стадия С - это месяцы лечения с помощью всех мероприятий стадий А и В с использованием ЛС, направленных на устранение осложнений и клинических признаков СН;

■ стадия D - самая сложная стадия, когда нередко пациент нуждается в наблюдении и лечении в блоках интенсивной терапии, в ряде случаев вынужден применять кардиореани-

мационные мероприятия, подсадку искусственного левого желудочка, клеточную терапию, пересадку сердца, т. е. то, что требует серьезных финансовых затрат (рис. 1) [2]. Таким образом, ХСН — синдром, характеризующийся рядом симптомов, вызванных диастолической и/или систолической дисфункцией сердечной мышцы, со сложными циркулятор-ными и нейрогуморальными процессами адаптации и дезадаптации, как следствие, прогрессирования различных сердечно-сосудистых заболеваний [2, 3, 10].

Проведение лечебно-профилактических мероприятий на ранней стадии болезни может улучшить качество (снизить заболеваемость) и прогноз жизни (уменьшить смертность) от ХСН. Практическая медицина основана на концепции ассоциированности множества факторов риска как возможных причин развития, прогрессирования различных мульти-факторных заболеваний ССС, в частности ХСН, и их сосуществования - полиморбидности. Следовательно, логичны -ранняя профилактика и устранение ФР, адекватное лечение АГ, ИБС, СД 2-го типа.

Современная кардиология - наука, занимающаяся фундаментальными исследованиями механизмов функционирования сердца как насоса в норме и при патологии. Она использует в своем развитии достижения молекулярной биологии в изучении кинетики биологических процессов на уровне клеточных и субклеточных структур, позволяющих понимать процессы сопряжения возбуждения - сокращения - расслабления миокарда и энергетики, обеспечивающей эти процессы. В настоящее время без четкого представления о меха-

Рисунок 1. Диаграмма сердечно-сосудистого континуума

Нарушения ритма сердечной Я деятельности. ' Гибель кардиомиоцитов

ОКС, ОИМ /

N. \

Активация нейрогормонов

ГЛЖ, ИБС

А

АГ, нтг

Атеросклероз

Б

Ожирение, курение, злоупотребление алкоголем, гиподинамия, СД, повышенное АД, атерогенная дислипидемия

низмах энергетических процессов, происходящих на клеточном и молекулярном уровнях, обеспечивающих функциональное состояние диастолы, сократительной способности миокарда и насосной деятельности сердца, невозможно решать практические вопросы патогенеза поражения сердечной мышцы. Знание и понимание этих процессов позволит наметить рациональные пути лечения и эффективные методы предупреждения развития СН.

Функционирование сердца как насоса подчинено двум задачам: 1) трансформация биохимической энергии в механическую энергию; 2) обеспечение организма минутным объемом крови адекватно метаболическим нуждам. Решение этих задач осуществляется сложными аутогенными, гетерогенными и нейрогуморальными процессами регуляции коронарного резерва, сократительного состояния миокарда, числа сердечных сокращений, преднагрузки (приток крови к сердцу) и постнагрузки (сопротивление сосудистой системы). Нарушение одного из звеньев этого сложного процесса ведет к развитию сердечной недостаточности, в основе которой лежат нарушения диастолической функции и сократительной способности миокарда. Нарушения диастолической функции левого желудочка формируются на субклеточном - молекулярном уровне. В норме диастола - энергоемкий процесс, в ходе которого кальциевый насос СПР потребляет до 50% фосфатной энергии АТФ, образованной при окислительном фосфорилировании (аэробное окисление в митохондриях) с участием О2, доставляемого коронарным кровотоком и внутриклеточным М£++, необходимым для функционирования Са++ насоса ^-зависимая АТФаза) [1, 5, 15].

Энергетическое обеспечение насосной функции сердца в широком диапазоне его деятельности - от состояния покоя до уровня максимальной нагрузки - осуществляется коронарным резервом. Коронарный резерв - способность коронарного русла за счет дилатации коронарных сосудов во много раз увеличивать объем коронарного кровотока №кор) адекватно уровню потребности миокарда в кислороде (ПМО2).

Величина коронарного резерва (I, II) в зависимости от давления в коронарных сосудах заключена между прямой, соответствующей коронарному кровотоку при максимально дилатированных сосудах (А - норма, Б - атеросклероз), и кривой величины Qкор при нормальном сосудистом тонусе (область ауторегуляции). Из диаграммы видно, что коронарный резерв может меняться в сторону увеличения или уменьшения в зависимости от физиологических условий или патологии со стороны коронарных сосудов (атеросклероз, коронариит), крови (анемия, эритремия), массы миокарда (гипертрофия) и ЧСС.

Энергетическим эквивалентом работоспособности сердца как насоса является уровень потребления О2, доставка которого осуществляется объемом Qкор. Величина коронарного кровотока регулируется тоническим состоянием коронарных сосудов и градиентом давления - разница давлений крови между давлением восходящего отдела аорты и в полости левого желудочка, которое соответствует внутримиокар-диальному давлению (напряжению):

Р - Р

<2кор =~к—2 (мл), где

кор

Р1 - давление в восходящем отделе аорты, Р2 - давление в левом желудочке (внутримиокардиальное напряжение),

^ - сопротивление коронарных сосудов (рис. 2). Внутримиокардиальное напряжение левого желудочка во время систолы равно давлению в полости левого желудочка и в восходящем отделе аорты (при отсутствии патологии со стороны аортального клапана), поэтому кровоснабжение миокарда левого желудочка осуществляется в основном во время диастолы. Перфузия миокарда правого желудочка осуществляется и в систолу, и в диастолу. Увеличение диастолического давления в полости левого желудочка - увеличение внутримиокардиального напряжения во время диастолы - также лимитирует коронарный кровоток во время диастолы за счет уменьшения градиента давления между устьями коронарных артерий и дистальны-

Рисунок 2. Диаграмма коронарного резерва в зависимости от различных патологических ситуаций

60

80

Рисунок 3. Диаграмма соотношений внутримиокарди-ального напряжения и кровоснабжения миокарда левого и правого желудочков

ми (внутримиокардиальными) отделами коронарных сосудов (рис. 3).

Нарушение баланса между величиной коронарного кровотока и уровнем ПМО2 - один из ключевых факторов повреждения миокарда и развития ХСН.

Таким образом, частота сердечных сокращений и величина внутримиокардиального напряжения - один из основных детерминантов в патофизиологии ХСН: учащение ЧСС ведет к увеличению работы сердца, а следовательно, к увеличению ПМО2, к уменьшению времени диастолы и ограничению доставки О2 через коронарную перфузию миокарда левого желудочка.

Так как миокард левого желудочка кровоснабжается только во время диастолы, абсолютным условием предупреждения дисфункции миокарда является оптимизация соотношения «Поступление О2 / Потребность в О2» за счет уменьшения ЧСС, удлинения времени диастолы и увеличения скорости диастолического расслабления (эффективности диастолы) миокарда, что служит патофизиологическим обоснованием брадикардизирующей терапии при ХСН.

В клинической практике частота сердечных сокращений - легко измеряемый и фармакологически модифицируемый показатель насосной деятельности сердца, является одним из ключевых факторов риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По меньшей мере 20 крупных эпидемиологических исследований, опубликованных за последние 25 лет, свидетельствуют о том, что «повышенная ЧСС -независимый фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности» [13, 23, 37, 73, 85, 106]. Современные представления о патогенезе ХСН, данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что контроль ЧСС является самостоятельной целью лечения ХСН с оптимальным уровнем 60 сокращений в минуту [6, 7, 11, 17-22].

Лечение сердечной недостаточности - одна из сложных и основных задач практической медицины. Современная

кардиология располагает мощным арсеналом терапевтических стратегий. К ним относятся мероприятия, направленные на первичную и вторичную профилактику развития и обострения ХСН: диета, режим физической активности, психологическая реабилитация, организация врачебного контроля, школ для больных ХСН, медикаментозная терапия, использование имплантируемых устройств вспомогательного кровообращения для разгрузки левого желудочка. Естественно, в каждом конкретном случае эти технологии применяют дифференцированно в том или ином сочетании [1, 3, 12].

Медикаментозное лечение ХСН четко регламентировано в рекомендациях ВНОК и преследует две основных цели -улучшение качества и прогноза жизни пациентов с этой патологией. Как и 40-50 лет назад, одним из главных патофизиологически обоснованных принципов терапии при декомпенсированных формах болезни является принцип улучшения насосной деятельности сердца и нормализация параметров центральной гемодинамики с купированием клинических признаков СН [12].

Принципы медикаментозной терапии ХСН, представленные в рекомендациях ВНОК, основаны на постулатах «доказательной медицины» (классы А, В, С) и на основе класса А определяют 7 групп лекарственных препаратов: иАПФ, бло-каторы рецепторов АТ II, ß-блокаторы, диуретики, антагонисты рецепторов альдостерона, сердечные гликозиды, этиловые эфиры полиненасыщенных жирных кислот (Омакор), которые, обладая плейотропными эффектами, могут оказывать нежелательные побочные эффекты, снижающие их эффективность [5, 8, 9, 12, 14, 17].

На сегодняшний день имеются четыре класса препаратов с пульсоурежающим эффектом: ß-блокаторы, сердечные гли-козиды, блокаторы If-каналов (Кораксан), антагонисты кальция (препараты магния - Магнерот) [11, 12, 18].

Бета-блокаторы, ранее считавшиеся противопоказанными при СН, сейчас составляют основу лечения СН II-III ФК, они значительно улучшают выживаемость, однако механизм их терапевтического эффекта при лечении ХСН до конца не ясен, и считается, что он обусловлен ингибировани-ем нейрогуморальных систем [4, 8, 9, 13, 14, 17].

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы ß-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований. За последние 50 лет клинической практики ß-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии ССЗ: АГ, ИБС, ХСН, метаболический синдром (МС). Традиционно, в неосложненных случаях медикаментозное лечение АГ начинают с ß-адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития ИМ, нарушения мозгового кровообращения, ХСН и внезапной кардиогенной смерти. Для лечения ХСН в международных и рекомендациях ВНОК одобрены только бисопролол, карведилол и мета-пролол сукцинат - кардиоселективные ß-адреноблокаторы, которые отличаются друг от друга по растворимости в различных средах и по коэффициенту селективности к ß1- и ß2-адренорецепторам.

Особое внимание заслуживают компании, осуществляющие «брендирование» (продвижение) дженериков, обеспечивая тем самым их узнаваемость, а, значит, имеющие все основания и способные отвечать за высокое качество таких препаратов.

Бисогамма (Wörwag Pharma, Германия) - дженерик с доказанной биоэквивалентностью бисопрололу (рис. 4), высокоселективный Ц-адреноблокатор с соотношением b2/ Ь2-блокирующей способности 1/75. Бисогамма в терапевтических дозах от 1,25 до 20 мг не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия; не оказывает ангиоспастического эффекта на артерии и не вызывает клинических проявлений блокады Ь2-адренорецепторов бронхов, даже на фоне наибольшей концентрации препарата в плазме крови - при использовании максимальной терапевтической дозы 20 мг. Фармакокинетическими особенностями препарата являются его высокая биодоступность (> 90%), способность растворяться как в липидах, так и в воде, что обуславливает двойной путь его элиминации - через печень и почки, поэтому у больных с заболеваниями этих органов не требуется коррекция дозы Бисогаммы при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ХСН.

Рисунок 4. Диаграмма биоэквивалентности

Малочисленность исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности дженерических препаратов в лечении ХСН в стационарных условиях, затрудняет проведение фармакоэкономического анализа терапии ХСН в целом. В ходе информационного поиска аналогичных отечественных работ нами было найдено клиническое исследование Шостак Н.А. с соавт. (2008), в котором приводится анализ результатов лечения 60 пациентов в течение 60 дней. Лечение ХСН, которое легло в основу фармакоэкономического исследования, проводилось препаратами бисопролола (Конкор® и Бисогамма®) с оценкой эффективности госпитального и амбулаторного этапов терапии на основании ряда клинических, инструментальных и лабораторных данных. Фармакоэкономические показатели Бисогаммы значительно лучше по сравнению с бисопрололом: при сопоставимой клинической эффективности лечения стоимость Бисогаммы ниже, чем у оригинального бисопролола [16].

С целью изучения влияния ЧСС на качество и прогноз жизни был проведен ретроспективный анализ 174 историй

болезни больных ХСН. В зависимости от исходной ЧСС в покое больные с ХСН (П-1У ФК) были распределены на две подгруппы: I подгруппа - 43 пациента (24 женщины - 55,8%, 19 мужчин - 44,2%) с ЧСС < 70 в минуту, средняя ЧСС в целом по подгруппе = 62,5 ± 2,6 в минуту; II подгруппа - 131 больной (77 женщин - 58,8%, 54 мужчины - 41,2%) с ЧСС > 70 в минуту, средняя ЧСС в целом по подгруппе 90,5 ± 6,7 в минуту. В I подгруппе частота госпитализаций составила 11,6% (5 случаев) в 1-й год и 24,1% (9 случаев) - во 2-й год наблюдения, что суммарно равнялось 37,2% (16 пациентов), общая летальность за 2 года составила 9,3% (4 случая). Во II подгруппе частота повторных госпитализаций составила 35,9% (47 пациентов) в 1-й год и 56,8% (71 пациент) во 2-й год наблюдений, что суммарно составило 90,1% при общей летальности за 2 года - 19%, что практически в 2 раза выше по сравнению с летальностью в I подгруппе. Более выраженное клиническое прогрессирование ХСН (частота госпитализаций, летальность) среди больных II подгруппы (средняя ЧСС 90,5 ± 6,7 в минуту) по сравнению с пациентами I подгруппы (средняя ЧСС 62,5 ± 2,6 в минуту), при межгрупповой идентичности по демографическим показателям, ассоциированности с другими заболеваниями и приверженности к лечению свидетельствует о ведущей роли ЧСС в прогрессирова-нии сердечно-сосудистых осложнений.

Таким образом, по данным эпидемиологических исследований и наших наблюдений, повышенная ЧСС является фактором сердечно-сосудистого риска и должна рассматриваться клиницистами в качестве терапевтической цели.

С учетом вышеизложенного нами было обследовано и пролечено 95 пациентов ХСН НУ ФК в возрасте от 56 до 72 лет, средний возраст по группе 62,6 ± 4,7 года, лиц мужского пола было 61 человек (64,2%), женского пола - 34 человека (35,8%), в качестве контрольной группы - 33 пациента (в возрасте от 49 до 71 года, в среднем 61,4 ± 7,6 года и статистически не отличался от исследуемой группы больных ХСН, р > 0,05), которые, по данным анамнеза, клинического и лабораторного обследования, не имели признаков СН. Оценка качества жизни (наивысшее КЖ - 0 баллов; наиболее низкое -100 баллов) больных ХСН мы проводили по Миннесотскому опроснику - «мешала ли Вам болезнь жить так, как хотелось бы, в течение последнего месяца из-за...»

Базовое лечение ХСН - Бисогамма от 5 до 12,5 мг в сутки (средняя суточная доза по подгруппе составила 8,2 ± 0,4 мг) + Магнерот 3 грамма в сутки. Длительность лечения больных ХСН до контрольного обследования колебалась от 4 до 5 нед., в среднем составила 4,4 ± 0,2 нед. В таблице 1 представлены результаты обследования пациентов до и после лечения.

Как видно из таблицы, статистически достоверное снижение ЧСС на 21,8% сопровождалось аналогичным - на 21% -улучшением КЖ, документируемое ростом толерантности к физической нагрузке на 34,4%. Подобная динамика со стороны КЖ обеспечивалась улучшением насосной деятельности сердца - ФВ увеличилась на 52,3%. В основе улучшения насосной функции сердца лежит улучшение длительности эффективной диастолы: Е/А увеличилось на 12% + уменьшение ¡УИТ на 12,7%.

Таблица 1. Динамика показателей насосной деятель-

ности сердца и качества жизни до и после лечения

Контроль До леченияХСН После лечения

(n = 33) (n = 95) ХСН

ЧСС в 1 мин 68,2 ± 3,2 84,5 ± 6,5** 63,7 ± 3,9**

Качество

жизни 54,4 ± 9,8 74 ± 14,5 58,5 ± 6,2

(баллы)

Толерант-

ность (6 487,4 ± 41,5 302,2 ± 31,4*** 406,1 ± 26,1***

мин-метры)

Параметры насоаой деятельности сердца

МО, л/мин 4,2 ± 0,7 3,65 ± 0,8* 4,1 ± 0,7*

КДОЛЖ, мл 95,2 ± 9,3 108,2 ± 11,2** 101,9 ± 3,5*

КСОЛЖ, мл 34,3 ± 5,5 67,2 ± 2,7** 38,1 ± 2,1**

УО, мл 61,4 ± 9,1 43,1 ± 4,4** 63,6 ± 3,9***

ФВ, % 64,6 ± 5,5 40,9 ± 2,9** 62,3 ± 3,1***

Параметры диастолической функции ЛЖ

Е, м/сек 0,73 ± 0,1 0,43 ± 0,06*** 0,696 ± 0,06***

А, м/сек 0,58 ± 0,1 0,47 ± 0,08** 0,686 ± 0,07***

Е/А 1,28 ± 0,1 0,9 ± 0,07** 1,01 ± 0,05**

ДТ, м/сек 188,5 ± 12,7 209,8 ± 15,6** 163,4 ± 13,7**

IVRT, м/сек 69,5 ± 9,6 103 ± 7,1*** 89,9 ± 4,1**

Функциональный класс ХСН

I ФК - 14 22

II ФК - 36 35

III ФК - 38 36

IV ФК - 7 2

* p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001

Урежение ЧСС на 24,4% - удлинение времени доставки О2 коронарным кровотоком к миокарду левого желудочка -способствовало восстановлению эффективной диастолы, документируемое увеличением скоростей раннего - Е (на 18,8%), позднего - А (на 43,1%) диастолических трансмитральных потоков крови и уменьшением времени изоволю-мического расслабления (1УИТ) миокарда левого желудочка на 12,7%.

Удлинение времени и восстановление эффективной диастолы суммарно обеспечивают эффективную доставку энергетических субстратов для миокарда левого желудочка с восстановлением систолической функции, документируемое

статистически достоверным (р < 0,01) уменьшением КСОЛЖ на 43,3%. На фоне проведенного лечения улучшение сократительной функции миокарда левого желудочка способствовало в целом по группе больных ХСН восстановлению насосной деятельности сердца адекватно энергетическим затратам организма: ФВ увеличилась на 21,4% (от 40,9 ± 2,9% до 52,3 ± 3,1%, р < 0,001), МО после лечения увеличился на 12,3% (от 3,65 ± 0,8 л/мин до 4,1 ± 0,7 л/мин, р < 0,01). Подобная положительная динамика со стороны МО на фоне урежения ЧСС имела место при увеличении УО на 58,6% (от 40,1 ± 4,4 мл до 62,6 ± 3,9 мл, р < 0,001), что объективно подтверждает восстановление сократительной функции миокарда левого желудочка.

Улучшение насосной деятельности сердца и увеличение толерантности к физической нагрузке позволили у 86 пациентов с ХСН изменить ФК ХСН, что составило 90,5% эффективности проведенного лечения.

Таким образом, ЧСС является независимым от возраста и пола фактором, способствующим тяжести и прогрессирова-нию клинических проявлений ХСН: имеется прямо пропорциональная зависимость ФК ХСН и обратно пропорциональная зависимость уровня толерантности к физической нагрузке от ЧСС как следствие уменьшения хронотропного резерва.

Укорочение времени диастолы при увеличении ЧСС у больных ХСН сопровождается нарушением диастолической функции ЛЖ. Нарушение релаксационной способности (снижение податливости) миокарда ЛЖ документируется данными трансмитрального диастолического потока крови: увеличивается время изоволюметрического расслабления, уменьшается (<1) отношение Е/А, где Е - скорость раннего диастолического наполнения, А - скорость позднего диасто-лического наполнения (систола предсердия).

Включение в программу лечения ХСН кардиоселективных Р-блокаторов (Бисогамма до 7,5 мг в сутки) в сочетании с препаратами магния (Магнерот 3 г в сутки) способствуют более выраженному восстановлению эффективной диастолы левого желудочка, увеличению тахитропного резерва, улучшению насосной деятельности сердца, что отражается на качестве (снижение ФК ХСН) и возможном улучшении прогноза жизни пациентов с ХСН. Контроль ЧСС является самостоятельной целью лечения ХСН с оптимальным уровнем 50-60 сокращений в минуту.

ЛИТЕРАТУРА

1. Арутюнов Г.П. Возможны ли новые подходы к неотложной терапии декомпенсации ХСН? Сложность оценки конечных точек. Сердечная недостаточность, 2009, 10: 254-258.

2. Барышникова Г.А., Чорбинская С.А., Степанова И.И. и др. Сердечно-сосудстый континуум: возможности ß-адреноблокаторов. CONSILIUMMEDICUM [Кардиологи], 2013, 15 (10): 18-23.

3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.

4. Документ о соглашении экспертов по блокаторам Б-адренергических рецепторов. Рабочая группа Европейского общества кардиологов по бета-блокаторам. Кардиоваскулярная Терапия и профилактика, 2005, 1: 99-124.

5. Евдокимов В.В., Евдокимова А.Г Эффективность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при хронической сердечной недостаточности. CONSILIUM MEDICUM [Кардиологи], 2013, 15 (10): 63-69.

6. Задионченко В.С., Богатырева К.М., Шехян Г.Г. Кардиоселективный ß-адреноблокатор Конкор в лечении кардиологических больных. РЫЖ, 2010, 18 (10): 702-707.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.