CC BY
9
- ямиш ШМШ -
УДК 615.22
Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 6. Бета-блокаторы
© Мокрое Г. В.
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Российская Федерация
Аннотация. Р-Адреноблокаторы — один из старейших классов кардиопротекторов, применяемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Они уменьшают частоту сердечных сокращений, имеют гипотензивное действие, угнетают сократимость миокарда и обладают антиаритмическими свойствами. В ряду биароматических соединений с линейным линкером имеется достаточно обширная группа р-блокаторов, которые помимо двух ароматических ядер содержат в линкере 1,2-дигидрокси-3-аминопропановый фрагмент — ключевой для наличия р-блокирующей активности. Среди соединений этой группы имеются широко применяемые препараты небиволол и карведилол, которые используются при терапии хронической сердечной недостаточности и артериальной гипертензии.
Ключевые слова: антиаритмики; кардиопротекторы; блокаторы р-адренорецепторов; биароматические соединения Для цитирования:
Мокров Г. В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 6. Бета-блокаторы. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2023;(3):3-11. https://doi.org/10.37489/2587-7836-2023-3-3-11
Поступила: 07.08.2023. В доработанном виде: 15.08.2023. Принята к печати: 25.08.2023. Опубликована: 30.09.2023.
Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 6. Beta blockers
© Grigory V. Mokrov FSBI "Research Zakusov Institue of Pharmacology", Moscow, Russian Federation Abstract. p-Blockers are one of the oldest classes of cardioprotectors used in the treatment of cardiovascular diseases. They reduce the heart rate, have a hypotensive effect, inhibit myocardial contractility and have antiarrhythmic properties. In the series of biaromatic compounds with a linear linker, there is a quite large group of p-blockers, which in addition to two aromatic nuclei contain a 1,2-dihydroxy-3-aminopropane fragment in the linker, that is the key for the presence of p-blocking activity. Among the compounds of this group are widely used drugs nebivolol and carvedilol, which are used in the treatment of chronic heart failure and arterial hypertension.
Keywords: antiarrhythmics; cardioprotectors; p-adrenoreceptors blockers; biaromatic compounds
For citations:
Mokrov GV. Cardioprotective agents with biaromatic structure. Part 6. Beta blockers. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2023;(3):3-11. (In Russ). https://doi.org/10.37489/2587-7836-2023-3-3-11
Received: 07.08.2023. Revision received: 15.08.2023. Accepted: 25.08.2023. Published: 30.09.2023.
Список сокращений / List of abbreviations
ED50 — Полуэффективная концентрация
FDA — Food and Drug Administration (Управление по контролю качества пищевых продуктов
и лекарственных средств США)
HCN — Циклически-нуклеотид-управляемый канал, активируемый гиперполяризацией»
hERG — Канал, кодируемы геном «human ether-a-go-go-related gene»
IC50 — Полумаксимальная ингибирующая концентрация
KB, KD — Константа диссоциации
Ki — Константа ингибирования
Kvi.5 — Потенциал-зависимый калиевый канал, изоформа 1.5
цАМФ — Циклический аденозинмонофосфат
Введение / Introduction
в-Адренорецепторы ф-АР) представляют собой класс рецепторов, связанных с G-белком, которые опосредуют сердечно-сосудистую функцию, вызванную активацией симпатической нервной системы при связывании лигандов этих рецепторов — кате-холаминов. в-АР широко экспрессируются в кар-диомиоцитах, гладкомышечных и эндотелиальных
клетках сердечно-сосудистой системы. В сердечной ткани преобладающими АР являются Р1-АР, которые играют важнейшую роль в регуляции функции сердца. Активация в-АР природными катехоламинами и/или вводимыми агонистами в-АР приводит к стимуляции сердечной деятельности, включая увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) (положительный хро-нотропизм), силы сокращения (положительный ино-тропизм), ускорение расслабления (положительный
3
ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФШЩИШИКА
ШШКШОШ (ЖИМ
лузитропизм) и автоматизма. В частности, в сердце адреналин связывается с Р1-АР, что стимулирует образование цАМФ через G-белок и повышает активность аденилатциклазы. В синусовом узле цАМФ активирует регулируемый циклическими нуклеотидами натриевый канал, в результате чего потенциал действия (ПД) развивается с большей скоростью, чем обычно, за счёт открытия потенциал-зависимых кальциевых каналов Т- и L-типа и увеличения ЧСС. После открытия каналов во время ПД в саркоплазматическом ретикулуме быстро высвобождается большое количество кальция, что приводит к повышенному инотропизму. При воздействии высоких уровней катехоламинов в сердце наблюдается подавление pi-АР и в2-АР. Это вызвано фосфорилированием в-АР либо протеинкиназой A, либо киназой в-АР [1].
Хотя опосредованная катехоламинами передача сигналов в-АР важна для нормальной сердечной функции, а сниженная экспрессия в-АР наблюдается при сердечной недостаточности, лечение антагонистами в-АР (в-блокаторами) по-прежнему считается золотым стандартом лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН). Одна из гипотез состоит в том, что снижение количества в-АР при ХСН фактически предотвращает гиперстимуляцию сердца избытком катехоламинов. Кроме того, в-адреноблокаторы обладают антиаритмическим действием и предотвращают гипертрофию, апоптоз и некроз миокарда, вызванные гиперстимуляцией в1-АР. Другим важным механизмом действия в-блокаторов может быть повторная сенсибилизация передачи сигналов в-АР в кардиомиоцитах. Было обнаружено, что в-блокаторы вызывают ресен-сибилизацию за счёт увеличения экспрессии в-АР, особенно в1-АР, и снижения уровня ингибирующего G-белка в поражённом сердце человека [2].
в-Адреноблокаторы — один из старейших классов кардиопротекторов, применяемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Первым в-блокатором, появившимся на рынке, был пропранолол. Он был открыт и охарактеризован сэром Джеймсом Блэком и его коллегами из Фармацевтического отдела ICI в 1964 г. Следует сразу отметить, что как для пропранолола, так и для подавляющего большинства других в-блокаторов ключевым структурным элементом в их молекулах является 1,2-дигидрокси-3-аминопропановый фрагмент, замещённый по внешней ОН-группе и атому азота. В дальнейшем описании для наглядности этот фрагмент выделен в структурах фиолетовым цветом [3].
Важно отметить, что существенной характеристикой в-блокаторов кардиотропных препаратов является их селективность в отношении в1-адренорецепторов. Нежелательная блокада в2 может вызвать опасный для жизни бронхоспазм и снизить эффективность экстренной неотложной терапии агонистами в2. Таким образом, неселективные продлевающие жизнь в-адреноблокаторы противопоказаны пациентам как с заболеваниями сердца, так и с астмой. Поэтому в более
поздних работах по поиску ß-адреноблокаторов значительное внимание уделяется их ßl-селективности [4].
В настоящем обзоре приводится анализ данных литературы по известным на сегодняшний день ß-блокаторам с кардиопротекторными свойствами в ряду соединений с биароматической структурой с линейным линкером (БСЛ). Он продолжает серию работ по анализу каридопротекторных свойств в группе биароматических соединений. Ранее были рассмотрены блокаторы кальциевых каналов [5], HCN-каналов [6], натриевых каналов [7], блокаторы/ модуляторы hERG-каналов [8], блокаторы калиевых Ку1.5-каналов [9].
Небиволол и его аналоги / Nebivolol and its analogues
Поиски ß-блокаторов среди БСЛ начались всего через несколько лет после открытия пропранолола. Ещё в 1970 г. Howe R et al. из Imperial Chemical Industries Limited (Англия) опубликовали результаты исследования производных 1,4-бензодиоксана и 2-хромана 1, разработанных как структурные аналоги пропранолола (рис. 1). Среди этих соединений был идентифицирован самый мощный на тот момент ß-блокатор Howe-16, который оказался в десять раз более мощным, чем пропранолол. Замена трет-бутильного заместителя в Howe-16 различными фрагментами, содержащими фенильное кольцо, привела к биароматическим производным, таким как Howe-24 и Howe-26, которые также обладали высоким потенциалом. Перечисленные соединения подавляли тахикардию на 64, 45 и 45% в концентрациях 0,5 (Howe-16), 20 (Howe-24), и 2,5 (Howe-26) мкг/кг/мин, соответственно [10].
Используя эти данные, исследователи из Janssen Pharmaceutica в 1987 г. исследовали и запатентовали группу симметричных 2,2'-азандиил-бис[1-(хроман-2-ил)этан-1-олов] 2. Почти все соединения из этой груп-
Рис. 1. Дизайн небиволола и его аналогов Fig. 1. Development of nebivolol and its analogues
4
ФАШОШТШ И ФШЩШМШ
«ммшж шшт
пы показали отличные характеристики связывания с в1-рецептором (значение ED50 в предсердии морской свинки < 2 мкг/л) и селективность в отношении рецептора в2 (значение ED50 в трахее морской свинки > 1000 мкг/л) [11]. Небиволол, содержащий атомы фтора в качестве заместителя в ароматических группах, и обладающий высоким сродством к Р1-АР (А2 = 5,8-10-9 М; правое предсердие морской свинки) и селективностью по отношению к рецептору в2 (А2 = 1,7-10-6 М; трахея морской свинки) был выбран в качестве ведущего соединения для разработки. Интересно отметить, что как в структуре небиволола, так и во всём ряду его аналогов ключевой фрагмент в-адреноблокаторов дублируется в виде 3,3'-иминодипропан-1,2-диола. Общая длина линкера, связывающего ароматические группы, составляет 10 связей [12]. Кардиопротектор-ные свойства небиволола как в-адреноблокатора были тщательно изучены и подтверждены в экспериментах на животных [13].
Эффективность небиволола была успешно подтверждена в клинических испытаниях в сравнении с другими препаратами, включая другие в-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты кальциевых каналов, у пациентов с артериальной гипертензией, стенокардией и хронической сердечной недостаточностью. Показано, что переносимость небиволола лучше, чем у атенолола и метопролола [14].
Небиволол начал применяться в медицине в Европе в 1997 г., а после одобрения FDA в 2007 г. вышел на рынок США для лечения артериальной гипертензии. Благодаря избирательности действия и минимальному количеству побочных эффектов небиволол вошёл в когорту «в-блокаторов третьего поколения» — самых эффективных и безопасных среди в-адреноблокаторов. Препарат успешно применяется и по сей день [15].
Толамолол и Бевантолол / Tolamolol and Bevantolol
В 1973 году исследователи из Pfizer опубликовали результаты исследований группы биароматических производных 3-((2-гидроксиэтил)амино)пропан-1,2-диола 3, разработанных как потенциально в1-селективные аналоги практолола, в которых изопро-пиловый заместитель у атома азота был заменён на О-арилоксоэтильный фрагмент (рис. 2). Наилучшие результаты в ингибировании в1-АР (в экспериментах in vitro по измерению антагонизма изопротере-нол-стимулированной аденилатциклазы в образцах, полученных из гомогенатов сердца и лёгких крыс) показали соединения, содержащие метильную или метоксигруппу в ароматическом кольце, связанном с 1,2-дигидрокси-3-аминопропановым фармакофором и карбамоильную группу во втором ароматическом цикле.
Наиболее активным соединением оказался толамолол, обладающий селективностью в отношении рецеп-
Рис. 2. Конструирование толамолола и бевантолола Fig. 2. Development of tolamolol and bevantolol
торов миокарда (ßl) по сравнению с рецепторами периферических сосудов (ß2) у человека (IC50 (сердце) = 1,2 мкМ; IC50 (лёгкие) = 3,6 мкМ). Левоэнантиомер толамолола был значительно более активным, чем правоэнантиомер (IC50 (сердце) 0,37 мкМ против 7,6 мкМ) в соответствии с результатами для других оптически-активных блокаторов ßl-АР, например, пропранолола и алпренолола.
В препаратах сердца и лёгких собак и папиллярных мышцах кошек толамолол оказывал заметно меньшее депрессивное действие на сердце, чем пропранолол. Эти признаки незначительной депрессии миокарда были подтверждены в исследованиях на людях. Толамолол проходил клинические исследования как потенциальное антиангинально-антиаритмическое средство, но его результаты не были опубликованы, а в дальнейшем это соединение не фигурировало в литературе [16].
Используя анализ связи «структура—активность» в ряде соединений, опубликованных Pfizer, Hoefle ML et al. (Parke, Davis and Company, 1975) предложили группу производных 1-(ариламино)-3-арилокси-2-пропанола 4 для повышения кардиоселективности соответствующих молекул. Вместо О-арилоксоэтильной группы исследователи использовали более простую арил-этильную группу. Исследование показало, что 3,4-ди-метоксифенетильная аминогруппа (NH-CH2-CH2-Ar) оказалась уникальной в этой серии, так как придавала кардиоселективность ß-блокирующей активности (модель морской свинки in vitro). Соединение бевантолол было определено (Кв(предсердие морской свинки) = 1,4-10-8; Кв(трахея морской свинки) = 3,6-10-7) как наиболее многообещающий лекарственный кандидат на основании эффективности, избирательности действия и минимума побочных эффектов [17]. Сердечно-сосудистые эффекты бевантолола подробно изучались на животных моделях [18].
Имеющиеся клинические данные указывают на то, что бевантолол является эффективным средством для лечения лёгкой и умеренной артериальной ги-
iMftM шшшт
пертензии и стабильной стенокардии. Показано, что при артериальной гипертензии бевантолол обладает терапевтической эффективностью, сопоставимой с атенололом и пропранололом, в то время как у пациентов со стенокардией препарат превосходил по эффективности атенолол [19]. Антиангинальный эффект бевантолола был не меньшим по сравнению с атенололом [20]. Несмотря на убедительные данные о кардиопротекторной эффективности бевантолола, в 1989 г. компания Warner-Lambert, разработавшая препарат, решила не выпускать его на рынок по необычной причине: «Кому нужен 30-й в-адреноблока-тор?» [21].
Буциндолол / Bucindolol
Kreighbaum WE et al. из Mead Johnson & Company (США) в 1980 г. опубликовали группу соединений 5, сконструированных на основе имеющихся в то время данных, в качестве антагонистов в-адренорецепторов в сочетании с сосудорасширяющей активностью (рис. 3). Эта группа по структуре напоминает ранее упомянутую серию БСЛ с в-блокирующей активностью, однако в данном случае в качестве одного из арильных фарма-кофоров использовался индольный гетероцикл. Кроме того, этиленовый мостик, связывающий индольное кольцо с 1,2-дигидрокси-3-аминопропановым фар-макофором, содержит две метильные группы. Наибольшую эффективность в сочетании в-блокирующей (торможение изопротеренол-индуцированной тахикардии у крыс) и антигипертензивной активности (систолическое артериальное давление (АД) крыс) среди исследованных соединений показали структуры, содержащие заместители в О-фенильном кольце во 2-м положении (метильную, трифторметильную или цианогруппу).
собак. Было показано, что этот препарат является эффективным средством для лечения больных стенокардией. У людей с ХСН буциндолол чрезвычайно хорошо переносится и вызывает улучшение систолической (фракция выброса, систолическая эластичность, сердечный индекс и ударная работа) и диастолической (изоволюмическая релаксация) функции левого желудочка при одновременном снижении давления в лёгочной артерии и ЧСС [24]. Разработчики более 10 лет пытались получить разрешение на применение буцин-долола, но в 2009 году FDA всё же отклонило его [25].
Карведилол / Carvedilol
В 1985 г. компания Boehringer Mannheim GmbH (Германия) получила патент на группу карбазолсодер-жащих соединений 6, соответствующих по строению известным в то время биароматическим ß-блокаторам (рис. 4). Карбозольный гетероцикл в этих соединениях напрямую связан с фармакофором 1,2-дигидрокси-3-аминопропана. Второй ароматический заместитель, обычно монозамещённое фенильное кольцо, связан с центральным атомом азота оксиэтильным мостиком. Ингибирование изопреналиновой тахикардии принимали за меру ß-блокирующей активности испытуемых соединений. Наилучшие результаты показал карведилол с о-метоксифенильной группой, обладающий сбалансированной вазодилатирующей (у наркотизированных кроликов) и ß-блокирующей активностью [26].
Рис. 3. Буциндолол и его группа Fig. 3. Bucindolol and its group
Для дальнейшей разработки выбрано соединение буциндолол с 2-цианогруппой в фенильном кольце (71 % ингибирование тахикардии в дозе 2 мг/кг) [22]. Используя конкурентное связывание антагониста [1251]йодоцианопиндолола, было показано, что буциндолол обладает таким же сродством к желудочковым ß-рецепторам человека, как и пропранолол (K = 3,7-10-9 M) и эквивалентной способностью блокировать изопротеренол-индуцированную активность аденилатциклазы (KB = 2,8-10-9 M) [23].
Кардиопротекторная активность буциндолола была продемонстрирована на ряде моделей крыс и
Рис. 4. Карведилол и его группа Fig. 4. Carvedilol and its group
Исследования механизма действия карведилола показывают, что это соединение является мощным конкурентным антагонистом pi- и Р2-АР с KB 0,9 нМ для обоих подтипов в-АР (положительный хроно-тропный ответ изопротеренола в изолированном предсердии морской свинки и бронходилатация, вызванная изопротеренолом в трахее морской свинки, пораженной карбахолом) [27].
Карведилол оказывает кардиопротекторное действие на моделях острого инфаркта миокарда у животных и в этом отношении более эффективен, чем пропранолол при сопоставимых дозах. Это соединение также защищает от повреждения нейронов в моделях ишемии головного мозга in vitro и in vivo и оказывает антипролиферативное действие на гладкие мышцы сосудов in vitro.
ими™ юшш
Данные клинических исследований убедительно показали, что карведилол оказывает значительное антигипертензивное действие у пациентов с гипертонической болезнью лёгкой и средней степени тяжести. Также он снижает смертность и количество госпитализаций у пациентов с ХСН [28]. В мае 1997 года карведилол был одобрен для применения у пациентов с ХСН в США [29]. В настоящее время карведилол продолжает широко применяться для лечения ХСН и артериальной гипертензии.
CGP 20712 A
В первой половине 1980-х годов исследователи корпорации Ciba-Geigy (США) создали группу потенциальных кардиопротекторов 7, относящихся к группе БСЛ (рис. 5). При этом линкер имел достаточно универсальную для таких в-блокаторов структуру, а О-арильная группа была замещена дополнительным ароматическим или гетероароматическим фрагментом. Во второй ароматической группе в качестве заместителей использовали группу ОН и свободную или замещённую карбамоильную группу [30].
Соединение CGP20712A, содержащее метил-триф-торметил-имидазол в качестве гетероциклического заместителя и имеющее длину линкера 9 связей, было выбрано из этой серии в классическом скрининговом анализе. Это соединение было специфическим антагонистом в1-АР, лишённым внутренней симпатоми-метической активности и мембраностабилизирующих свойств. CGP20712A обладало в 10 000 раз более высокой селективностью в отношении противодействия индуцированной изопротеренолом активации в1-AR (предсердия морской свинки) по сравнению с противодействием активации в2-АЯ (трахея морской свинки) [31].
В радиолигандном анализе с использованием клеток человека CGP20712A имел pKD = 8,76 (в1-АР человека) и pKD = 5,62 (в2-АР человека) с селективностью в 1/в2 = 1380. Несмотря на такую высокую в 1-селективность CGP20712A никогда не применялось в клинической практике [4].
01-селективные ингибиторы / pi-selective inhibitors
В 1980-х годах Louis WJ (Остинская больница, Австралия) запатентовал группу кардиоселективных в-блокаторов 8 и 9 ряда БСЛ (рис. 6). Помимо клю-
чевого 1,2-дигидрокси-3-аминопропанового фар-макофора в линкере, одно из ароматических ядер, связанное с атомом кислорода этого фрагмента, содержит линейный заместитель длиной до 7 связей с одним или двумя гетероатомами (кислород или сера). В большинстве случаев этим заместителем была (алкокси)этоксигруппа, очень похожая на группу в молекуле кардиоселективного Р-адреноблокатора бисопролола. В первой группе соединений (8) дополнительным линкерным элементом, связывающим ароматические группы, была амидная группа или фрагмент мочевины. Во второй группе (9) связь 1,2-дигидрокси-3-аминопропанового фармакофора с арильной группой осуществлялась через алкильный мостик и в некоторых случаях через гетероатом (кислород или серу).
По результатам опытов в двух тестах (сердце/лёгкие морской свинки) установлено высокое сродство соединений к р1-адренорецепторам (10-9—10-6 M) и селективность к р2-адренорецепторам (коэффициент кардиоселективности до 5100) [32]. Одним из наиболее интересных соединений оказалось LK 204—545 из первой группы. О-фенильное кольцо этого соединения содержит 2-цианогруппу и 2-(циклопропилметокси) этоксигруппу. Второе ароматическое кольцо, связанное мочевинным фрагментом, содержит группу 4—ОН. Соединение LK 204-545 имеет одни из лучших характеристик связывания с рецептором Р1 и селективности Р1/Р2 за всю историю их поиска. Сродство связывания с рецепторами тканей человека составляло: pi-p^ = 8,52; p2-p£j = 5,27 (Р1/в2-селективность = 1778); в тканях крыс: р1(атриа)-рА2 = 8,53; р2(трахея)-рА2 = 4,73 (р1/р2-селективность = 6310) [33]. Несмотря на столь замечательные характеристики, соединение LK 204-545 не получило дальнейшего практического развития.
В 1997 г. Louis WJ et al. из Мельбурнского университета (Австралия) в развитие своих предыдущих исследований запатентовали группу БСЛ 10 с той же структурой фармакофора, где О-фенильная группа содержала именно 2-(алкокси)этоксигруппу, а во втором ароматическом кольце, связанном с 1,2-дигидрокси-3-аминопропановым фрагментом через этиленовый мостик, всегда присутствовала пара-метоксигруппа. По результатам оценки Р-адреноблокирующих свойств соединений установлено, что независимо от природы алкильной группы при этоксизаместителе и наличия второй метоксигруппы при втором фенильном кольце
NCH3
Рис. 5. CGP20712A и его группа Fig. 5. CGP20712A and its group
7
ФШШШШ И ФШЩШМШ
шня ИИ
Рис. 6. Дизайн pi-селективных ингибиторов в ряду ЛБС с фрагментом OCH2CH2O Fig. 6. Development of pi-selective inhibitors among LBC with OCH2CH2O fragment
вещества обладали убедительными pi-блокирующими свойствами (предсердие морской свинки) и селективностью по отношению к Р2-рецепторам (трахея морской свинки). Наличие цианогруппы или атома галогена по сравнению с незамещённым О-фенильным кольцом также оказывало несущественное влияние [34].
В качестве лидерного соединения был выбран D140S с этоксигруппой и 3,4-диметоксифенетильной группой при фармакофоре Р-блокаторов. Это был высокоспецифичный pi-АР антагонист (pA2(pi) = 8,15, pA2(P2) < 4,5; Р1/Р2 селективность >4400; in vitro эксперименты с предсердиями и трахеями крыс). Влияние на вызванное изопреналином увеличение ЧСС и фармакодинамический период полураспада для D140S были сопоставимы с показателями эсмолола у крыс [35].
Дальнейшее развитие этого направления осуществляли исследователи Ноттингемского университета (Великобритания). В 2012 г. Mistry S et al. запатентовали группу соединений 11, построенных на основе структур LK 204-545 и D140S [36]. Авторы варьировали заместители в фенильных кольцах и длину алифатических цепей (n и m). Показано, что наличие метильной, метокси- и гидроксигруппы или
атома галогена не оказывает большого влияния на Р-блокирующие свойства и Р1/Р2-селективность. Значения n и m, равные 2, являются оптимальными. Наилучшие характеристики показало соединение Mistry-19, которое оказалось дезциановым аналогом LK 204-545.
Было обнаружено, что значения Log KD, полученные из анализов накопления 3Н-цАМФ после ингибирования ответа агониста циматерола в клетках CHO, стабильно экспрессирующих человеческие pi-, Р2- или Р3-АР для Mistry-19, составляют -7,75, -5,15 и >10 мкМ, соответственно (селективность Р1 против Р2 = 398). Mistry-19 существенно ингибировал Р1-опосредованные ответы ЧСС на изопреналин в модели свободно движущихся крыс в сознании, не оказывая влияния на Р2-опосредованный ответ задних конечностей, что согласуется с Р1-селективностью этого соединения [37].
Те же исследователи в том же 2012 году запатентовали другую аналогичную группу соединений 12, разработанную с использованием структур D140S и других его аналогов. В этом случае О-арильная группа присоединялась к диоксановому кольцу, заменяя фрагмент этоксигруппы D140S. Второй аро-
8
ФШШШШ И ФЯРМАЩШМШ
ШЯ1Ш юшш
матический фармакофор был связан со стандартным 1,2-дигидрокси-3-аминопропановым фрагментом через оксиэтиловый мостик. Селективность лигандов для трёх Р-АР оценивали в исследованиях их связывания с использованием 3H-CGP1 2177 в клетках китайского хомячка, экспрессирующих человеческие Р1-, р2- или Р3-АР [38].
Наиболее активными оказались соединения NDD-713 и NDD-825, которые содержат циклопропилметил-оксиметильный заместитель, аналогичный соединению Mistry-19, в диоксановом кольце и амидную группу во втором ароматическом кольце (свободную для NDD-713 или циклическую для NDD-825). Эти соединения имели следующие характеристики: для NDD-713-Log Kd (РГАР человека) = -7,82, Log KD (Р2-АР человека) = -51,05; для NDD-825-Log KD (Pj-АР человека) = -8,28, Log Kd (Р2-АР человека) = -5,27. Аналогичные результаты были получены в тканях крысы: для NDD-713—Log Kd (Р^АР крысы) = -8,07, Log Kd (Р2-АР крысы) = -4,7D; для NDD-825-Log Kd (Pi-АР крысы) = -8,37, Log Kd (Р2-АР крысы) = -4,88.
Для оценки Р1-селективности in vivo соединения вводили крысам, находящимся в сознании, и контролировали ЧСС (Р1) и сосудистую проводимость задних конечностей (Р2). NDD-713 и NDD-825 подавляли базальную и изопреналин-индуцированную ЧСС, но не влияли на сосудистую проводимость задних конечностей, что подтверждало их высокую Р1-селективность. Эти эффекты всё ещё были видны через 4,0-5,5 ч (3 ч после окончания внутривенной инфузии), а подавление базальной активности также наблюдалось через 24-25 ч (23-24 ч после окончания внутривенной инфузии), что соответствовало более длительному фармакокинетическому клиренсу. Эти соединения не обладали сродством к каналу hERG (в концентрациях >3000-кратное сродство к Р1-АР) и блокировали калиевый ток hERG только при высоких концентрациях (IC50 > 10 мкМ). Эти лиганды предложены авторами в качестве перспективных
кандидатов для разработки Р-блокаторов, лишённых Р2-АР-опосредованных побочных эффектов брон-хоспазма и вазоконстрикции, и могут оказаться полезными у пациентов с сопутствующими сердечнососудистыми и респираторными заболеваниями или ишемией конечностей (заболеваниями периферических сосудов) [4].
Последним примером создания соединений с Р-блокирующими свойствами в серии БСЛ является работа Ghabbour HA et al. из Университета Мансура (Египет, 2014 г.). На основе структур Р-блокаторов IPS 339 и фалинтолола, содержащих оксимные группы, авторы сконструировали ряд соединений 13, среди которых 3,4-диметоксифенетиль-ные производные с оксимсодержащим линкером длиной 10 связей имели наибольший потенциал по данным молекулярного докинга (рис. 7). Биологический скрининг in vitro на активность Р1-АР с использованием изолированных предсердий морских свинок показал, что лучшими характеристиками обладает соединение Ghabbour-4r с хлортио-феновым заместителем. Он угнетал ЧСС на 31 % и угнетал сократительную способность предсердий на 55 %. Скрининг активности Р2-АР с использованием изолированной трахеи морских свинок показал отсутствие р2-блокирующего действия Ghabbour-4r [39].
Выводы / Conclusions
Среди соединений, обладающих Р-блокирующей активностью, идентифицировано значительное количество структур, относящихся к классу БСЛ. Некоторые из этих соединений являются клинически эффективными кардиопротекторными средствами, которые успешно применяются по сей день (неби-волол, карведилол).
Анализ структур неселективных Р-блокаторов или pi-блокаторов с низкой селективностью из класса БСЛ выявляет следующую модель этих структур (рис. 8). Ключевым компонентом линкера является
Рис. 7. Конструирование Ghabbour-4r и его группы Fig. 7. Design of Ghabbour-4r and its group
N0 3 20231
IФПРМШНШШ И ФШЩШМШ
9
ШМШЯМЕ ШШШШ
Рис. 8. Обобщённая модель неселективных ß-блокаторов Fig. 8. Nonselective ß-blockers model
1,2-дигидрокси-3-аминопропановый фрагмент. Через атом кислорода он связывается с первой ароматической группой. Вторая ароматическая группа связана с атомом азота фармакофора 1,2-дигидрокси-3-аминопропана мостиком из 3-5 связей, который представляет собой алкильную цепь, часто содержащую один гетероатом. Небольшие заместители, такие как метокси, циано, метильная группа или атом галогена, часто присутствуют в ароматических фармакофорах соединений.
В группе ß1-селективных ß-блокаторов их фарма-кофорная модель приобретает дополнительные элементы в дополнение к описанной выше модели (рис. 9). В них имеется фрагмент, содержащий два донора пары электронов, связанных через 3 связи (чаще всего это фрагмент О-СН2-СН2-О-) в О-арильной группе. Донор электронной пары (LPD) (гидрокси, метокси, карбонильные группы) также присутствует в качестве заместителя во втором ароматическом кольце.
Рис. 9. Модель ß1-селективных блокаторов Fig. 9. Selective ß1-blockers model
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ / ABOUT THE AUTHORS
Мокров Григорий Владимирович Автор, ответственный за переписку
e-mail: g.mokrov@gmail.com
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2617-0334
SPIN-код: 8755-7666
к. х. н., в. н. с. лаборатории тонкого органического синтеза отдела химии лекарственных средств ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва, Российская Федерация
Grigory V. Mokrov Corresponding author
e-mail: g.mokrov@gmail.com
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2617-0334
SPIN code: 8755-7666
PhD, Cand. Chemical Sci., Leading researcher of the fine organic synthesis laboratory at the drug chemistry department FSBI "Zakusov Institute of Pharmacology", Moscow, Russian Federation
Список литературы / References
1. Fisker FY, Grimm D, Wfehland M. Third-generation beta-adrenoceptor antagonists in the treatment of hypertension and heart failure. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015 Jul;117(1):5-14. DOI: 10.1111/bcpt.12396.
2. Velmurugan BK, Baskaran R, Huang CY. Detailed insight on P-adrenoceptors as therapeutic targets. Biomed Pharmacother. 2019 Sep;117:109039. DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109039.
3. Black JW, Crowther AF, ShankS RG, et al. A NEW ADRENERGIC BETARECEPTOR ANTAGONIST. Lancet. 1964 May 16;1(7342):1080-1081. DOI: 10.1016/s0140-6736(64)91275-9.
4. Baker JG, Gardiner SM, Woolard J, et al. Novel selective P1-adrenoceptor antagonists for concomitant cardiovascular and respiratory disease. FASEB J. 2017;31(7):3150-3166. DOI: 10.1096/FJ.201601305R
5. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 1. Блокаторы кальциевых каналов. Фармакокине-тика и Фармакодинамика. 2021;(4):3-17. [Mokrov GV. Сardioprotective agents with biaromatic structure. Part 1. Calcium channel blockers. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2021;(4):3-17. (In Russ.)]. DOI: 10.37489/2587-7836-2021-4-3-17.
6. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 2. Блокаторы HCN-каналов. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2022;(2):3-10. [Mokrov GV. Сardioprotective agents with biaromatic structure. Part 2. HCN channel blockers. Pharmacokinetics
and Pharmacodynamics. 2022;(2):3-10. (In Russ.)]. DOI: 10.37489/25877836-2022-2-03-10.
7. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 3. Блокаторы натриевых каналов. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2022;(3):3-9. [Mokrov GV Сardioprotective agents with biaromatic structure. Part 3. Sodium channel blockers. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2022;(3):3-9. (In Russ.)]. DOI:10.37489/2587-7836-2022-3-3-9
8. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 4. Блокаторы и модуляторы калиевых hERG-каналов. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2022;(4):3-19. [Mokrov GV. Сardioprotective agents with biaromatic structure. Part 4. Potassium hERG channels blockers and modulators. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2022;(4):3-19. (In Russ.)]. DOI:10.37489/2587-7836-2022-4-3-19.
9. Мокров Г.В. Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 5. Блокаторы калиевых каналов Kv1.5. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;(2):3-13. [Mokrov GV Сardioprotective agents with biaromatic structure. Part 5. Potassium Kv1.5-channels blockers. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2023;(2):3-13. (In Russ.)]. DOI:10.37489/2587-7836-2023-2-3-13.
10. Howe R, Rao BS, Chodnekar MS. Beta-adrenergic blocking agents. VII. 2-(1,4-benzodioxanyl) and 2-chromanyl analogs of pronethalol (2-isopropylamino-1-(2-naphthyl)ethanol). J Med Chem. 1970 Mar;13(2): 169-176. DOI: 10.1021/jm00296a001.
10
ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФШЩИШИКА
«UM iEiiW
11. Van Lommen GRE, De Bruyn MFL, Schroven MFJ. US Patent 4654362 A. Published online October 12, 1984.
12. Van de Water A, Janssens W, Van Neuten J, et al. Pharmacological and hemodynamic profile of nebivolol, a chemically novel, potent, and selective beta 1-adrenergic antagonist. J Cardiovasc Pharmacol. 1988 May;11(5):552-563. DOI: 10.1097/00005344-198805000-00007.
13. Mangrella M, Rossi F, Fici F, Rossi F. Pharmacology of nebivolol. Pharmacol Res. 1998 Dec;38(6):419-431. DOI: 10.1006/phrs.1998.0387. PMID: 9990650.
14. Weiss R. Nebivolol: A Novel Beta-Blocker with Nitric Oxide-Induced Vasodilatation. Vasc Health Risk Manag. 2006;2(3):303. DOI: 10.2147/ VHRM.2006.2.3.303.
15. Olawi N, Krüger M, Grimm D, et al. Nebivolol in the treatment of arterial hypertension. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019 Sep;125(3):189-201. DOI: 10.1111/bcpt.13248.
16. Augstein J, Cox DA, Ham AL, et al. Beta-adrenoceptor blocking agents. 1. Cardioselective 1-aryloxy-3-(aryloxyalkylamino)propan-2-ols. J Med Chem. 1973 Nov;16(11):1245-1251. DOI: 10.1021/jm00269a007.
17. Hoefle ML, Hastings SG, Meyer RF, et al. Cardioselective beta-adrenergic blocking agents. 1. 1-((3,4-Dimethoxyphenethyl)amino)-3-aryloxy-2-propanols. J Med Chem. 1975 Feb;18(2):148-152. DOI: 10.1021/ jm00236a007.
18. Dukes ID, Vaughan Williams EM. Cardiovascular effects of bevantolol, a selective beta 1-adrenoceptor antagonist with a novel pharmacological profile. Br J Pharmacol. 1985 Feb;84(2):365-380. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1985. tb12921.x.
19. Frishman WH, Goldberg RJ, Benfield P. Bevantolol. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in hypertension and angina pectoris. Drugs. 1988 Jan;35(1):1-21. DOI: 10.2165/00003495-198835010-00001.
20. Rodrigues EA, Lawrence JD, Dasgupta P, et al. Comparison of bevantolol and atenolol in chronic stable angina. Am J Cardiol. 1988 Jun 1;61(15):1204-1209. DOI: 10.1016/0002-9149(88)91155-1.
21. Warner-lambert pipeline narrowed to 40 active research compounds: accupril (quinapril) nda submitted jan. 25; $80 Mil. budgetted for c-v work in 1989 : Pink Sheet. Published 1989. Accessed October 28, 2021. https:// pink.pharmaintelligence.informa.com/ps015015/warnerlambert-pipeline-narrowed-to-40-active-research-compounds-accupril-quinapril-nda-submitted-jan-25-80-mil-budgetted-for-cv-work-in-1989
22. Kreighbaum WE, Matier WL, Dennis RD, et al. Antihypertensive indole derivatives of phenoxypropanolamines with beta-adrenergic receptor antagonist and vasodilating activity. J Med Chem. 1980 Mar;23(3):285-289. DOI: 10.1021/jm00177a015.
23. Hershberger RE, Wynn JR, Sundberg L, Bristow MR. Mechanism of action of bucindolol in human ventricular myocardium. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;15(6):959-967. DOI: 10.1097/00005344-199006000-00014.
24. Eichhorn EJ. Effects of bucindolol in heart failure. Am J Cardiol. 1993 Mar 25;71(9):65C-70C. DOI: 10.1016/0002-9149(93)90089-u.
25. FDA rejects bucindolol and questions trial integrity. Published 2009. Accessed October 28, 2021. http://www.cardiobrief.org/2009/06/02/fda-rejects-bucindolol-and-questions-trial-integrity/
26. Wiedemann F, Kampe W, Thiel M, Sponer G, Roesch E, Dietmann K. US Patent 4503067. Published online 1985. https://www.uspto.gov/web/ offices/com/sol/foia/comm/pte/4503067.pdf
27. Ruffolo RR, Gellai M, Hieble JP, et al. The pharmacology of carvedilol. Eur J Clin Pharmacol. 1990;38 Suppl 2:S82-8. doi: 10.1007/BF01409471.
28. Mctavish D, Campoli-Richards D, Sorkin EM, Doggrell SA. Carvedilol A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Efficacy. Drugs. 1993;45(2):232-258. DOI: 10.2165/00003495199345020-00006.
29. Book WM. Carvedilol: A Nonselective ß Blocking Agent With Antioxidant Properties. Congest Hear Fail. 2002;8(3):173-177, 190. DOI: 10.1111/j.1527-5299.2002.00718.x.
30. Fuhrer W, Ostermayer F, Zimmermann M. US Patent 4559354. Published online 1985.
31. Dooley DJ, Bittiger H, Reymann NC. CGP 20712 A: a useful tool for quantitating ß1- and ß2-adrenoceptors. Eur J Pharmacol. 1986;130(1-2): 137-139. DOI: 10.1016/0014-2999(86)90193-7.
32. Louis WJ, Berthold R, Stoll A. US Patent 4816604. Published online 1989.
33. Louis SNS, Nero TL, Iakovidis D, et al. LK 204-545, a highly selective ß 1-adrenoceptor antagonist at human ß-adrenoceptors. Eur J Pharmacol. 1999;367(2-3):431-5. doi: 10.1016/S0014-2999(99)00019-9.
34. Louis WJ, Jackman GP, Iakovidis D, Louis SN, Drummer OH. WO Patent 97/13744A1. Published online 1997. Accessed October 28, 2021. https://patentimages.storage.googleapis.com/cf/b4/ed/cdbb8d5f1d23dd/ WO1997013744A1.pdf
35. Jackman GP, Iakovidis D, Nero TL, et al. Synthesis, ß-adrenoceptor pharmacology and toxicology of S-(-)-1-(4-(2-ethoxyethoxy)phenoxy)-2-hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino)propane hydrochloride, a short acting ß1-specific antagonist. Eur J Med Chem. 2002;37(9):731-41. DOI: 10.1016/S0223-5234(02)01399-5.
36. Mistry S, Daras E, Fromont C, et al. WO Patent 2021/004549 A1. Published online 2012.
37. Mistry SN, Baker JG, Fischer PM, et al. Synthesis and in Vitro and in Vivo Characterization of Highly ß1-Selective ß-Adrenoceptor Partial Agonists. J Med Chem. 2013;56(10):3852-3865. DOI: 10.1021/jm400348g.
38. Baker JG, Fischer PM, Fromont C, et al. WO Patent 2021/104659 A1. Published online 2012.
39. Ghabbour HA, El-Bendary ER, El-Ashmawy MB, El-Kerdawy MM. Synthesis, Docking Study and ß-Adrenoceptor Activity of Some New Oxime Ether Derivatives. Molecules. 2014;19(3):3417-3435. DOI: 10.3390/ molecules19033417.
11
«MAMMA U 0APMAKÖ4HAAMHAA
