CC BY
42
ОБЗОРЫ
КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ: ФАКТОРЫ РИСКА И МЕХАНИЗМЫ КОМОРБИДНОСТИ (ОБЗОР)
УДК: 616.4:616.24
14.01.05 — кардиология; 14.01.02 — эндокринология; 14.01.04 — внутренние болезни
Е. В. Макарова, Г. Н. Варварина, В. А. Вахламов, С. С. Пластинина, Н. В. Меньков, Л. В. Тюрикова
ФГБ0У ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород
Рассмотрены патогенетические взаимосвязи между ХОБЛ и метаболическими нарушениями в свете их сочетанного влияния на механизмы развития промежуточных и конечных точек сердечно-сосудистого континуума. Проанализированы основные механизмы развития и взаимного отягощения ХОБЛ и кардиометаболического синдрома: окси-дативный стресс, системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, гипоксия, ускоренное старение. Обсуждается роль висцерального ожирения и метаболического синдрома в формировании вентиляционных нарушений и влиянии на прогноз при ХОБЛ. Дискутируется значение инсулинорезистентности как интегрального показателя кардиометаболического риска у больных ХОБЛ.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких; кардиометаболический синдром; системное воспаление; эндотелиальная дисфункция; инсулинорезистентность; висцеральное ожирение.
CARDIOMETABOLIC SYNDROME AND CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE: RISK FACTORS AND COMORBIDITY MECHANISMS (REVIEW)
E. V. Makarova, G. N. Varvarina, V. A. Vakhlamov, 5.5. Plastinina, N. V. Men'kov, L. V.Tyurikova
Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod
The pathogenetic interrelationship between COPD and metabolic disorders are considered taking into account their combined effect on the mechanisms of development of intermediate and endpoints of the cardiovascular continuum. The main mechanisms of development and COPD mutual aggravation and cardiometabolic syndrome were analyzed: oxidative stress, systemic inflammation, endothelial dysfunction, hypoxia, accelerated aging. The role of visceral obesity and metabolic syndrome in the occurrence of ventilation disorders and the impact on the prognosis in COPD is discussed. The importance of insulin resistance as an integral indicator of cardiometabolic risk in patients with COPD is discussed.
Keywords: chronic obstructive pulmonary disease (COPD); cardiometabolic syndrome; systemic inflammation; endothelial dysfunction; insulin resistance; visceral obesity.
ВВЕДЕНИЕ
Кардиометаболический синдром и хроническая обструктивная болезнь легких являются широко распространенными клиническими состояниями и оказывают значительное влияние на здоровье населения. Эпидемиологические и клинические данные подтверждают наличие важной связи между сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическими расстройствами и нарушением функции легких [1-4], однако точный характер этих отношений остается неясным.
Начиная с 60-х годов взаимосвязь метаболических и сердечно-сосудистых нарушений была обобщена J. Camus, а в последующем G. Reaven (1988) и N.M. Kaplan (1989) в представление о метаболическом синдроме (МС) («смертельном квартете»), включающем гиперхолестеринемию, ожирение, нарушения углеводного обмена и артериальную гипертензию [5, 6].
Многие исследователи в дальнейшем рассматривали возможность включения различных метаболических сдвигов в критерии метаболического синдрома. К настоящему времени сформулировано понятие о кардиометаболическом синдроме (КМС); он определяется как кластер взаимосвязанных метаболических нарушений, включающий инсулинорези-стентность (ИР), центральное ожирение, дислипиде-мию, эндотелиальную дисфункцию, артериальную гипертензию, гиперкоагуляцию и хронический стресс, предрасполагающий к развитию сахарного диабета (СД) 2-го типа, а также сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Доказано, что КМС выявляется примерно у 20-30% взрослого населения мира [7] и ассоциируется со значительным увеличением смертности от всех причин [8].
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к респираторной патологии и характеризуется прежде всего прогрессирующей персистирую-щей бронхиальной обструкцией, которая связана с хроническим воспалением дыхательных путей и ремоделированием легочной ткани. При этом вне-легочные проявления ХОБЛ и сопутствующие заболевания встречаются часто и вносят существенный вклад в общую тяжесть болезни [9]. Сердечнососудистые заболевания, СД 2-го типа, ожирение как компоненты КМС относятся к числу наиболее частых коморбидных состояний при ХОБЛ. Сочетанная патология представляет проблемы для диагностики и терапии: 42% больных с комбинацией ХОБЛ и сердечной недостаточности получают неадекватное лечение сопутствующей патологии [10].
В связи с вышеперечисленным актуальным представляется изучение взаимосвязи между ХОБЛ и коморбидными метаболическими нарушениями, особенно в свете их сочетанного влияния на механизмы развития промежуточных и конечных точек сердечно-сосудистого континуума. При этом основ-
ной задачей становится ранняя идентификация больных с высоким риском, выявление потенциальных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сочетанной патологией с целью своевременного вмешательства и выработки оптимальной тактики ведения.
В обзоре использованы публикации, представленные в информационных базах PubMed/Medline, Embase, Web of Science и eLIBRARY.RU за период с 1988 по 2020 г., которые были найдены по ключевым словам: хроническая обструктивная болезнь легких, кардиометаболический синдром, инсулино-резистентность, висцеральное ожирение. В анализ включены оригинальные исследования, посвященные проблеме сочетанного течения ХОБЛ и кардио-метаболического синдрома, а также аналитические обзоры.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ КОМОРБИДНОЙ КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ ХОБЛ И ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА СМЕРТНОСТЬ
Согласно современным взглядам, ХОБЛ представляет собой заболевание дыхательных путей и легких с респираторными и системными проявлениями [1113]. В качестве последних рассматривают сердечнососудистую патологию, кахексию, мышечную дисфункцию, остеопороз, анемию, депрессию, рак легких, глаукому и метаболические нарушения [14-17].
Данные отечественных и зарубежных авторов [1821] о распространенности коморбидной патологии при ХОБЛ неоднозначны (см. таблицу); это касается прежде всего метаболических нарушений с высоким кардиоваскулярным риском. Описаны некоторые гендерные особенности сочетанного течения рассматриваемых патологических состояний. Так, женщины, больные ХОБЛ, реже страдают ИБС и алкоголизмом по сравнению с мужчинами, но чаще имеют хроническую сердечную недостаточность (ХСН), остеопороз, СД 2-го типа и анемию [22].
Сердечно-сосудистая патология при ХОБЛ встречается значительно чаще, чем в общей популяции. По данным разных авторов, распространенность ССЗ у больных ХОБЛ составляет 52-57% против 26% в популяции (р<0,0001) [23-25]. Тремя наиболее частыми ССЗ являлись ишемическая болезнь сердца (28,9%), сердечная недостаточность (19,6%) и аритмия (12,6%). В течение 10-летнего периода исследования распространенность ССЗ у больных ХОБЛ демонстрировала тенденцию к росту с увеличением возраста [23]. Также было показано, что пациенты с ХОБЛ (n=958) имеют более высокий риск развития [25]:
• ИБС (ОР 2,0; 95% ДИ 1,5-2,5);
• стенокардии (ОР 2,1; 95% ДИ 1,6-2,7);
• инфаркта миокарда (ОР 2,2; 95% ДИ 1,7-2,8);
• инсульта (ОР 1,5; 95% ДИ 1,1-2,1);
Структура коморбидной патологии при ХОБЛ (%)
Источники
Коморбидные заболевания при ХОБЛ Верткин А.Л. и соавт., 2014 n=3239, средний возраст 72,2±5,7 года [18] Исаева Я.В. и соавт., 2015 n=70, средний возраст 48,3±0,6 года [19] Чучалин А.Г. и соавт., 2014 [20] Schnell K. и соавт., 2012 (по данным исследования NHANES) n=14 828, средний возраст 45 лет и старше [21]
АГ 85 48 42 -
ИБС 64 - 12,7
ОНМК 19 - - 8,9
ТЭЛА 21 - 10-20
Ожирение 39 74 - -
Дислипидемия - 44 - -
МС - 70 - -
СД 2-го типа - - - -
Остеопороз 67 - 28-34 16,9
Примечания: ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.
• застойной сердечной недостаточности (ОР 3,9; 95% ДИ 2,8-5,5);
• нарушения кровообращения в нижних конечностях (ОР 2,5; 95% ДИ 2,0-3,0);
• аритмии (ОР 2,4; 95% ДИ 2,0-2,8).
В целом, наличие ХОБЛ увеличивает вероятность развития ССЗ в 2-3 раза [26].
Однако недавно появились исследования, контрастирующие с этими данными. Анализируя популяцию исследования Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD), F.J.J. Triest и соавт. [27] продемонстрировали, что ССЗ и гипертония более распространены у пациентов с бронхиальной обструкцией, но эта ассоциация опосредована известными сердечнососудистыми факторами риска, главным образом возрастом и курением. Также T. Soumagne с соавт. [28] обследовали 4665 субъектов (2323 молочных фермеров и 2342 не фермеров), включая 355 пациентов с ХОБЛ I-II степени тяжести и 4310 лиц с нормальной спирометрией. Было показано, что основные сопутствующие ССЗ у больных ХОБЛ встречались не чаще, чем у лиц без ограничения воздушного потока. Более высокий риск кардиоваскулярной патологии оказался ассоциирован с курением табака (но не ХОБЛ), а более низкий риск — с воздействием органической пыли. Эти результаты указывают на важность контроля модифицируемых факторов риска (в частности, прекращения курения) для предотвращения ССЗ, особенно у больных с ранними стадиями ХОБЛ. В целом, необходимо отметить, что распространенность ССЗ у разных категорий больных ХОБЛ нуждается в более тщательном изучении.
Особое внимание исследователей обращено к выявленной в последнее время зависимости формирования и прогрессирования нозологических синтопий от фенотипа и особенностей течения
ХОБЛ. В частности, установлено, что ХОБЛ с частыми обострениями отличается формированием многих хронических соматических патологий (АГ, ИБС, СД, ХСН, фибрилляции предсердий, хронической болезни почек и желчекаменной болезни), а также развитием острых событий (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии), пневмонии [11]. Недавно В.К. Зафираки с соавт. [29] показали, что у больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС частота серьезных неблагоприятных кардиоваскулярных событий в отдаленный период после проведения чрезкожного вмешательства зависит не только от традиционных факторов сердечно-сосудистого риска. Большое значение имеют и характеристики самой ХОБЛ, такие как фенотип с частыми обострениями и показатели легочной гиперинфляции.
В последнее время многие авторы указывают на значительное учащение сочетания ХОБЛ как с кардиоваскулярной патологией, так и с метаболическими нарушениями [30, 31]. Распространенность КМС среди больных ХОБЛ значительно выше, чем в общей популяции, и, по данным GOLD, составляет более 30% [32]. Недавно в исследовании CCECAN Study при изучении 300 пациентов с ХОБЛ и 524 субъектов без респираторных заболеваний была установлена высокая распространенность артериальной гипертензии (72%), дислипидемии (73%), ожирения (41%), СД 2-го типа (39%) и синдрома апноэ сна (30%) у больных ХОБЛ, начиная с ранних стадий заболевания. По сравнению с контрольной группой пациенты с ХОБЛ имели более высокий риск развития дислипидемии (ОР 3,24; 95% ДИ 2,21-4,75), СД 2-го типа (ОР 1,52; 95% ДИ 1,01-2,28) и ИБС (ОР 2,34; 95% ДИ 1,22-4,49) [33].
МС у больных с нарушениями функций легких
встречается довольно часто (в 30-60% случаев) [34]. По данным N.T. Vozoris и соавт. [35], в значительной степени это связано с увеличением распространенности ожирения у пациентов с ХОБЛ по сравнению с общей популяцией (24,6% против 17,1% соответственно). Согласно другим источникам, частота ожирения при ХОБЛ составляет более 50% [36]. Рядом авторов было показано, что сопутствующий МС чаще встречается при менее тяжелой ХОБЛ, преимущественно у женщин. Среди 2164 пациентов с ранними стадиями ХОБЛ распространенность МС составила 31,2%, причем у женщин она была выше, чем у мужчин (35,1% против 26,6%; р<0,001). Пациенты с МС были старше и имели более низкую легочную функцию и большее количество сопутствующих заболеваний. Риск развития обострений ХОБЛ у женщин с МС был достоверно выше, чем у женщин без МС [37]. На основании этого высказывается гипотеза о существовании отдельного фенотипа ХОБЛ в сочетании с метаболическими нарушениями, что особенно важно с учетом высокого сердечно-сосудистого риска у таких больных [7].
Высокая распространенность кардиометаболиче-ских факторов риска и ожирения при ХОБЛ наводит на мысль о существовании патофизиологических связей между гипертриглицеридемией, инсулиноре-зистентностью, висцеральным ожирением и гипоксией или нарушением функции легких. Однако вносит ли ХОБЛ независимый вклад в развитие этих кардиометаболических факторов риска, остается неясным. В недавно опубликованном исследовании D. Viglino с соавт. [38] проводилось изучение метаболического фенотипа, охватывающее измерение объема висцеральной жировой ткани и метаболических маркеров, включая оценку индекса инсулинорези-стентности (HOMA-IR) и липидного профиля крови, у 144 больных ХОБЛ и 119 пациентов без ХОБЛ. При многофакторном анализе, который учитывал возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), статус табакокурения и текущую лекарственную терапию, не было обнаружено различий в метаболическом профиле между больными ХОБЛ и группой сравнения. Относительные риски выявления патологических изменений HOMA-IR, липидов и объема висцеральной жировой ткани также были одинаковыми.
Расхождения между результатами данного и предыдущих исследований относительно того, является ли ХОБЛ фактором риска метаболических нарушений, могут быть связаны с различиями в фенотипе ХОБЛ или тяжести заболевания. Таким образом, несмотря на значительный объем накопленных данных, роль ХОБЛ в развитии кардиометаболических факторов риска требует дальнейшего изучения.
Тем не менее, сосуществование ХОБЛ с кардиова-скулярными заболеваниями и метаболическими расстройствами связано с худшими исходами, чем любое из этих состояний в отдельности [39]. Соглас-
но данным масштабного исследования TORCH, сопутствующая сердечно-сосудистая патология обуславливает 27% летальных исходов у пациентов с ХОБЛ и относится к ведущим причинам смерти [40]. При легкой и среднетяжелой ХОБЛ именно кардио-васкулярная патология, а не дыхательная недостаточность, является основной причиной летальных исходов [41]. Кроме того, по данным аутопсий в 39% случаев у больных ХОБЛ выявляется немассивная тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА), часто ассоциированная с избыточной массой тела и/или признаками ХСН [42].
Несмотря на высокую сердечно-сосудистую смертность и наличие тромбоэмболических осложнений при ХОБЛ, влияние МС на кардиоваскулярный прогноз у этих больных требует дальнейшего изучения [43-45]. В последние годы были выполнены мета-анализы, которые суммировали имеющиеся факты о взаимосвязи между ИМТ и смертностью при ХОБЛ. Мета-анализ 17 исследований, проведенный Y. Guo с соавт. [46], включил 30 182 больных ХОБЛ. Относительный риск смертности от всех причин был повышен у пациентов с недостатком веса (ОР 1,40; 95% ДИ 1,20-1,63) при сравнении с больными, имевшими нормальный ИМТ, и понижен при избытке веса (ОР 0,80; 95% ДИ 0,67-0,96) и ожирении (ОР 0,77; 95% ДИ 0,620,95). Была обнаружена достоверная нелинейная связь между ИМТ и смертностью больных ХОБЛ, имеющая характер U-образной кривой.
Между тем было показано, что модификация веса и снижение массы тела могут оказать выраженное влияние на прогноз пациентов с ХОБЛ. Риск смерти, связанной с ХОБЛ, возрастал при снижении массы тела (ОР 2,14; 95% ДИ 1,18-3,89), но не при увеличении веса. Уменьшение ИМТ на 3 кг/м2 и более сопровождалось повышением риска общей смертности больных ХОБЛ на 71% (ОР 1,71; 95% ДИ 1,32-2,23). По-видимому, речь идет о системных проявлениях ХОБЛ со снижением массы тела, что является признаком неблагоприятного течения болезни. При тяжелой ХОБЛ наблюдалась достоверная модификация риска смертности (р=0,045) в зависимости от исходного ИМТ и его изменений. Увеличение массы тела позитивно влияло на выживаемость пациентов с исходно нормальным и даже пониженным весом. У больных ХОБЛ с избыточным весом и ожирением лучшая выживаемость наблюдалась при сохранении стабильного веса [47].
МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ ХОБЛ
Наличие у пациента сочетанной патологии способно значительно изменить клиническую картину, течение и исходы каждого из ассоциированных заболеваний. Механизмы развития «нозологической син-топии» ХОБЛ и КМС представлены на рисунке.
Универсальные факторы риска
Курение Гиподинамия Неправильное питание Психоэмоциональный стресс Накопление висцерального жира Генетическая предрасположенность
Патогенез
Гипоксия
Активация ПОЛ
Системное воспаление
Эндотелиальная дисфункция и развитие атеросклероза
Гиперкоагуляция
Инсулинорезистентность
Внутренние механизмы
ХОБЛ Метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа АГ и ИБС
Внешние механизмы
Продолжающееся системное воспаление и персистенция инфекции (за счет ХОБЛ и ожирения)
Нарастание дыхательных нарушений, гипоксии и процессов ПОЛ
Прогрессирование атеросклероза и гиперкоагуляции
Микроальбуминурия
Гипоандрогения, анемия и др.
Продолжение курения Усиление гиподинамии Депрессия
Отсутствие адекватного контроля АД, гликемии, правильности питания и др.
Повторные инфекции
Некардиоваскулярные конечные точки
Развитие пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома
Развитие кетоацидоза, гиперосмолярности и др. Развитие ХПН
Кардиоваскулярные конечные точки
Инфаркт миокарда
ОНМК
ТЭЛА
Внезапная коронарная смерть
Механизмы развития и взаимного отягощения хронической обструктивной болезни легких и кардиометаболического синдрома: ПОЛ — перекисное окисление липидов; ХПН — хроническая почечная недостаточность; ИМ — инфаркт миокарда; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии
Роль универсальных факторов риска и общих патофизиологических механизмов при сочетании ХОБЛ и кардиометаболического синдрома
Важным механизмом сочетанного течения ХОБЛ, МС и кардиоваскулярной патологии является наличие у больных «универсальных» (общих для коморбидной патологии) факторов риска. К ним можно отнести курение, урбанизацию, гиподинамию, постарение населения, наличие генетической предрасположенности, инвалидность, кислородозависимость, респираторные симптомы (в основном одышка), низкий социально-экономический статус и, как следствие полиморбидно-сти, низкое качество жизни [48].
В 80-90% случаев ХОБЛ основным фактором риска является курение [32, 49]. Пристрастие к табаку можно назвать одним из наиболее агрессивных и длительно воздействующих факторов риска ХОБЛ, при этом последовательное присоединение других предрасполагающих факторов ускоряет темпы развития ХОБЛ. Установлено, что уровень ущерба для легочного эпителия и эндотелия сосудов пропорцио-
нален концентрации вдыхаемых веществ и, соответственно, увеличивается со стажем курения и значением индекса «пачко-лет» [49]. В исследовании INTERHEART было показано, что курение можно считать вторым по значимости фактором риска возникновения ИБС; лидирующая роль отводится ги-перхолестеринемии [50].
У курильщиков с ХОБЛ в стенках бронхов и легочной паренхиме наблюдается увеличение количества Т-лимфоцитов, иммунокомпетентных клеток CD4 и CD8, повышается соотношение CD8/CD4. Установлено цитотоксическое действие CD8 на альвеолярные клетки, что способствует разрушению последних [51]. Таким образом, курение способствует развитию системного воспаления и окислительного стресса, в результате которого продуцируется патогенная концентрация активных кислородных метаболитов [52]. Окислительный стресс обусловливает усиление воспалительного процесса при ХОБЛ, развитие эндоте-лиальной дисфункции и инсулинорезистентности. При этом продукты окисления липидов стимулируют ак-
тивность протеинкиназы С, высвобождение кальция, нарушают репликацию эндотелиальных клеток и анги-огенез, а также индуцируют апоптоз [14]. Установлено также, что курение сигарет существенно уменьшает эффективность антигипертензивной и бронхолитиче-ской терапии, что усложняет ведение пациентов [53]. Масса исследований, проведенных на курящих пациентах, демонстрируют снижение эффективности лечения как ингаляционными, так и системными глюко-кортикостероидами, а также уменьшение вероятности достижения контроля коморбидной бронхиальной астмы у пациентов с ХОБЛ [13].
В то время как связь курения с кардиоваскулярны-ми заболеваниями и ХОБЛ сомнений не вызывает, данные эпидемиологических исследований о влиянии его на риск развития метаболического синдрома и ИР противоречивы. Так, мета-анализ, включивший 56691 участника, в целом выявил положительную связь между активным курением и риском МС (суммарный ОР 1,26; 95% ДИ 1,10-1,44), хотя 6 из 13 включенных исследований не показали достоверных результатов [54]. В другом исследовании при наблюдении 3385 участников был описан «протектив-ный» эффект злостного курения (>10 сигарет в сутки) в отношении МС, инсулинорезистентности и СД как у женщин, так и у мужчин. По-видимому, это было связано со снижением массы тела под влиянием курения [7].
Воздействие сигаретного дыма на массу тела остается еще одной нерешенной проблемой. Одни исследователи сообщают о более низких значениях индекса массы тела у активных курильщиков и о постепенном увеличении веса после прекращения курения при 10-летнем наблюдении [55]. Другие авторы говорят о положительной ассоциации между курением и ожирением, причем в последнее время появляются данные об общих генетических факторах, лежащих в основе ожирения и приверженности к курению [56]. Кроме того, в исследовании SAPALDIA выявлено, что воздействие табачного дыма повышает риск развития СД и нарушения толерантности к глюкозе даже у никогда не куривших лиц (у пассивных курильщиков) на 50%. При этом наблюдается дозозависимый эффект [57].
Роль системного воспаления, оксидативного стресса и гипоксии при сочетании ХОБЛ и кардиометаболического синдрома
Ключевую роль в патогенезе ХОБЛ играет воспалительный процесс, индуцированный табачным дымом или другими факторами (аэрополлютанты, вирусы, бактерии) и опосредуемый нейтрофилами, альвеолярными макрофагами и цитотоксическими Т-лимфоцитами. Эпицентром воспаления при ХОБЛ является бронхолегочная система. Оттуда воспалительные цитокины и оксиданты переходят в системный кровоток («spill over» эффект — эффект «перелива», «перетекания»), приводя к развитию
системной воспалительной реакции [58-60], ассоциированной с эндотелиальной дисфункцией, нарушением реологии крови и гемокоагуляции [61], формированием и прогрессированием атеротромбоза [62], нарушениями липидного и углеводного обменов [11, 30]. Кроме того, выдвинута гипотеза, что ХОБЛ следует рассматривать как системное заболевание с аутоиммунным компонентом [15, 63].
В период обострения ХОБЛ отмечается усиление воспаления и системного оксидативного стресса, что приводит к увеличению содержания лейкоцитов, острофазовых белков и цитокинов — С-реактивного белка, фибриногена, фактора некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкинов ИЛ-1 в, ИЛ-6. Также накапливаются продукты перекисного окисления липи-дов и окисленные липопротеины низкой плотности. Это воздействует на системные кровеносные сосуды в двух направлениях:
1) повышение проницаемости, активация и дисфункция эндотелия;
2) активация и дестабилизация атеросклеротиче-ских бляшек (увеличение содержания пенистых клеток и липидов в бляшке, пролиферация гладкомы-шечных клеток, повышение экспрессии молекул адгезии и рекрутирование моноцитов, тромбоцитов в бляшку, усиление активности протеиназ и истончение фиброзной капсулы).
Эти процессы содействуют тромбообразованию и повышению риска кардиоваскулярных катастроф [60]. Поэтому сегодня цитокиновый статус считается серьезным предиктором неблагоприятных сердечнососудистых исходов [64].
Опубликованные в 2018 г. результаты исследования SUMMIT (Study to Understand Mortality and Morbidity), включившего 16485 участников из 43 стран, показали, что риск сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, инсульта) в течение 30 дней после обострения ХОБЛ возрастает в 3,8 раза и остается повышенным в 1,8 раза в течение последующего года [65]. С учетом сказанного ряд авторов предлагает рассматривать ХОБЛ в качестве независимого фактора риска развития ИБС и предиктора смертности от инфаркта миокарда.
Кроме того, хроническое системное воспаление является важным патогенетическим звеном, связывающим ХОБЛ и МС [66, 67]. Обязательный компонент МС — абдоминальное ожирение, которое сопровождается воспалением висцеральной жировой ткани (ВЖТ). Хорошо известно, что ВЖТ является гормонально активной и вырабатывает более 250 адипоки-нов, принимающих участие в метаболических процессах, локальных и системных воспалительных реакциях, атерогенезе и тромбообразовании, регуляции артериального давления и функции разных органов. Провоспалительной активностью обладают многие из продуцируемых ВЖТ адипокинов: ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-18, резистин, ретинолсвязывающий протеин-4,
липокалин-2, ингибитор активатора плазминогена 1-го типа и т.д. [68, 69].
Известно, что при сочетании ХОБЛ с МС или ожирением наблюдалось увеличение содержания про-воспалительных цитокинов по сравнению с изолированной патологией [45, 70]: уровни ФНО-а и ИЛ-8 повышались на 38%, ИЛ-6 — на 28% [14], причем концентрации ИЛ-6 и ФНО-а коррелировали со степенью бронхиальной обструкции [70]. В трехлетнем многоцентровом наблюдательном исследовании ECLIPSE, включившем 2747 больных, маркеры системного воспаления определялись у 16% больных ХОБЛ. При этом пациенты с признаками системного воспаления имели избыточную массу тела со средними значениями ИМТ 29,4 кг/м2, тогда как пациенты без персистирующего системного воспаления — 25,6 кг/м2. Также системное воспаление было ассоциировано с повышением летальности, частоты обострений и сопутствующих заболеваний (ССЗ, АГ, сахарный диабет) [71, 72].
Повышенный окислительный стресс, индуцированный табакокурением, является ключевой особенностью ХОБЛ, которая также связана с КМС. Некоторые исследователи полагают, что оксидативный стресс становится движущей силой цереброваску-лярной дисфункции и может независимо увеличивать риск инсульта при ХОБЛ [73].
При МС оксидативный стресс в основном возникает вследствие активации специфических биохимических путей (например, окислительного метаболизма в митохондриях), истощения клеточных антиокси-дантных механизмов, а также перекисного окисления липидов, которое характерно для ожирения. В связи с провоспалительной природой ожирения было высказано предположение, что наличие окислительного стресса является наиболее вероятным звеном повышенного риска сердечно-сосудистой коморбидности при ХОБЛ и МС [36].
Кроме того, существуют данные о том, что длительный оксидативный стресс, вызванный курением, способствует развитию инсулинорезистентности и диабета. Окислительные свойства сигаретного дыма не только имеют решающее значение для развития ХОБЛ, но и являются независимым и модифицируемым фактором риска МС [74]. Однако само курение сигарет не признано связующим звеном между ХОБЛ и МС [75], что указывает на необходимость дальнейших исследований в этой области. В свою очередь, окислительный стресс, характерный для МС, может вызвать дальнейшее ухудшение функции легких, активируя воспаление [76].
Также среди факторов, способствующих развитию ожирения и КМС при ХОБЛ, существенное значение имеют низкая физическая активность и нарушения питания. Для пациентов с ХОБЛ характерно снижение физической активности, что усугубляется при наличии сопутствующего МС [77, 78]. Больным
ХОБЛ с ожирением требуется повышенное мышечное усилие для поддержания вентиляции во время физической нагрузки, чтобы преодолеть серьезные механические ограничения при дыхании. В результате у этих пациентов наблюдается более тяжелая одышка при физической нагрузке по сравнению с больными ХОБЛ без ожирения [79]. Таким образом, ограничение физической активности при ХОБЛ может способствовать повышению веса и ожирению, тем самым предрасполагая к развитию МС. В свою очередь, МС ведет к дальнейшему снижению толерантности к физическим нагрузкам, что способствует прогрессированию функциональных нарушений и тяжести ХОБЛ.
Пациенты с ХОБЛ подвержены постоянной или интермиттирующей гипоксии; она индуцирует усиление системного воспаления, окислительного стресса, образование пенистых клеток и экспрессии молекул адгезии сосудистым эндотелием, что может способствовать прогрессированию метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний. Хроническая гипоксия также способствует ремоделированию легочных сосудов и дисфункции эндотелия легочной артерии. Кроме того, воздушные ловушки во время физической нагрузки (динамическая гиперинфляция) могут привести к компрессии легочных артерий и развитию легочной ги-пертензии [80].
Роль ускоренного старения при сочетании ХОБЛ и кардиометаболического синдрома
Наше понимание биологических механизмов, которые связывают ХОБЛ и различные формы кардиометаболического синдрома, значительно улучшилось за последнее десятилетие. Процессы, сопровождающие ускоренное старение, представляют собой еще один механизм взаимосвязи между ХОБЛ и ССЗ. Укорочение теломер, старение альвеолярных клеток и снижение клеточной пролиферации были зарегистрированы у пациентов с ХОБЛ [81]. Механизмы преждевременного старения участвуют и в патогенезе атеросклероза. Клеточное старение эндотелия играет роль в развитии эндотелиальной дисфункции и атерогенезе. Укороченная длина теломер лейкоцитов ассоциирована с повышением сосудистой жесткости, что является предиктором будущих сердечнососудистых событий. Появившиеся наблюдения о повышенной артериальной жесткости у больных ХОБЛ по сравнению с сопоставимыми по возрасту и статусу курения лицами [82, 83] привели к гипотезе о том, что ХОБЛ связана с деградацией эластина как в легких (где это приводит к эмфиземе), так и в сосудистой системе (где это приводит к повышению жесткости артерий) [84]. Артериальная жесткость служит интегральным показателем коронарной, цереброваскулярной патологии и заболевания периферических артерий и оценивается путем измерения скорости пульсовой волны. Этот показатель тесно связан с сердечно-
сосудистой смертностью в общей популяции и представляет интерес в качестве прогностического маркера риска ССЗ при ХОБЛ [85]. Обусловленное деградацией эластина снижение эластической отдачи легких может дополнительно способствовать развитию легочной артериальной гипертензии и дисфункции правого желудочка при ХОБЛ.
Основной причиной деградации эластина считается дисбаланс в системе «протеазы/антипротеазы». Некоторые внеклеточные матриксные металлопро-теиназы (ММП), в частности ММП-2 и ММП-9, вовлечены в патогенез как ХОБЛ, так и атеросклероза, поэтому усиление экспрессии этих протеаз может объяснить повышенный риск ССЗ при ХОБЛ. Поскольку увеличение сосудистой жесткости также является важным маркером старения, можно предположить, что этот путь повышения сердечно-сосудистого риска имеет особое значение для пожилых пациентов, особенно при эмфизематозном фенотипе ХОБЛ [80].
В последние годы появились доказательства, что ускоренное старение легочной ткани и сосудистого эндотелия может быть связано с дефектной функцией некоторых антивозрастных молекул, таких как сиртуин-1 и FOXO-белки, вероятно, вызванной повышенным окислительным стрессом [86]. В перспективе эти общие молекулярные пути могут служить терапевтическими мишенями для предотвращения про-грессирования как ХОБЛ, так и сочетанных с ней сопутствующих ССЗ.
Старение является одним из основных факторов, способствующих развитию КМС, поскольку с возрастом нарастает распространенность совокупности сердечно-сосудистых и метаболических факторов риска, составляющих этот синдром. Еще один признак старения — снижение синтеза половых гормонов. Гипогонадизм, возникающий при уменьшении уровня тестостерона в сыворотке крови, часто ассоциируется со старением и хроническими заболеваниями.
Распространенность гипогонадизма у больных ХОБЛ колеблется от 22 до 69% и ассоциируется с рядом других системных проявлений, включая остеопороз, депрессию и мышечную слабость [87]. К потенциальным причинам гипогонадизма при ХОБЛ, наряду со старением, относят системную гипоксию, гиперкап-нию и глюкокортикоидную терапию, причем основным драйвером является системное воспаление.
С другой стороны, старение, мышечная слабость, системная гипоксия, употребление глюкокортикои-дов и системное воспаление также представляют собой патогенные сигналы для МС. В трехлетнем исследовании 1296 пациентов мужского пола с разными стадиями ХОБЛ было показано, что низкий уровень тестостерона коррелирует с более высоким ИМТ (коэффициент корреляции Спирмена R = -0,47), хотя связей между уровнем тестостерона и объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) не было обнаружено [88]. Гипогонадизм тесно ассоции-
рован с МС и риском развития СД вследствие неблагоприятного изменения состава тела с накоплением жировой ткани при одновременном уменьшении мышечной массы, что сопровождается снижением чувствительности к инсулину, мышечной силы и способности к потреблению кислорода. Со своей стороны, МС также способствует развитию гипогонадизма. Эти данные свидетельствуют, что уровень тестостерона может играть ключевую роль в развитии МС, особенно у пожилых пациентов с ХОБЛ [89].
Женские половые гормоны, по-видимому, также влияют на физиологию легких. Об этом свидетельствуют эксперименты на мышах, показавшие, что хроническое воздействие табачного дыма вызывает эмфизематозные изменения у самок быстрее, чем у самцов. Частично это объясняется способностью эстрадиола повышать экспрессию ферментов системы цитохрома Р450, что, в свою очередь, делает женские легкие более восприимчивыми к окислительному повреждению в ответ на сигаретный дым [90].
Таким образом, биологические медиаторы МС и ускоренного старения включают гипогонадизм, сар-копеническое ожирение, инсулинорезистентность с эктопическим накоплением жира, изменения метаболизма магния и витамина D, системное воспаление и воспаление висцеральной жировой ткани, укорочение длины теломер, эпигенетические нарушения, изменения циркадного ритма и др. [90, 91].
Инсулинорезистентность — интегральный показатель кардиометаболического риска у больных хронической обструктивной болезнью легких
Инсулинорезистентность (ИР) признана одним из ведущих среди многих патогенетических механизмов СД 2-го типа [30]. ИР представляет собой неспособность инсулина стимулировать нормальное поглощение глюкозы тканями-мишенями, т.е. жировой тканью и мышцами [6]. Снижение чувствительности к инсулину приводит к нарушению функции эндоте-лиоцитов. Это способствует изменениям структуры и размера частиц липопротеинов, функциональным и структурным изменениям сердца, сосудов системы макро- и микроциркуляции, а также формированию протромботического состояния [92]. Сочетание ИР с индуцируемой ею компенсаторной хронической гиперинсулинемией становится пусковым механизмом формирования ряда метаболических нарушений, которые рассматриваются в качестве самостоятельных факторов риска развития и прогрессирова-ния ССЗ. Известно, что наличие СД 2-го типа ассоциируется с увеличением риска смерти как во время госпитализации по поводу острой декомпенсации ХСН (в 1,7 раза), так и в течение ближайших 5 лет после выписки (в 1,3 раза) [93].
Согласно литературным данным, среди госпитализированных больных с ХОБЛ частота выявления СД достигает 14-20% случаев [94, 95]. С одной сто-
роны, установлено, что СД 2-го типа преимущественно ассоциируется с бронхитическим фенотипом ХОБЛ [95]. С другой стороны, и ХОБЛ встречается у больных СД чаще, чем в общей популяции,—до 35,8% обследованных [48, 51]. По данным некоторых исследований, гиперинсулинемия выявляется у 57,5% больных ХОБЛ [44]. Установлено, что гипоксия, характерная для пациентов с ХОБЛ, способствует снижению чувствительности к инсулину, интенсивному липолизу и развитию нарушения толерантности к глюкозе. В работе Ю.В. Самулеевой и соавт. [96] установлена четкая корреляция между индексом инсулинорезистентности HOMA-IR и сатурацией кислорода. К сожалению, крупномасштабных исследований по изучению ИР у больных ХОБЛ не проводилось.
Учеными выявлена обратная корреляция между форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ), ОФВ1 и параметрами ИР [94, 97]. По данным ряда исследователей, ИР при заболеваниях легких развивается вследствие гипоксии, окислительного стресса, активации адипонектина и становится связующим звеном между снижением легочной функции и развитием сердечно-сосудистых осложнений [7, 63]. ИР способствует развитию воспалительного процесса за счет повышения уровня свободных жирных кислот и нарушения противовоспалительных свойств инсулина [67].
Многие авторы указывают, что ХОБЛ на фоне СД 2-го типа протекает заметно тяжелее: более выражены признаки дыхательной недостаточности, чаще наблюдаются обострения, быстрее развивается легочное сердце, значительно ухудшается качество жизни пациентов [30, 58]. Наличие СД при ХОБЛ увеличивает частоту визитов к врачу, оказания неотложной помощи и госпитализаций. Установлено значительное повышение смертности больных ХОБЛ при плохом контроле гликемии [51]. Даже при стихании бронхообструктивного синдрома на фоне терапии сахарный диабет во многих случаях остается декомпенсированным [44]. Высокий уровень гликемии у госпитализированных больных ХОБЛ приводит к удлинению сроков стационарного лечения, способствует частому присоединению грамотрицательной инфекции, росту госпитальной смертности [98]. По данным S.H. Kim и соавт. [99], своевременное назначение перораль-ных сахароснижающих препаратов может улучшать состояние пациентов, а также обеспечивать повышение параметров функции внешнего дыхания, прежде всего ФЖЕЛ. У больных с сочетанием ХОБЛ и СД 2-го типа — более выраженная гипоксе-мия и более тяжелая легочная гипертензия в сравнении с больными с изолированным течением ХОБЛ [44]. По данным G.L. Kinney и соавт. [100], и ХОБЛ, и СД приводят к снижению легочной функции по нескольким показателям, в том числе по па-
раметрам спирометрии и уменьшению дистанции, пройденной в 6-минутном тесте.
Сочетание ХОБЛ и СД 2-го типа сопровождается учащением и более тяжелым течением ИБС, хронической сердечной недостаточности и АГ. Легкие обладают обширным микроциркуляторным руслом, участвующим во всех видах обмена веществ, в том числе липидном и углеводном [58]. Взаимное неблагоприятное влияние ХОБЛ и СД может быть объяснено повышением воспалительных медиаторов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, СРБ). В работе С.А. Недомолки-ной и соавт. [51] показана прямая зависимость цито-кинового статуса от целевых показателей гликеми-ческого контроля (по показателю гликозилированно-го гемоглобина) у больных с ХОБЛ и СД.
Существенную роль в коморбидном течении ХОБЛ и СД играет развитие микроангиопатии сосудов легких. Специфическим рентгеноморфологиче-ским (по данным мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки) признаком ХОБЛ в сочетании с СД 2-го типа и самого СД 2-го типа является «четкообразная» форма сосудов легких [58]. Кроме того, диабетическая микроангиопа-тия у больных ХОБЛ затрагивает и легочные сосуды мелкого калибра; это играет немаловажную роль в прогрессировании бронхолегочной патологии [31].
Согласно К.А. Вютрих и соавт. [14], существует четыре основных механизма повреждения бронхо-легочной системы при СД. Первый — неэнзимати-ческое гликозилирование коллагена и эластина легких конечными продуктами гликозилирования, связанными с хронической гипергликемией,что в итоге приводит к нарушению эластичности легких и развитию пневмосклероза. Второй механизм сводится к утолщению базальной пластинки альвеолярного эпителия и формированию микрососудистых изменений в легочных капиллярах, приводящих к снижению объема крови в капиллярной системе и угнетению диффузионной способности легких. Третий механизм связан с развитием автономной нейропатии, влияющей на диафрагмальный нерв, что приводит к снижению тонуса диафрагмы. Четвертый механизм — это гиперинсулинемия и гипергликемия, которая приводит к повышению уровня глюкозы в поверхностной жидкости дыхательных путей, что является благоприятным условием для развития патогенных микроорганизмов. Повышение бактериальной колонизации приводит к увеличению числа обострений ХОБЛ и неблагоприятных исходов заболевания.
По мнению У. Kasirye и соавт. [98], дальнейшие исследования с оценкой доз ГКС, динамики спирометрических параметров и т.д. у госпитализированных пациентов с ХОБЛ и СД будут способствовать более глубокому осмыслению механизмов коморбидности и взаимного отягощения, что поможет оптимизировать тактику ведения больных коморбидной ХОБЛ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, артериальная гипертония и ишеми-ческая болезнь сердца являются наиболее распространенными и значимыми заболеваниями современности. В настоящее время наблюдается все более частое коморбидное течение этих патологий, что связано с общими механизмами развития и про-грессирования, а также с наличием универсальных факторов риска.
Присоединение метаболического синдрома к ХОБЛ связано с персистирующим влиянием системного воспалительного процесса на формирование гипоксии, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, эндо-телиальной дисфункции. В условиях коморбидности ХОБЛ и метаболического синдрома наблюдается распространенное, мультифокальное повреждение сосудистого русла, что способствует развитию АГГ ИБС и их фатальных осложнений. Существенная роль в этом процессе принадлежит системной воспалительной реакции, в которой участвует не только бронхолегочная система, но и висцеральная жировая ткань, вырабатывающая множество адипокинов, которые поддерживают прогрессирование метаболических и кардиоваску-лярных поражений.
Несмотря на большой объем накопленных данных, на сегодняшний день не изучены молекулярно-клеточные механизмы воспаления при коморбидном течении ХОБЛ.
Разработка пациент-ориентированных схем лечения коморбидной патологии и отдельных ее составляющих с целью предотвратить неблагоприятные исходы является актуальной проблемой внутренней медицины.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким-либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Верткин А. Л. Пациент с хронической обструктивной болезнью легких на приеме у терапевта (часть I). Амбулаторный прием 2017; 1: 48-56. Vertkin A. L. A patient with chronic obstructive pulmonary disease at a physician's appointment (part I). Am-bulatornyy priem 2017; 1: 48-56.
2. Foumani A. A., Neyaragh M. M., Ranjbar Z. A., Leyli E. K., Ildari S., Jafari A. Waist circumference and spirometric measurements in chronic obstructive pulmonary disease. Osong Public Health Res Perspect 2019; 10(4): 240-245, https://doi.org/10.2417Vj.phrp.2019. 10.4.07.
3. Breyer M. K., Spruit M. A., Hanson C. K., Franssen F. M., Vanfle-teren L. E., Groenen M.T., Bruijnzeel P. L., Wouters E. F., Rutten E. P. Prevalence of metabolic syndrome in COPD patients and its consequences. PLoS One 2014; 9(6): e98013, https://doi.org/10. 1371/journal.pone.0098013.
4. Díez-Manglano J., Barquero-Romero J., Almagro P., Cabrera F. J., López García F., Montero L., Soriano J. B.; Working Group on COPD; Spanish Society of Internal Medicine. COPD patients with and without metabolic syndrome: clinical and functional differences. Intern Emerg Med 2014; 9(4): 419-425, https://doi.org/10.1007/s11739-013-0945-7.
5. Kaplan N. M. The deadliy quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. Arch Intern Med 1989; 149(7): 1514-1520, https://doi.org/10.1001/archinte.149.71514.
6. Reaven G. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37(12): 1595-1607, https://doi.org/ 10.2337/diab.37.12.1595.
7. Piazzolla G., Castrovilli A., Liotino V., Vulpi M. R., Fanelli M., Mazzocca A., Candigliota M., Berardi E., Resta O., Sabba C., Tortorella C. Metabolic syndrome and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): The interplay among smoking, insulin resistance and vitamin D. PLoS One 2017; 12(10): e0186708, https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0186708.
8. Kastorini C. M., Panagiotakos D. B., Georgousopoulou E. N., Laskaris A., Skourlis N., Zana A., Chatzinikolaou C., Chrysohoou C., Puddu P. E., Tousoulis D., Stefanadis C., Pitsavos C.; ATTICA Study Group. Metabolic syndrome and 10-year cardiovascular disease incidence: The ATTICA study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2016; 26(3): 223-231.
9. Овчаренко C. И. Терапия ХОБЛ у больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Поликлиника 2018; 2: 19-22. Ovcharenko C. I. COPD therapy in patients with concomitant cardiovascular pathology. Poliklinika 2018; 2: 19-22.
10. Kostikas K., Rhee C. K., Hurst J. R., Agostoni P., Cao H., Fogel R., Jones R., Kocks J. W.H., Mezzi K., Wan Yau Ming S., Ryan R., Price D. B. Adequacy of therapy for people with both COPD and heart failure in the UK: historical cohort study. Pragmat Obs Res 2020; 11: 55-66, https://doi.org/10.2147/POR.S250451.
11. Малыхин Ф. Т. Особенности течения, диагностики и лечения хронической обструктивной болезни легких у пожилых пациентов с сопутствующей патологией. Медицинский вестник 2018; 13: 1-16. Malykhin F. T. Features of the course, diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease in elderly patients with concomitant pathology. Meditsinskiy vestnik 2018; 13: 1-16.
12. Авдеев С. Н. Клинические рекомендации Российского респираторного общества: алгоритм ведения больных ХОБЛ. Терапия 2017; 4: 102-106. Avdeev S. N. Clinical guidelines of the Russian Respiratory Society: an algorithm for managing COPD patients. Terapiya 2017; 4: 102-106.
13. Российское респираторное общество. Хроническая обструктивная болезнь легких. Клинические рекомендации. М; 2018; 76 с. Russian Respiratory Society. Khronicheskaya ob-struktivnaya bolezn' legkikh. Klinicheskie rekomendatsii [Chronic obstructive pulmonary disease. Clinical recommendations]. Moscow; 2018; 76 p.
14. Вютрих К. А., Куколь Л. В., Лазик В. В. Хроническая обструктивная болезнь легких и метаболический синдром: состояние проблемы (литературный обзор). Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина 2017; 12(Вып. 1.): 18-30. Viutrikh K. A., Ku-kol L. V., Lasik V. V. Chronic obstructive pulmonary disease and the metabolic syndrome: the state of the problem (review). Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. Medicina 2017; 12(Вып. 1.): 18-30.
15. Ульянова М. И. Гендерные аспекты клиники и лечения
больных хронической обструктивной болезнью легких и анемией. Дисс. ... канд. мед. наук. Воронеж; 2017. Ul'yanova M. I. Gendernye aspekty kliniki i lecheniya bol'nykh khronicheskoy obstruktivnoy bo-lezn'yu legkikh i anemiey. Dis. ... kand. med. nauk [Gender aspects of the clinic and treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease and anemia. PhD Thesis]. Voronezh; 2017.
16. Гельцер Б.И., Курпатов И.Г., Котельников В.Н., Заяц Ю.В., Коморбидность хронической обструктивной болезни легких и ишемического инсульта. Клиническая медицина 2018; 1: 5-12. Gel'tser B.I., Kurpatov I. G., Kotel'nikov V.N., Zayats Yu. V. Comorbidity of chronic obstructive pulmonary disease and ischemic stroke. Klinicheskaya meditsina 2018; 1: 5-12.
17. Pirina P., Zinellu E., Martinetti M., Spada C., Piras B., Collu C., Fois A. G.; COPD-HF Study Group. Treatment of COPD and COPD-heart failure comorbidity in primary care in different stages of the disease. Prim Health Care Res Dev 2020; 21: e16, https://doi.org/10. 1017/S1463423620000079.
18. Верткин А. Л., Скотников А. С., Тихоновская Е. Ю., Оралбе-кова Ж. М., Губжокова О. М. Коморбидность при ХОБЛ: роль хронического системного воспаления. Русский медицинский журнал 2014; 11: 811. Vertkin A. L., Skotnikov A. S., Tikhonovskaya E. Yu., Oral-bekova Zh.M., Gubzhokova O. M. Comorbidity in patients with the chronic obstructive pulmonary disease: the role of chronic systemic inflammation and clinical pharmacological niches of roflumilast. Russkij medicinskij zurnal 2014; 11: 811.
19. Исаева Я. В., Будневский А. В., Малыш Е. Ю. Системный подход к реабилитации больных хронической обструктивной болезнью легких и метаболическим синдромом. Успехи современного естествознания 2015; 4: 38-41. Isaeva Ya.V., Budnevskiy A. V., Malysh E. Yu. A systematic approach to the rehabilitation of patients with chronic obstructive pulmonary disease and metabolic syndrome. Uspehi sovremennogo estestvoznania 2015; 4: 38-41.
20. Чучалин А. Г., Айсанов З. Р., Авдеев С. Н., Лещенко И. В., Ов-чаренко С. И., Шмелев Е. И. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. Русский медицинский журнал 2014; 5: 331-342. Chuchalin A. G., Aysanov Z. R., Avdeev S. N., Leshchenko I. V., Ovcha-renko S. I., Shmelev E. I. Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Russkij medicinskij zurnal 2014; 5: 331-342.
21. Schnell K., Weiss C. O., Lee T., Krishnan J. A., Leff B., Wolff J. L., Boyd C. The prevalence of clinically-relevant comorbid conditions in patients with physician-diagnosed COPD: a cross-sectional study using data from NHANES1999-2008. BMCPulm Med 2012; 12: 26, https://doi.org/10.1186/1471-2466-12-26.
22. Акрамова Э. Г. Проблемы диагностики коморбидных форм хронической обструктивной болезни легких. Научное обозрение. Медицинские науки 2016; 3: 5-22. Akramova E. G. Problems finding comorbid forms of chronic obstructive pulmonary disease. Nauch-noe obozrenie. Medicinskie nauki 2016; 3: 5-22.
23. Worth H., Buhl R., Criée C. P., Kardos P., Mailänder C., Vogelmeier C. The 'real-life' COPD patient in Germany: The DAC-CORD study. Respir Med 2016; 111: 64-71, https://doi.org/10.10Wj. rmed.2015.12.010
24. Cui H., Miao D. M., Wei Z. M., Cai J. F., Li Y., Liu A. M., Li F. Prevalence of cardiovascular disease in subjects hospitalized due to chronic obstructive pulmonary disease in Beijing from 2000 to
2010. J Geriatr Cardiol 2012; 9(1): 5-10, https://doi.org/10.3724/SP. J.1263.2012.00005.
25. Finkelstein J., Cha E., Scharf S. M. Chronic obstructive pulmonary disease as an independent risk factor for cardiovascular morbidity. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2009; 4: 337-349, https://doi. org/10.2147/copd.s6400.
26. Onishi K. Total management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) as an independent risk factor for cardiovascular disease. J Cardiol 2017; 70(2): 128-134, https://doi.org/10.10Wj. jjcc.2017.03.001.
27. Triest F. J.J., Studnicka M., Franssen F. M.E., Vollmer W. M., Lamprecht B., Wouters E. F.M,. Burney P. G.J., Vanfleteren L. E.G.W. Airflow obstruction and cardio-metabolic comorbidities. COPD2019; 16(2): 109-117, https://doi.org/10.1080/15412555.2019.1614550.
28. Soumagne T., Guillien A., Roche N., Annesi-Maesano I., Andujar P., Laurent L., Jouneau S., Botebol M., Laplante J. J., Dalphin J. C., Degano B. In patients with mild-to-moderate COPD, tobacco smoking, and not COPD, is associated with a higher risk of cardiovascular comorbidity. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2020; 15: 1545-1555, https://doi. org/10.2147/COPD.S253417.
29. Зафираки В. К., Скалецкий К. В., Намитоков А. М., Шульжен-ко Л. В., Космачева Е. Д., Першуков И. В. Прогнозирование неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде после чрескожных коронарных вмешательств у больных ишемиче-ской болезнью сердца и сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких. Кардиология 2020; 60(5): 115-122, https://doi. org/10.18087/cardio.2020.5.n1020. Zafiraki V. K., Skaletsky K. V., Na-mitokov A. M., Shulzhenko L. V., Kosmacheva E. D., Pershukov I. V. Prediction of long-term adverse cardiovascular events after percutaneous coronary interventions in patients with coronary artery disease and concomitant chronic obstructive pulmonary disease. Kardiologiia 2020; 60(5): 115-122, https://doi.org/10.18087/cardio.2020.5.n1020.
30. Будневский А. В., Овсянников Е. С., Лабжания Н. Б. Сочетание хронической обструктивной болезни легких и метаболического синдрома: патофизиологические и клинические особенности. Терапевтический архив 2017; 89(1): 123-127. Budnevsky A. V., Ovsyannikov E. S., Labzhania N. B. Chronic obstructive pulmonary disease concurrent with metabolic syndrome: Pathophysiological and clinical features. Terapevticheskij arhiv 2017; 89(1): 123-127.
31. Айсанов З. Р., Чучалин А. Г., Калманова Е. Н. Хроническая об-структивная болезнь легких и сердечно-сосудистая коморбидность. Кардиология 2019; 59(8S): 24-36, https://doi.org/10.18087/cardio.2572. Aisanov Z. R., Chuchalin A. G., Kalmanova E. N. Chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular comorbidity. Kardiologiia 2019; 59(8S): 24-36, https://doi.org/10.18087/cardio.2572.
32. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; 2020. URL: https://goldcopd.org/.
33. Figueira Goncalves J. M., Dorta Sánchez R., Rodri Guez Pérez M. D.C., Viña Manrique P., Díaz Pérez D., Guzmán Saenz C., Palmero Tejera J. M., Pérez Rodríguez A., Pérez Negrín L. Cardiovascular comorbidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease in the Canary Islands (CCECAN study). Clin Investig Arterioscler 2017; 29(4): 149-156, https://doi.org/10.1016/j.arteri. 2017.01.003.
34. Park J. H., Lee J. K., Heo E. Y., Kim D. K., Chung H. S. The effect of
obesity on patients with mild chronic obstructive pulmonary disease: results from KNHANES2010 to 2012. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017; 12: 757-763, https://doi.org/10.2147/COPD.S126192.
ВБ. Vozoris N. T., O'Donnell D. E. Prevalence, risk factors, activity limitation and health care utilization of an obese, population-based sample with COPD. Can Respir J 2012; 19(3): e18-e24, https://doi. org/10.1155/2012/732618.
36. Chan S. M.H., Selemidis S., Bozinovski S., Vlahos R. Pathobio-logical mechanisms underlying metabolic syndrome (MetS) in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): clinical significance and therapeutic strategies. Pharmacol Ther 2019; 198: 160-188, https://doi. org/10.1016/j.pharmthera.2019.02.013.
3?. Choi H. S., Rhee C. K., Park Y. B., Yoo K. H., Lim S. Y. Metabolic syndrome in early chronic obstructive pulmonary disease: gender differences and impact on exacerbation and medical costs. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2019; 14: 2873-2883, https://doi. org/10.2147/COPD.S228497.
BS. Viglino D., Martin M., Piché M. E., Brouillard C., Després J. P., Alméras N., Tan W. C., Coats V., Bourbeau J., Pépin J. L., Maltais F.; CanCOLD Collaborative Research Group and the Canadian Respiratory Research Network. Metabolic profiles among COPD and controls in the CanCOLD population-based cohort. PLoS One 2020; 15(4): e0231072, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0231072.
39. Rabe K. F., Hurst J. R., Suissa S. Cardiovascular disease and COPD: dangerous liaisons? Eur Respir Rev 2018; 27(149): 180057, https://doi.org/10.1183/16000617.0057-2018.
4G. Rabe K. F. Treating COPD - The TORCH Trial, P Values, and the Dodo. New Engl J Med 2007; 356(8): 851-854, https://doi.org/ 10.1056/NEJMe068307.
41. Aisanov Z., Khaltaev N. Management of cardiovascular comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease patients. J Thorac Dis 2020; 12(5): 2791-2802, https://doi.org/10.21037/jtd.2020.03.60.
42. Ткаченко О. А., Нарышкина С. В. Ожирение, метаболические нарушения и артериальная гипертония у больных хронической обструктивной болезнью легких: современные представления о коморбидности (обзор литературы). Бюллетень физиологии и патологии дыхания 2016; 59: 109-118. Tanchen-ko O. A., Naryshkina S. V. Obesity, metabolic disorders and arterial hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease: current understanding of comorbidity (literature review). Bulleten'fiziologii i patologii dyhania 2016; 59: 109-118.
43. Pasha M., Shivalingaswamy S., Mohan R. K.N., Gayathri D. H.J., Anshum A., Mantha S. P., Sujith H. Metabolic syndrome in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Adv Med 2018; 5(3): 597-603, http://doi.org/10.18203/2349-3933.ijam20182109.
44. Ромашов Б. Б., Чернов А. В., Полякова Н. В. Хроническая обструктивная болезнь легких на фоне состояния инсулиноре-зистентности. Молодой ученый 2015; 14: 80-83. Romashov B. B., Chernov A. V., Polyakova N. V. Chronic obstructive pulmonary disease with insulin resistance. Molodoj uchenyj 2015; 13: 310-314.
4Б. Ji Z., de Miguel-Díez J., Castro-Riera C.R., Bellón-Cano J.M., Gallo-González V., Girón-Matute W.I., Jiménez-García R., López-de Andrés A., Moya-Álvarez V., Puente-Maestu L., Hernández-Vázquez J. Differences in the outcome of patients with COPD according to body mass index. J Clin Med 2020; 9(3):710, http://doi. org/10.3390/jcm9030710.
46. GuoY., Zhang T., Wang Z. Yu F., Xu Q., Guo W., Wu C., He J. Body
mass index and mortality in chronic obstructive pulmonary disease: A dose-response meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2016; 95(28): e4225, http://doi.org/10.1097/MD.0000000000004225.
47. Spelta F., Fratta Pasini A.M, Cazzoletti L., Ferrari M. Body weight and mortality in COPD: focus on the obesity paradox. Eat Weight Disord 2018; 23(1): 15-22, http://doi.org/10.1007/s40519-017-0456-z.
48. Hsu I.L, Lu C. L., Li C. C., Tsai S. H., Chen C. Z., Hu S. C., Li C.Y. Population-based cohort study suggesting a significantly increased risk of developing chronic obstructive pulmonary disease in people with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2018; 138: 6674, http://doi.org/10.1016/j.diabres.2018.01.037.
49. Намитоков А. М. Клинико-функциональные особенности и прогноз острого коронарного синдрома в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Краснодар; 2017. Namitokov A. M. Kliniko-fun-ktsional'nye osobennosti i prognoz ostrogo koronarnogo sindroma v sochetanii s khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh. Avto-ref. dis. ... kand. med. nauk [Clinical and functional features and prognosis of acute coronary syndrome in combination with chronic obstructive pulmonary disease. PhD Thesis]. Krasnodar; 2017.
50. Куценко М. А., Чучалин А. Г. Парадигма коморбидно-сти: синтропия ХОБЛ и ИБС. Русский медицинский журнал 2014; 22(5): 389-392. Kutsenko M. A., Chuchalin A. G. Comorbidity paradigm: syntropy of COPD and IHD. Russkij medicinskij zurnal 2014; 22(5): 389-392.
51. Недомолкина C. A., Золоедов В. И., Великая О. В. Цитокины у больных ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Здоровье и образование в XXI веке 2018; 20(2): 75-78, https://doi. org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-2. Nedomolkina S. A., Zoloedov V. I., Velikaya O. V. Cytokines in patients with COPD combined with diabetes mellitus 2 type. Zdorov'e i obrazovanie v XXI veke 2018; 20(2): 75-78, https://doi.org/10.26787/nyd-ha-2226-7425-2018-20-2.
52. Yuan S., Xue H. L., Yu H. J., Huang Y., Tang B. W., Yang X. H., Li О. X., He 0. 0. Cigarette smoking as a risk factor for type 2 diabetes in women compared with men: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. J Public Health (Oxf) 2019; 41(2): e169-e176, https://doi.org/10.1093/pubmed/fdy106.
53. Малявин А. Г., Мартынов А. И. Диагностика и лечение пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией. Национальные клинические рекомендации комитета экспертов РНМОТ. М; 2017. Maly-avin A. G., Martynov A. I. Diagnostika i lechenie patsientov s khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh i arterial'noy gipertenziey. Natsional'nye klinicheskie rekomendatsii komiteta ekspertov RNMOT [Diagnosis and treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease and arterial hypertension. National clinical recommendations of the committee of experts of the Russian Scientific Medical Society of Therapists]. Moscow; 2017.
54. Sun K., Liu J., Ning G. Active smoking and risk of metabolic syndrome: a meta-analysis of prospective studies. PLoS One 2012; 7(10): e47791, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0047791.
55. Veldheer S., Yingst J., Zhu J., Foulds J. Ten-year weight gain in smokers who quit, smokers who continued smoking and never smokers in the United States, NHANES2003-2012. Int J
Obes (Lond) 2015; 39(12): 1727-1732, https://doi.org/10.1038/ ijo.2015.127.
56. Wills A. G., Hopfer C. Phenotypic and genetic relationship between BMI and cigarette smoking in a sample of UK adults. Addict Behav 2019; 89: 98-103, https://doi.org/10.10Wj.addbeh.2018.09.025.
57. Eze I. C., Schaffer E., Zemp E., von Eckardstein A., Turk A., Bettschart R., Schindler C., Probst-Hensch N. Environmental tobacco smoke exposure and diabetes in adult never-smokers. Environ Health 2014; 13: 74, https://doi.org/10.1186/1476-069X-13-74.
58. Кобылянский В. И. Нарушение углеводного обмена при хронической обструктивной болезни легких. Клиническая медицина 2016; 94(6): 405-410. Kobylyanskiy V. I. Impaired carbohydrate metabolism in chronic obstructive pulmonary disease. Klinicheskaa medicina 2016; 94(6): 405-410.
59. Кароли Н. А., Бородкин А. В., Ребров А. П. Диагностика хронической сердечной недостаточности у больных хронической обструктивной болезнью легких. Клиническая медицина 2015; 5: 50-56. Karoli N. A., Borodkin A. V., Rebrov A. P. Diagnosis of chronic heart failure in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Klinicheskaya meditsina 2015; 5: 50-56.
60. van Eeden S. F., Sin D. D. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease: A lung and systemic process. Can Respir J 2013; 20(1): 27-29, https://doi.org/10.1155/2013/509130.
61. Калюжин В. В., Сибирева О. Ф., Беспалова И. Д., Калюжи-на Е. В., Ткалич Л. М., Милованова Т. А., Осихов И. А., Мурашев Б. Ю. Протромботический статус у пациентов с метаболическим синдромом: связь с воспалением. Терапевтический архив 2013; 10: 29-33. Kaliuzhin V. V., Sibireva O. F., Bespalova I. D., Kaliuzhina E. V., Tkalich L. M., Milovanova T. A., Osikhov I. A., Murashev B. Iu. Prothrom-botic state in patients with metabolic syndrome: an association with inflammation. Terapevticheskij arhiv 2013; 10: 29-33.
62. Провоторов В. М., Будневский А. В., Семенкова Г. Г., Шишкина Е. С. Провоспалительные цитокины при сочетании ИБС и ХОБЛ. Клиническая медицина 2015; 2: 5-9. Provotorov V. M., Budnevs-kiy A. V., Semenkova G. G., Shishkina E. S. Pro-inflammatory cytokines in combination with IHD and COPD. Klinicheskaa medicina 2015; 2: 5-9.
63. Никитин В. А., Васильева Л. В., Толстых Е. М., Ноговицына А. С. Роль системного воспаления в развитии коморбидно-сти при хронической обструктивной болезни легких. Туберкулез и болезни легких 2017; 95(6): 61-64, https://doi.org/10.21292/2075-1230-2017-95-6-61-66. Nikitin V. A., Vаsilievа L. V., Tolstykh E. M., Nogovitsynа A. S. Role of systematic inflammation in the development of comorbidity in case of chronic obstructive pulmonary disease. Tuberkulez i bolezni legkih 2017; 95(6): 61-64, https://doi.org/ 10.21292/2075-1230-2017-95-6-61-66.
64. Bafadhel M., Russell R. E.K. Are COPD and cardiovascular disease fundamentally intertwined? Eur Respir J 2016; 47(5): 13071309, https://doi.org/10.1183/13993003.00399-2016.
65. Kunisaki K. M., Dransfeld M. T., Anderson J. A., Brook R. D., Cal-verley P. M.A., Celli B. R., Crim C., Hartley B. F., Martinez F. J., New-by D. E., Pragman A. A., Vestbo J., Yates J. C., Niewoehner D. E.; SUMMIT Investigators. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease and cardiac events. A post hoc cohort analysis from the SUMMIT randomized clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2018; 198(1): 51-57, https://doi.org/10.1164/rccm.201711-2239OC.
66. Naseem S., Baneen U. Systemic inflammation in patients of chronic obstructive pulmonary disease with metabolic syndrome.
J Family Med Prim Care 2019; 8(10): 3393-3398, https://doi.org/ 10.4103/jfmpc.jfmpc_482_19.
67. Baffi C. W., Wood L., Winnica D., Strollo P. J. Jr, Gladwin M. T., Que L. G., Holguin F. Metabolic syndrome and the lung. Chest 2016; 149(6): 1525-1534, https://doi.org/10.10Wj.chest.2015.12.034.
68. Cebron Lipovec N., Beijers R. J., van den Borst B., Doehner W., Lainscak M., Schols A. M. The prevalence of metabolic syndrome in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. COPD 2016; 13(3): 399-406, https://doi.org/10.3109/15412555.20 16.1140732.
69. Wouters E. F.M. Obesity and metabolic abnormalities in chronic obstructive pulmonary disease. Ann Am Thorac Soc 2017; 14(Suppl. 5): S389-S394, https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201705-371AW.
70. Фалетрова С. В., Коршунова Л. В., Вельских Э. С. Клинико-функциональные особенности хронической обструктивной болезни легких у пациентов с ожирением. Наука молодых (Eru-ditio Juvenium) 2018; 6(3): 439-447, https://doi.org/10.23888/ HMJ201863439-447. Faletrova S. V., Korshunova L. V., Belskikh E. S. Clinical and functional features of chronic obstructive lung disease in patients with obesity. Nauka molodyh (Eruditio Juvenium) 2018; 6(3): 439-447, https://doi.org/10.23888/HMJ201863439-447.
71. Agusti A., Edwards L. D., Rennard S. I., MacNee W., Tal-Singer R., Miller B. E., Vestbo J., Lomas D. A., Calverley P. M., Wouters E., Crim C., Yates J. C., Silverman E. K., Coxson H. O., Bakke P., Mayer R. J., Celli B.; Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) Investigators. Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD: a novel phe-notype. PLoS One 2012; 7(5): e37483, https://doi.org/10.1371/journal. pone.0037483.
72. Faner R., Tal-Singer R., Riley J. H., Celli B., Vestbo J., Mac-Nee W., Bakke P., Calverley P. M., Coxson H., Crim C., Edwards L. D., Locantore N., Lomas D. A., Miller B. E., Rennard S. I., Wouters E. F., Yates J. C., Silverman E. K., Agusti A.; ECLIPSE Study Investigators. Lessons from ECLIPSE: a review of COPD biomark-ers. Thorax 2014; 69(7): 666-672, https://doi.org/10.1136/tho-raxjnl-2013-204778.
73. Austin V., Crack P. J., Bozinovski S., Miller A. A., Vlahos R. COPD and stroke: are systemic inflammation and oxidative stress the missing links? Clin Sci (Lond) 2016; 130(13): 1039-1050, https://doi. org/10.1042/CS20160043.
74. Willi C., Bodenmann P., Ghali W. A., Faris P. D., Cornuz J. Active smoking and the risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2007; 298(22): 2654-2664, https://doi. org/10.1001/jama.298.22.2654.
75. Cazzola M., Bettoncelli G., Sessa E., Cricelli C., Biscione G. Prevalence of comorbidities in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 2010; 80(2): 112-119, https://doi. org/10.1159/000281880.
76. Cyphert T. J., Morris R. T., House L. M., Barnes T. M., Otero Y. F., Barham W. J., Hunt R. P., Zaynagetdinov R., Yull F. E., Blackwell T. S., McGuinness O.P. NF-KB-dependent airway inflammation triggers systemic insulin resistance. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2015; 309(9): R1144-R1152, https://doi.org/10.1152/ajpregu. 00442.2014.
77. James B. D., Jones A. V.,Trethewey R. E., Evans R. A. Obesity and metabolic syndrome in COPD: Is exercise the answer? Chron Respir Dis 2018; 15(2): 173-181, https://doi.org/10.1177/1479972317736294.
78. Passey S. L., Hansen M. J., Bozinovski S., McDonald C.F., Holland A. E., Vlahos R. Emerging therapies for the treatment of skeletal muscle wasting in chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol Ther 2016; 166: 56-70, https://doi.org/10.10Wj.phar-mthera.2016.06.013.
79. Monteiro F., Camillo C. A., Vitorasso R., Sant'Anna T., Her-nandes N. A., Probst V. S., Pitta F. Obesity and physical activity in the daily life of patients with COPD. Lung 2012; 190(4): 403-410, https://doi.org/10.1007/s00408-012-9381-0.
80. Morgan A. D., Zakeri R., Quint J. Defining the relationship between COPD and CVD: what are the implications for clinical practice? Ther Adv Respir Dis 2018; 12: 1753465817750524, https://doi.org/10.1177/1753465817750524.
81. Barnes P. J. Senescence in COPD and its comorbidities. Annu Rev Physiol 2017; 79: 517-539, https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-022516-034314.
82. Vanfleteren L. E., Spruit M. A., Groenen M. T., Bruijnzeel P. L., Taib Z., Rutten E. P., Op 't Roodt J., Akkermans M. A., Wouters E. F., Franssen F. M. Arterial stiffness in patients with COPD: the role of systemic inflammation and the effects of pulmonary rehabilitation. Eur Respir J 2014; 43(5): 1306-1315, https://doi.org/ 10.1183/09031936.00169313.
83. Милютина М. Ю., Макарова Е. В., Федотов В. Д., Мень-ков Н. В., Пластинина С. С., Любавина Н. А. Показатели жесткости сосудистой стенки у пациентов хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с артериальной гипертензи-ей. Клиническая медицина 2019; 97(10): 692-697. Milyutina M. Yu., Makarova E. V., Fedotov V. D., Men'kov N.V., Plastinina S. S., Lyubavi-na N. A. Vascular wall stiffness indicators in patients with chronic obstructive pulmonary disease in combination with arterial hypertension. Klinicheskaa medicina 2019; 97(10): 692-697.
84. Maclay J. D., McAllister D.A., Rabinovich R., Haq I., Maxwell S., Hartland S., Connell M., Murchison J. T., van Beek E. J., Gray R. D., Mills N. L., Macnee W. Systemic elastin degradation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2012; 67(7): 606-612, https://doi.org/10.1136/tho-raxjnl-2011-200949.
85. Vivodtzev I., Tamisier R., Baguet J. P., Borel J. C., Levy P., Pépin J. L. Arterial stiffness in COPD. Chest 2014; 145(4): 861-875, https://doi. org/10.1378/chest.13-1809.
86. Kida Y., Goligorsky M. S. Sirtuins, cell senescence, and vascular aging. Can J Cardiol 2016; 32(5): 634-641, https://doi.org/ 10.1016/j.cjca.2015.11.022.
87. Balasubramanian V., Naing S. Hypogonadism in chronic obstructive pulmonary disease: incidence and effects. Curr Opin Pulm Med 2012; 18(2): 112-117, https://doi.org/10.1097/MCP.0b013e32834feb37.
88. Wang C. et al. Impact oftestosterone level on long-term outcomes of men with COPD and association with phenotypic characteristics in a longitudinal study. ECLIPSE. The Endocrine Society's 94th Annual Meeting and Expo. Endocrine Society's Journals. Houston, TX, USA; 2012.
89. Caughey G. E., Roughead E. E., Vitry A. I., McDermott R.A., Shakib S., Gilbert A. L. Comorbidity in the elderly with diabetes: Identification of areas of potential treatment conflicts. Diabetes Res Clin Pract 2010; 87(3): 385-393, https://doi.org/10.1016/j. diabres.2009.10.019.
90. Dominguez L. J., Barbagallo M. The biology of the metabolic syndrome and aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2016; 19(1): 5-11, https://doi.org/10.1097/MCO.0000000000000243.
91. Buch A., Carmeli E., Boker L. K., Marcus Y., Shefer G., Kis O., Berner Y., Stern N. Muscle function and fat content in relation to sarcopenia, obesity and frailty of old age-an overview. Exp Gerontol 2016; 76: 25-32, https://doi.org/10.1016/j.exger.2016.01.008.
92. Ray S. Serum lipoprotein ratios as markers of insulin resistance: a study among non-diabetic acute coronary syndrome patients with impaired fasting glucose. Indian J Med Res 2015; 141(1): 62-67, https://doi.org/10.4103/0971-5916.154504.
93. Починка И. Г., Стронгин Л. Г., Ботова С. Н., Разумовский А. В., Баранова А. А., Дворникова М. И., Юркова К. Н., Беленков Ю. Н. Влияние сахарного диабета 2-го типа на 5-летнюю выживаемость пациентов, госпитализированных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности. Кардиология 2017; 57(9): 14-19. Pochinka I. G., Strongin L. G., Botova S. N., Razumovsky A. V., Barano-va A. A., Dvornikova M. I., Yurkova K. N., Belenkov Yu. N. Effect of type 2 diabetes mellitus on five-year survival of patients hospitalized because of acute decompensated heart failure. Kardiologiya 2017; 57(9): 14-19, https://doi.org/10.18087/cardio.20179.10027
94. Кожевникова С. С., Будневский А. В., Овсянников Е. С., Малыш Е. Ю., Белов В. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких и сахарный диабет: взгляд на эпидемиологию, патогенетические механизмы, лечение. Патогенетическая физиология и эк-сприментальная терапия 2016; 60(4): 122-127. Kozhevnikova S. A., Budnevskiy A. V., Ovsyannikov E. S., Malysh E. Yu., Belov V. N. Chronic obstructive pulmonary disease and diabetes: a look at the epidemiology, pathogenetic mechanisms, treatment. Patologicheskaa fizio-logia i eksperimental'naa terapia 2016; 60(4): 122-127.
95. Park J., Lee C. H., Lee Y. J., Park J. S., Cho Y. J., Lee J. H., Lee C. T., Yoon H. I. Longitudinal changes in lung hyperinflation in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017; 12: 501-508, https://doi.org/ 10.2147/COPD.S122909.
96. Самулеева Ю. В., Задионченко В. С., Ли В. В., Адашева Т. В., Саморукова Е. И., Пихлак А. Э., Логачев В. А., Соколова Л. Б. Ожирение и метаболические нарушения у больных хронической об-структивной болезнью легких: возможности фенотипирования. Пульмонология 2014; 5: 32-38. Samuleeva Y. V., Zadionchenko V. S., Li V. V., Adasheva T. V., Samorukova E. I., Pikhlak A. E., Logachev V. A., Sokolova L. B. Obesity and metabolic disorders in COPD patients: opportunities for phenotyping. Pulmonologia 2014; 5: 32-38.
97. Cardet J. C., Ash S., Kusa T., Camargo C. A. Jr., Israel E. Insulin resistance modifies the association between obesity and current asthma in adults. Eur Respir J 2016; 48(2): 294-296, https://doi. org/10.1183/13993003.00246-2016.
98. Kasirye Y., Simpson M., Mamillapalli C. K., Epperla N., Liang H., Yale S. H. Association between blood glucose level and outcomes in patients hospitalized for acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. WMJ 2013; 112(6): 244-249.
99. Kim S. H., Park J. H., Lee J. K., Heo E. Y., Kim D. K., Chung H. S. Chronic obstructive pulmonary disease is independently associated with hypertension in men: A survey design analysis using nationwide survey data. Medicine (Baltimore) 2017; 96(19): e6826, https://doi. org/10.1097/MD.0000000000006826.
100. Kinney G. L., Black-Shinn J.L., Wan E. S., Make B., Regan E., Lutz S., Soler X., Silverman E. K., Crapo J., Hokanson J. E.; COPD-Gene Investigators. Pulmonary function reduction in diabetes with and without chronic obstructive pulmonary disease. Diabetes Care 2014; 37(2): 389-395, https://doi.org/10.2337/dc13-1435.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Е. В. Макарова, д. м.н., доцент, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, старший научный сотрудник ФБУН «ННИИГП»;
Г. Н. Варварина, д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России; В. А. Вахламов, к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России;
С. С. Пластинина, к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России; Н. В. Меньков, к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России; Л. В. Тюрикова, к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России.
Для контактов: Макарова Екатерина Вадимовна, е-mail: e_makarowa@mail.ru
