CC BY
25
Карбапенемы в многопрофильном стационаре: некоторые клинические и экономические аспекты
Э. А. Ортенберг1, Ю. Э. Шафеева1, Г. И. Кирушок2, Р. Л. Хохлявин2, Н. П. Шень1
1 Тюменская государственная медицинская академия, Тюмень, Россия
2 Тюменская областная клиническая больница № 1, Тюмень, Россия
В ретроспективном исследовании проведена оценка динамики применения (объем, номенклатура) карбапенемов за 6-летний период. 88% препаратов применялось у больных, находящихся в ОРИТ и гематологии, объём использования за изученный период вырос в 3 раза, в первую очередь - за счет генериков меропе-нема, что привело к относительному снижению
расходов. Повышение общего объема использования карбапенемов и преобладание их гене-риков коррелировало с достоверным ростом резистентности к ним А. ЬаитаппИ и тенденцией к повышению атрибутивной летальности в ОРИТ Ожогового центра.
Ключевые слова: карбапенемы, генерики, резистентность, затраты.
Carbapenems in the Multidisciplinary Hospital: Some Clinical and Economic Consequences
E. A. Ortenberg 1 Yu. E. Shafeeva 1 G. I. Kirushok 2, R. L. Khokhlyavin 2, N. P. Shen 1
1 Tyumen State Medical Academy, Tyumen, Russia
2 Tyumen Regional Clinical Hospital #1, Tyumen, Russia
The changes in carbapenem consumption during 6 consecutive years have been studied in retrospective trial. 88% of carbapenems have been administered in the ICU's and hematology department. The 3-fold increase of the total consumption during observational period has been registered, mainly - due to meropenem generics.
The association of generic consumption elevation with the more frequent detection of A. baumannii carbapenem-resistant strains and the tendency for increased attributable mortality in the burn centre ICU have been observed.
Key words: carbapenems, generics, resistance, costs.
Антибиотики (АБ) группы карбапенемов не имеют конкурентов с точки зрения широты спектра действия и клинической эффективности, относясь к группе «жизнеспасающих». Они позиционируются как препараты для отделений реанимации с преимущественным использованием против возбудителей
Контактный адрес:
Эдуард Анатольевич Ортенберг
Эл. почта: edort@sibtel.ru
- продуцентов ß-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и неферментирующих грамотрицательных бактерий (НГОБ), в первую очередь - Pseudomonas aeruginosa (исключая эртапенем). Снижение эффективности этих антибиотиков может представлять реальную угрозу жизни пациентов [1, 2].
В течение почти двух десятилетий карбапенемы в России были представлены исключительно оригинальными препаратами, однако в последние годы у имипенема/циластатина (И/Ц) и особенно
у меропенема (М) появились генерические копии, которые стали широко использоваться в России и других странах - бывших республиках СССР. Эти генерики разрешаются к применению после соответствующих утвержденных процедур, в частности исследований биоэквивалентности. Вместе с тем, рост использования как оригинальных, так и генерических АБ ведет к повышению резистентности ранее чувствительных к ним штаммов, что, в конечном счете, сказывается и на клинической эффективности соответствующего класса АБ [3, 4].
Мы решили проверить, насколько адекватны эти представления реальной клинической практике в условиях крупного российского многопрофильного стационара.
Целью работы было выяснить:
- правильно ли позиционируются и используются карбапенемы с антисинегнойной активностью - имипенем/циластатин и меропенем;
- какова динамика общего потребления этих препаратов за 6-летний период, в том числе с финансовой точки зрения;
- как изменился ассортимент используемых препаратов (с точки зрения соотношения брендо-вых и генерических АБ) за этот период;
- внесло ли использование генериков очевидные изменения в уровни резистентности и показатели летальности в отделениях, где они применялись максимально широко.
Материал и методы_
Ретроспективное исследование, охватившее период с 2007 по 2012 гг., было проведено на базе Тюменской областной клинической больницы № 1, в структуру которой входят отделения хирургического, терапевтического и реанимационного профиля. В анализ были включены оригинальные («Тиенам» и «Меронем») и генерические формы И/Ц и М, использовавшиеся в стационаре в указанный период. Потребление карбапенемов (общий уровень, отдельные препараты, объем использования по отделениям) оценивалось по данным больничной аптеки с пересчетом на DDD/100 койко-дней (КД) [5], характер изменений резистентности к карбапенемам - по данным бактериологической лаборатории, уровень атрибутивной летальности -по отчету соответствующего отделения. Оценку достоверности различий проводили с использованием критерия %2 и «точного критерия Фишера».
Результаты исследований_
На начальной стадии исследования динамика потребления карбапенемов оценивалась в 10 отделениях различного профиля. При этом ока-
залось, что 88% объёма использования карбапе-немов приходилось на 4 отделения, в том числе 3 из них - ОРИТ (Ожогового центра и 2 хирургических), а также отделение гематологии, что, по сути дела, подтверждало правильность позиционирования этих препаратов в стационаре. Поэтому дальнейший анализ проводился именно по данным отделениям. Количество КД в указанных четырех отделениях в 2007, 2008, 2009, 2010, 2011 и 2012 гг. составило 20 815, 22 021, 21 091, 20 724, 22 113 и 22 797 соответственно.
Показатели суммарного потребления карбапе-немов (рис.1) составили по годам 3,8, 4,2, 4,1, 8,9, 8,2 и 11,6 DDD/100 КД. Таким образом, в сравнении с периодом 2007-2009 гг., их потребление выросло примерно в 2,5 раза в 2010-2011гг. и почти в 3 раза - в 2012 г.
12
108 8
§6 а
4 -
2 -
шт
2007 2008 2009 2010 2011 2012 Годы
Рис. 1. Динамика суммарного потребления карбапенемов, 000/100КД.
10
9 8
^ 7
о 6 5
а 4 а 3
2
1
и/ц
М
2007
2008
2009 2010 Годы
2011
2012
Рис. 2. Динамика потребления имипенема/циластатина и меропенема.
При этом (рис. 2) в 2007-2009 гг. суммарные объемы использования И/Ц и М заметно не отличались, в 2010 г. двукратно преобладало использование И/Ц, в 2011 г. отмечено небольшое преобладание М, который в 2012 году занял абсолютно лидирующую позицию: 8,8 и 2,8 DDD/100КД соответственно для М и И/Ц.
0
0
Таблица 1. Динамика потребления И/Ц и М (в DDD/100 КД) по отделениям
Отделение Препарат 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г. 2011 г. 2012 г.
И/Ц 1,3 2,7 2,2 7,45 2,6 2,1
Гематология
М 1,42 0,96 1,18 1,83 5,43 7,43
ОРИТ № 5 И/Ц 0,9 2,5 5,6 5,17 5,37 1,72
М 4,59 1,6 6,25 5,97 3,2 11,9
ОРИТ гнойной И/Ц 4,38 3,24 3 2,84 10,1 2,14
хирургии М 3,5 0,16 1,32 1,01 3,31 8,42
ОРИТ Ожогового И/Ц 6,9 5,0 0,76 0 0,28 10,0
центра М 0,32 4,59 1,08 7,6 3,95 16,7
30
25
3 20
0
0 15
п
о а 10
5
0
ОРИТ ожог. центра ОРИТ № 5 ОРИТ гн. хирургии Гематология
2007 2008 2009 2010 2011 2012 Годы
Рис. 3. Динамика суммарного потребления карбапенемов по отделениям.
□ Меропенем
□ Имипенем/циластатин
2007
2008
2009 2010 Годы
2011
2012
Рис.4. Динамика финансовых затрат на карбапенемы
(в руб.).
В суммарное увеличение потребления карбапенемов внесло свой вклад каждое из представленных отделений. В частности, в хирургических ОРИТ показатель потребления карбапенемов в 2012 году вырос, по сравнению с 2007 годом, в 2 раза, в отделении гематологии - в 3,5 раза, в ожоговом ОРИТ - почти в 4 раза (табл. 1, рис. 3). С учётом сравнительно небольшой разницы в общем количестве койко-дней по годам, соответственно выросли и суммарные количественные объёмы.
При этом общие финансовые затраты на карба-пенемы (рис. 4) выросли в значительно меньшей
степени, чем объём их потребления. В частности, в сравнении с ежегодными затратами в период 2007-2009 гг. затраты на карбапенемы в 2012 г. увеличились лишь в 1,9 раза.
Очевидно, это связано с заменой оригинальных препаратов на генерики, что является характерным в целом для мировой практики [4]. Если до 2010 г. использовались только оригинальные формы И/Ц и М («Тиенам» и «Меронем»), то в 2010 г. в практике стационара появился первый генерик - «Меропенем» (Инкомед), который сразу же значительно потеснил оригинальный препарат (1,23 и 1,54 DDD/100^ соответственно). В дальнейшем этот препарат занял лидирующие позиции, кроме того начали использоваться еще два генерика - «Меропенем-Веро» и «Меропенем-Джодас». В 2012 году доля потребления оригинального препарата оказалась сведенной к минимуму: 0,64DDD/100^, т. е. 7,6% от общего количества М (рис. 5).
Замена «Тиенама» на генерические препараты также происходила, но в меньшем масштабе (рис. 6). С 2011 года в практике стационара появились генерики И/Ц: «Циласпен» и «Имипенем и Циластатин Джодас» (0,5 и 0,1 DDD/100 КД соответственно). Однако и в 2011, и в 2012 гг. «Тиенам» оставался лидером (2,84 и 2,31 DDD/100 КД соот-
8 7 6
d
£ 5
°4 Q
а3 2
1
0
□ «Меронем»
□ «Меропенем»
□ «Меропенем-Веро»
□ «Меропенем Джодас»
2007
2008
2009 2010 Годы
2011
2012
Рис. 5. Динамика использования оригинальных и гене-рических форм меропенема.
Ч 5
а 3
¿1
Ц «Тиенам» Ц «Имипенем
и Циластин Джодас» Ц«Циласпен»
iL L
2007 2008 2009 2010 2011 2012 Годы
Рис. 6. Динамика использования оригинальных и гене-рических форм имипенема/циластатина.
m 50 Ü 45 if 40
3 35
х
3 30 ¡S 25
Ф
t= 20
¡5 15
о
£ 10
5 5 0
2007
2008
2009
2010
2011
2012
Годы
Рис. 7. Динамика чувствительности к карбапенемам штаммов P. aeruginosa.
о
Ü100
80
60
m 40
у 20
2007
2008
2009 2010 Годы
2011
2012
Рис. 8. Динамика чувствительности к карбапенемам штаммов A. baumannii.
ветственно). Вместе с тем, очевидно, это заметно не сказалось на финансовых затратах с учётом резко сократившегося общего объёма потребления И/Ц.
С учётом достигнутой фактической экономии средств, мы попытались оценить некоторые клинические последствия замены оригинальных препаратов генериками. При этом в качестве принципиальных последствий могут рассматриваться как бактериологические (изменение уровня резистентности важнейших возбудителей, в данном случае - Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii [6]), так и клинические, в первую оче-
редь - значимые изменения уровня атрибутивной летальности.
Чувствительность P. aeruginosa к карбапенемам на всём протяжении изучаемого периода оказалась очень низкой (рис. 7), правда, с поправкой на то, что большинство штаммов высевалось от больных Ожогового центра. Вместе с тем, и в других отделениях чувствительность снижалась, и в 2012 г. порядка 75% штаммов оказались резистентными ко всем карбапенемам. Вместе с тем, темп снижения чувствительности P. aeruginosa с введением в практику генериков карбапенемов (2011-2012 гг.) заметно не повысился;достоверных различий в доле резистентных штаммов в 2009-2010 и 20112012 гг. мы не обнаружили.
Динамика чувствительности A. baumannii к карбапенемам (рис. 8) выглядит иначе: стабильно высокая в предыдущие годы чувствительность к карбапенемам (90-100%), соответствующая данным многоцентровых российских исследований [6], в 2012 г., в сравнении с 2011 г., достоверно снизилась - до 65% (р <0,01).
Поскольку в наибольших масштабах карбапе-немы использовались в ОРИТ Ожогового центра, мы оценили динамику атрибутивной летальности в нем на протяжении изучаемого периода (табл. 2, рис. 9). Летальность рассчитывалась от общего количества пациентов с термической травмой, прошедших через реанимацию (см. табл. 2). Под атрибутивной летальностью подразумевался процент пациентов, погибших от сепсиса.
За исследованный период уровень атрибутивной летальности колебался в пределах 5-10%. В 20092010 гг., в сравнении с периодом 2007-2008 гг., он несколько снизился, а в 2011 г. и особенно в 2012 г. вновь возрос, превысив прежние показатели (см. рис. 9). Вместе с тем, достоверного характера это повышение не носило, оставаясь лишь тенденцией.
Обсуждение результатов_
В настоящее время на российском фармацевтическом рынке генерики составляют от 78 до 95% всех лекарственных препаратов, что является одним из основных способов снижения стоимости лечения. Главной проблемой, связанной с гене-риками, является трудность подтверждения их эквивалентности оригинальному препарату и, тем более, равной клинической эффективности [1].
Исследователи, занимавшиеся этой проблемой, получали неоднозначные результаты. Например, наряду с данными по отсутствию различий по критерию минимальной подавляющей концентрации (МПК) и генерированию спонтанных мутаций между оригинальным ванкомицином и 30 его
о 4 о 4
2
0
Таблица 2. Атрибутивная летальность в ОРИТ Ожогового центра
Показатели 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г. 2011 г. 2012 г. Всего больных с термической травмой,
прошедших через реанимацию 198 180 170 200 182 197
Умершие от сепсиса 17 14 8 11 12 19
2007 2008 2009 2010 2011 2012 Годы
Рис. 9. Динамика показателя атрибутивной летальности (в %) в ОРИТ Ожогового центра.
генериками различных производителей [2], демонстрации равной бактериологической эффективности брендовых препаратов (амикацин, гентамицин, ванкомицин) и 22 их генериков [7], в экспериментах на мышах получены результаты, свидетельствующие о меньшей эффективности генериков ванкомицина в сравнении с оригинальным препаратом [8]. В частности, показано, что оригинальный ванкомицин при длительном применении снижал число резистентных субпопуляций Staphylococcus aureus, в то время как генерики его повышали [9]. Аналогичные данные получены для гентамици-на [10]. При сравнении двух генериков амоксицил-лина с оригиналом один из них уступал последнему по фармакокинетическим параметрам [11]. При сравнении с оригинальным цефтриаксоном у 34 генериков выявлены те или иные несоответствия фармакопейным статьям [12].
Что касается карбапенемов, то число исследований такого рода невелико, но в одном из них
(российском) у генерика меропенема выявлено, в сравнении с оригинальным препаратом, замедленное растворение действующего вещества и большее число нерастворимых частиц, что, по мнению исследователей, может повлиять на эффективность препарата [13].
В нашем исследовании подтверждены данные [6,14] о высокой резистентности штаммов P. аeruginosa, высеваемых в реанимационных отделениях хирургических стационаров. Заметного негативного влияния на этот процесс переход на генерики пока не оказал. Вместе с тем настораживающими представляются тенденция к повышению летальности от сепсиса в ожоговом ОРИТ и особенно - достоверное повышение карбапенемо-резистентных штаммов A. baumannii, что может отражать недостаточную эффективность генериков в сравнении с оригинальными препаратами, как это отмечено для АБ других химических групп [4].
Заключение_
В крупном многопрофильном стационаре кар-бапенемы в основном используются в ОРИТ и отделении гематологии. За 6-летний период значительно увеличился общий объём их применения, в первую очередь - за счёт генериков меропенема, что сопровождалось относительным снижением расходов на карбапенемы. Масштабный переход на генерики меропенема ассоциировался с ростом числа карбапенеморезистентных штаммов A. bau-mannii и с тенденцией к повышению атрибутивной летальности в ОРИТ Ожогового центра.
Литература
1. Зырянов С. К., Белоусов Ю. Б. Проблема качества генериков и оценка их соответствия оригинальным препаратам. Клин микробиол антимикроб химиотер 2010; 12(4):314-20.
2. Diaz J. A, Silva E., Arias M.J., et al. Comparative in vitro study of the antimicrobial activities of different commercial antibiotic products of vancomycin. BMC Clin Pharmacol 2011; 11:9.
3. Jensen U. S., S^t-Rasmussen L., Olsen S. S., et al. Consequences of increased antibacterial consumption and change in pattern of antibacterial use in Danish hospitals. J Antimicrob Chemother 2009; 63(4):812-5.
4. Jensen U. S., Muller A., Brandt C. T., et al. Effect of generics on price and consumption of ciprofloxacin in primary healthcare: the relationship to increasing resistance. J Antimicrob Chemother 2010; 65(6):1286-915.
5. Available at: www.whocc.no/atcddd.
6. Решедько Г. К., Рябкова У. Л., Фаращук А. Н., Стра-чунский Л. С. Неферментирующие грамотрицатель-ные возбудители нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: проблемы антибиотикорезистентности. Клин микробиол антимикроб химиотер 2006; 8(3):243-59.
7. Zuluaga A. F., Agudelo M., Rodriguez C. A., et al. Application of microbiological assay to determine pharmaceuti-
cal equivalence of generic intravenous antibiotics. BMC Clin Pharmacol 2009; 9:1.
8. Vesga O., Agudelo M., Salazar B. E., et al. Generic vancomycin enriches resistant subpopulations of Staphylococcus aureus after exposure in a neutropenic mouse thigh infection model. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54(8):3271-9.
9. Rodriguez C. A., Agudelo M., Zuluaga A. F., et al. Generic vancomycin enriches resistant subpopulations of Staphylococcus aureus after exposure in a neutrope-nic mouse thigh infection model. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56(1):243-7.
10. Zuluaga A. F., Agudelo M., Cardeno J., et al. Determination of therapeutic equivalence of generic products of gentamicin in the neutropenic mouse thigh infection model. J Vet Pharmacol Ther 2004; 27(6):397-414.
11. Del Tacca M., Pasqualetti G., Di Paolo A., et. al. Lack of pharmacokinetic bioecvivalence between generic and
branded amoxicillin formulations. A post- marketing clinical study on healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2009; 68(1):34-42.
12. Lambert P. A., Conway B. R. Parmaceutical quality of ceftriaxone generic drug products compared with Rocephin. J Chemother 2003; 15(4):357-68.
13. Никулин А. А., Цюман Ю. П., Мартинович А. А., Эйдельштейн М. В, Козлов Р. С. Об адекватности замены генериками внутривенных форм оригинальных препаратов: нужны ли сравнительные исследования? Клин микробиол антимикроб химиотер 2010; 12(1):31-40.
14. Кузнецова М. В., Карпунина Т. И., Егорова Д. О., Плотникова Е. Г., Демаков В. А. Карбапенемоустой-чивые штаммы Pseudomonas aeruginosa в стационарах города Пермь. Клин микробиол антимикроб химио-тер 2010; 12(3):246-52.
