CC BY
1022
ЛЕКЦИИ
А.Н. Глушков
Кемеровская государственная медицинская академия, Отдел иммунологии рака КемНЦ СО РАН, г. Кемерово
КАНЦЕРОГЕНЕЗ: ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ, ИСТОЧНИКИ И КЛАССИФИКАЦИЯ КАНЦЕРОГЕНОВ
Представления о факторах, которые способствуют возникновению рака у человека, и о процессах развития опухолей за последние годы существенно расширились. Появились новые направления в онкологической науке. Это сделало возможным создание новых методов раннего прогнозирования и профилактики рака. Несмотря на то, что привычные методы диагностики и лечения рака сохраняют свои доминирующие позиции в клинической онкологии, акцент постепенно смещается в сторону профилактической онкологии, объектом которой будет не больной злокачественным новообразованием, а здоровый человек. Основной задачей онкологии будущего должно стать не лечение больных, а предотвращение онкологического заболевания.
Понятно, что даже врачам-онкологам, а тем более студентам и аспирантам, врачам санитарной службы, гигиенистам, специалистам по охране окружающей среды и социальной гигиене весьма сложно получить корректную информацию о канцерогенах, о механизмах канцерогенеза, о методах детекции канцерогенеза в начальных фазах, о модификаторах канцерогенеза. В настоящем лекционном курсе мы попытаемся осветить современные представления по этим вопросам в весьма сжатом виде. Основное внимание будет уделено химическому канцерогенезу в силу того, что население Кузбасса подвержено воздействию, в первую очередь, химических канцерогенов. Кроме того, будут предоставлены новые данные по иммунохимии канцерогенеза, еще не вошедшие в монографии, а тем более в учебники по онкологии. Это связано с тем, что Отдел иммунологии рака Кемеровского научного центра Сибирского отделения Российской академии наук долгое время занимается проблемами иммунохимии канцерогенов, и некоторые полученные результаты имеют приоритетный характер в мировой науке. Серьезные успехи в области иммунохимии опухолей достигнуты в Центральной научно-исследовательской лаборатории Новокузнецкого института усовершенствования врачей МЗ РФ. Под руководством профессора Н.А. Зорина разработана новая методология иммунодиагностики рака, которая на-
ходит все большее применение в повседневной практике врачей-онкологов. Можно с уверенностью сказать, что в Кемеровской области по счастливому стечению обстоятельств а, может быть, и вполне закономерно сформировались две научные школы по иммунохимии канцерогенеза, разрабатывающие два параллельных, взаимодополняющих направления в теоретической и клинической онкологии. Мы считаем, что практикующим врачам-онкологам будет интересно, полезно ознакомиться хотя бы в общих чертах с научными достижениями своих коллег-ученых.
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ
Прежде всего, определим, что означают термины «канцероген» и «канцерогенез». Канцерогеном (КГ) называют фактор, воздействие которого достоверно увеличивает частоту возникновения опухолей (доброкачественных или злокачественных) в популяциях человека или животных, или фактор, который сокращает период развития опухолей. Канцерогенез можно определить как процесс возникновения злокачественных новообразований в результате действия канцерогенных факторов, или как процесс возникновения опухолей, независимо от механизмов действия канцерогенных факторов, который выражается в более частом или более раннем появлении опухолей в популяциях человека или животных. Такое определение включает в себя два основных аспекта канцерогенеза — патогенетический и эпидемиологический. Необходимо, с одной стороны, узнать механизмы канцерогенного действия определенных факторов на молекулярном, клеточном и системно-органном уровнях, а с другой — иметь в виду влияние этих же факторов на популяцию.
Эти два аспекта отражаются и в различии таких понятий, как канцерогенность вещества и канцерогенная опасность вещества. Канцероген-ность характеризует способность того или иного фактора вызывать опухоли. Важно отметить, что эта способность свидетельствует о возможном развитии злокачественных новообразований и позволяет проводить сравнение различных ве-
мо 2 2003 (Медицина
м- 2 2003 в Кузбассе
ществ по этому признаку при непосредственном их воздействии на биологический объект. Канцерогенная опасность (риск) — это вероятностная характеристика, отражающая степень увеличения частоты возникновения опухолей у людей, подвергнувшихся или подвергающихся воздействию определенных канцерогенных факторов в быту или на производстве. Канцерогенная опасность коррелирует с индивидуальными особенностями образа жизни, эндогенными генетическими и эпи-геномными особенностями организма, степенью загрязнения окружающей среды или профессиональными вредностями. Понятие канцерогенных рисков включает в себя и дополнительные условия, в частности, распространенность вещества, возможности контакта с ним, его стабильность в окружающей среде или в местах потенциальных контактов с ним.
По мнению экспертов Международного Агентства Изучения Рака (МАИР), доминирующую роль (75-80 %) в происхождении этой болезни играют факторы окружающей среды, главным образом химической природы. Эксперты ВОЗ полагают, что прекращение контакта с опу-холеродными факторами, недопущение канцерогенов в среду обитания человека или удаление подобных веществ из окружающей среды могут привести к резкому (до 70 %) снижению заболеваемости людей злокачественными опухолями основных локализаций. Поэтому так важны и актуальны знания о канцерогенах, их источниках и путях их образования в окружающей среде — воздухе, воде, почве, продуктах питания, лекарственных препаратах и т.д.
О важности изучения канцерогенности факторов окружающей среды, в том числе и искусственного происхождения, говорит такой пример. В 1997 г. эксперты МАИР отнесли диоксины к группе 1 — «безусловных» канцерогенов для человека, а в 1999 г. разразился настоящий международный скандал, связанный с заражением в Бельгии кормов для птиц диоксинами (их содержание превышало допустимый уровень в 5001500 раз). В страны Евросоюза, Восточной Европы и Африки было импортировано огромное количество канцерогеноопасной продукции. За первые 11 дней этого кризиса Бельгийская Федерация пищевой промышленности потеряла свыше 500 млн. долларов — уничтожению подверглись не только мясо птиц, но и пищевые продукты, где использовались куриные яйца. Это создало проблему для всего европейского континента и перестало быть прерогативой только ветеринарии, медицины или экономики, переросло в международную социальную проблему, последствия которой неминуемо скажутся на здоровье населения многих стран.
Не менее актуальны и сведения о судьбе канцерогенов в организме, о механизмах канцерогенеза, о возможностях его модификации. Совершенно очевидно, что разные люди реагируют на
одну и ту же внешнюю канцерогенную нагрузку по-разному. Один человек, как говорится, «и пьет, и курит», и работает на канцерогеноопас-ном предприятии — и живет до старости без всяких онкологических заболеваний, а другой с детства ведет здоровый образ жизни, занимается физкультурой, бережет себя и, тем не менее, у него «вдруг» возникает злокачественная опухоль. То есть, какие-то внутренние генетические и эпи-геномные факторы определяют высокую или низкую чувствительность к канцерогенам.
Научиться определять параметры индивидуальной чувствительности к канцерогенам у каждого конкретного человека и научиться повышать устойчивость к канцерогенам — задачи столь же важные, как и снижение общей внешней канцерогенной нагрузки на население.
Если эти задачи не будут решены в ближайшем будущем, то к середине наступившего века онкологическая ситуация грозит полностью выйти из-под контроля. Сегодняшние показатели заболеваемости раком (с учетом латентного периода развития опухолей) во многом отражают то состояние, а вернее загрязнение окружающей среды, которое было два-три десятилетия назад. Следовательно, при сохранении предшествующих тенденций и неизменности окружающих факторов уже к 2005 г. на территории бывшего СССР заболеют раком 988 тысяч человек. Однако и эта огромная цифра (почти миллион случаев ежегодно!) реально будет выше, принимая во внимание уже имеющуюся и все возрастающую техногенную нагрузку на биосферу. Таким образом, через 25-30 лет мы вправе ожидать «взрыва» онкологических заболеваний.
Онкологическая ситуация в Кузбассе развивается не лучшим, а по некоторым параметрам и худшим, образом. Если 35 лет назад областной показатель заболеваемости злокачественными новообразованиями составлял 140-160 на 100 тыс. населения, то к 2000 г. он вырос вдвое и достиг 300. Значит, при сохранении нынешних тенденций, через 25 лет он возрастет, как минимум, до 380-400, а через 50 лет — до 470-500. Добыча и переработка угля в Кузбассе будет непрерывно возрастать. Ожидается рост химического и металлургического производств, дальнейшее развитие теплоэнергетики и транспорта. Поэтому реальные показатели онкологической заболеваемости, весьма вероятно, будут выше расчетных. Соответственно, будут расти не только людские, но, пропорционально, и экономические потери. По оценке специалистов Московского ОНЦ РАМН, условные экономические потери за счет смертей от злокачественных новообразований в России в 1996 г. составили 3,9 млрд. руб. (в ценах 1990 г.). Значит, в Кузбассе в то время этот показатель превышал 78 млн. рублей. Каких величин он достиг к настоящему моменту, после девальвации рубля в 1997 г., никто еще не подсчитывал.
СМедицина № 2 2Пп3
в Кузбассе № 2 2003
Канцерогенез — сложная и многоплановая проблема, стоящая перед обществом. Сегодня мы уже не имеем права подходить к ней по-прежнему, только с позиции врача-онколога, только как к проблеме диагностики и лечения опухолевых заболеваний. Отдельные аспекты проблемы — санитарно-гигиенические и экологические, общебиологические и сугубо медицинские, социально-экономические и др. — требуют и отдельных решений. Это подразумевает применение специальных методов исследования и специальных методов воздействия на канцерогенез, т.е. освоение новых специальностей, возникающих на стыке традиционной онкологии и эпидемиологии, биохимии, молекулярной биологии, генетики, иммунологии и многих других наук.
Но решение глобальных онкологических проблем следует начинать, прежде всего, с изучения источников канцерогенов.
ИСТОЧНИКИ КАНЦЕРОГЕНОВ
Существуют две группы источников канцерогенов: природные и антропогенные, т.е. порожденные человеком.
К природным источникам относятся космохи-мические явления, вулканическая деятельность, геохимические процессы, а также сама живая природа. Эти источники не зависят (или зависят в малой степени) от деятельности человека, и их вклад в онкологическую заболеваемость традиционно считается незначительным.
О космохимических источниках наши знания пока малы. Хорошо известно, что ежесуточно на Землю выпадает до 170 тонн метеоритного вещества, в состав которого входят полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), хром, никель и другие элементы.
В настоящее время на нашей планете насчитывается около 850 действующих вулканов, извергающих ежегодно до 6 млрд. тонн вещества. Среди канцерогенных компонентов вулканических выбросов наибольший удельный вес имеют ПАУ. Содержание маркерного канцерогена этой группы — бензо(а)пирена (БП) составляет до 6 мкг/кг вещества. Это означает, что в биосферу Земли ежегодно поступает до 24 тонн одного только БП с пеплом и до сотен тонн — с лавой, не считая других канцерогенов. Для справки отмечу, что однократное введение мышке только 1 мг БП неизбежно приводит к возникновению опухоли и смерти.
Геохимическими источниками поступления канцерогенов, прежде всего в водную среду, являются залежи горючих ископаемых, полиметаллических и некоторых других руд. В своем естественном состоянии они, как правило, мало влияют на качество подземных и поверхностных вод. Однако при разработке ископаемых многие загрязнители вод приобретают весьма существен-
ное значение как потенциальные факторы канцерогенеза. Так, группа американских исследователей среди 1728 водных загрязнителей насчитала 22 явных и 42 вероятных канцерогена, 27 кокан-церогенов и 314 соединений, в отношении которых вопрос об опухолеродном действии окончательно не решен.
В годы так называемой «реструктуризации» угольной промышленности в России количество геохимических источников в Кузбассе значительно возросло, в связи с закрытием многих угольных шахт. Дело в том, что шахты при закрытии затопляются. Вымывание канцерогенов из угольных пластов резко возрастает, что сопровождается активным смешиванием шахтных вод с естественными подземными водами и, в конце концов, попаданием канцерогенов в источники питьевой воды. По всей вероятности, места открытой добычи полезных ископаемых, в том числе угольные разрезы, тоже следует рассматривать как геохимические источники канцерогенов. Однако неизвестно, будет ли учтено это обстоятельство при освоении новых месторождений в Кузбассе.
Наиболее яркий пример образования канцерогенов в живой природе — это афлатоксины, история открытия которых напоминает детектив. В 1961 г. агенты Скотланд-Ярда были привлечены к выяснению причин загадочной «икс-болезни» и гибели индюшек, в связи с большим материальным уроном. В это же время таможенные службы на границе Калифорнии и Орегона конфисковали партию искусственно выращенной форели, у многих рыб был обнаружен рак печени. В результате тщательного расследования удалось установить, что причиной «икс-болезни» индюшек и опухолей у форели являются афлатоксины — продукты жизнедеятельности плесневого грибка Aspergillus. Он поселяется на злаках, хлопковом семени, арахисе, входящих в состав кормов для животных. Позднее эпидемиологическими исследованиями было установлено, что афлатоксины индуцируют рак и у человека, прежде всего, у населения ряда африканских стран и Юго-Восточной Азии.
Опухолеродными свойствами обладает и папоротник-орляк, вызывающий рак мочевого пузыря у крупного рогатого скота и опухоли кишечника у лабораторных животных. Хотя конкретный канцероген в папоротнике не идентифицирован, обращает на себя внимание высокая частота опухолей желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря у жителей Японии и Северного Уэльса, которые широко потребляют в пищу молодые побеги папоротника.
В 1968 г. на Окинаве и в 1980 г. на Гавайях была зарегистрирована чесотка пловцов. Выяснилось, что ее причина — некоторые виды сине-зеленых водорослей. Позднее из них были выведены альготоксины, которые обладают выраженной способностью усиливать действие канцерогенов,
10 № 2 2003 ^fe
ЛЕКЦИИ
т.е. обладают промоторной активностью. Т.к. сине-зеленые водоросли служат пищей морским животным, которые в свою очередь служат пищей человеку, не исключена причинная роль аль-готоксинов в развитии новообразований у людей.
К естественным канцерогенным факторам относятся радиоактивные элементы. Это хорошо известно всем. Но не следует забывать о том, что жизнь на Земле возникла и развивалась в постоянном присутствии ионизирующей радиации. Радиоактивный фон является необходимым фактором эволюции и условием для существования современных форм жизни, в том числе и человека. И только избыточные количества радиации связаны с канцерогенным риском. Еще знаменитый врач средневековья Парацельс отметил высокую частоту рака легких у рабочих рудников Шнееберга. И лишь гораздо позже была установлена причина — экспозиция к радону, который является естественным источником радиации.
Загрязнение биосферы искусственно созданными канцерогенами началось примерно 500 тысяч лет назад, когда первобытные люди научились добывать и использовать огонь для приготовления пищи. За прошедшие полмиллиона лет количество искусственных КГ увеличивалось очень медленно. И лишь полтора столетия назад обстановка существенно изменилась. Началась новая эра целенаправленного синтеза органических веществ. Химическая нагрузка на биосферу резко возросла вследствие лавинообразного расширения ассортимента предметов повседневного пользования, интенсификации технологических процессов, увеличения отходов промышленности, производства новых удобрений, пищевых добавок, лекарственных препаратов, косметических средств и т.д. Общее количество различных соединений, введенных в среду обитания человека приближается к 10 миллионам. Из них около 70 тысяч постоянно используются людьми. И всего лишь 837 изучены на предмет КГ опасности для человека. Т.е. число неисследованных факторов в сотни и тысячи раз больше, чем исследованных. Сейчас невозможно даже представить объем и стоимость необходимой работы по определению КГ опасности оставшихся миллионов уже известных химических соединений и тех, которые еще будут синтезированы в будущем. По всей вероятности, эта задача вообще неосуществима.
При этом расширяется не только ассортимент загрязнителей окружающей среды, но и география загрязнения. Еще несколько десятилетий назад на планете существовали районы, где население не соприкасалось с синтетическими химическими соединениями. Сегодня загрязнение природной среды приняло глобальный характер. Так, например, пестициды обнаружены даже в Антарктиде.
Основными источниками загрязнения КГ гидросферы Земли являются сточные воды промыш-
ленных предприятий, коммунальные и бытовые стоки, выбросы двигателей судов, захоронение радиоактивных контейнеров, разливы нефти при аварии танкеров или ее добычи в прибрежной зоне. В загрязнении атмосферы главную роль играют автотранспорт, предприятия топливно-энергетического комплекса и металлургии.
Наиболее демонстративны печально известные примеры химических катастроф. Так, пожар на складе швейцарской фирмы «Сандоз» в 1986 г. привел к смыву в Рейн более 30 тонн токсических веществ (пестициды, ртуть). А ряд западногерманских фирм «под шумок» смыли в Рейн и свои отходы (среди них дихлорфенол, диоксины, метанол, хлорбензол).
Другой пример — использование средств ведения химической войны. Армия США во Вьетнаме широко использовала гербициды, в частности, известный «Оранж Эйджент». В его состав входит тетрахлордибензодиоксин, признанный в 1997 г. экспертами МАИР, как явный КГ для человека. Войска союзников в 1945-1947 гг. затопили в Балтийском море сотни тысяч тонн трофейных германских боеприпасов, среди которых табун, люизит, фосген, зарин, иприт. Металлическая упаковка боеприпасов имеет срок годности 60-70 лет. Если содержимое этих емкостей попадет в воду одновременно, гибель всего живого в Балтийском море неминуема. Но и постепенное заражение моря будет сопровождаться вымиранием гидробионтов и населения прибрежных районов от хронических отравлений и злокачественных опухолей. А сейчас ни для кого не секрет, что практически во всех морях, омывающих Россию, захоронены ядовитые вещества и отработанные ядерные реакторы.
И все же химические катастрофы и военные операции носят экстремальный характер. Гораздо опаснее постоянное воздействие КГ.
По данным Государственного комитета по охране окружающей среды Кемеровской области, в водоемы Кузбасса со сточными водами ежегодно сбрасывается более 600 тысяч тонн загрязняющих веществ. Из них, доля топливно-энергетического комплекса составляет 45 %, коммунального хозяйства — 26 %, химической промышленности — 9 %, металлургической — 6 %. Более 500 млн. куб. метров промышленных стоков сбрасывается ежегодно в поверхностные водоисточники или на рельеф местности без какой-либо очистки.
Ежегодный выброс в атмосферу Кемеровской области загрязняющих веществ от стационарных и передвижных источников, включая автомобильный и железнодорожный транспорт, превышает 1250 тысяч тонн. Из них, доля металлургической промышленности составляет 44 %, топливно-энергетического комплекса — 34 %, передвижных источников — 17 % от суммы выбросов. Это официальные данные, которые не учитывают неконтролируемых залповых выбросов.
^ицине № 2 2003 11
Но даже при этом на каждого жителя Кузбасса ежегодно в промышленных и коммунальных выбросах приходится более 6 центнеров вредных для здоровья веществ. Стоит ли удивляться росту онкологической заболеваемости?
Большую роль в канцерогенной нагрузке на человека играет жилище. Более 80 % времени человек проводит в помещении. Концентрация загрязнителей внутри жилых помещений обычно выше, чем снаружи. В воздухе это может быть 100-кратное превышение. Среди 1000 идентифицированных в воздухе жилища химических и биологических агентов есть и безусловные КГ для человека.
Канцерогенная составляющая загрязнителей из разных источников существенно различается по составу и количеству. Это необходимо учитывать при оценке КГ нагрузки на население, для принятия адекватных мер по первичной профилактике рака.
Нельзя забывать и о том, что, наряду с промышленными и коммунальными отходами, некоторые КГ специально производятся в огромных количествах. В Западной Европе ежегодно расходуется 1 млн. тонн асбеста (безусловный КГ для человека) Производство бензола, вызывающего у людей лейкозы, ежегодно составляет 12 млн. тонн.
Перечень источников КГ можно продолжать и дальше, и мы еще вернемся к этому в представлении классификации КГ.
КЛАССИФИКАЦИЯ КАНЦЕРОГЕНОВ
Существуют различные классификации КГ, которые широко используются как в теоретических исследованиях, так и в практической деятельности онкологов. КГ можно рассматривать по источникам их происхождения: природные и антропогенные. Но это разделение весьма условно. Например, ПАУ являются не только продуктами вулканической и геохимической активности, но и генерируются в широких масштабах современной промышленностью. Столь же условно и разделение КГ на химические, физические и биологические.
Что такое асбест — химическое соединение или физический агент? Афлатоксины — типичный биологический фактор или же действует по всем правилам химического канцерогенеза?
Наиболее часто химические КГ систематизируют по их структуре. Но и эта классификация далека от совершенства, т.к. не все вещества одной структурной группы обладают канцероген-ностью.
Наиболее удобна в практическом плане классификация МАИР. Критический анализ эпидемиологических, экспериментальных и т.н. вспо-
могательных или «поддерживающих» данных позволил ранжировать 837 изученных факторов на 4 группы.
К 1-й группе отнесены факторы, для которых КГ опасность по отношению к человеку безусловно доказана. В перечне этой группы 74 наименования. Она включает в себя 18 химических соединений, 9 хронических инфекций, 13 индустриальных процессов, 4 рода бытовых привычек, 6 факторов —пыли и минеральные волокна, 4 — пищевые продукты и пищевые контаминан-ты и 20 — медицинские препараты и методы лечения.
2-я группа по степени доказательства на основе эпидемиологических, экспериментальных данных и результатов краткосрочных тестов разделена на подгруппы 2А и 2Б. К подгруппе 2А (57 факторов вероятно КГ для человека) отнесены агенты, имеющие ограниченные доказательства канцерогенности для человека и убедительные для животных. К подгруппе 2Б (225 факторов возможно КГ для человека) отнесены агенты, имеющие ограниченные или неадекватные доказательства канцерогенности для человека, при отсутствии убедительных свидетельств в опытах на животных.
В 3-ю группу входят 480 факторов, некласси-фицируемых в отношении канцерогенности для человека.
4-я группа — вероятно неканцерогенные для человека. По оценке МАИР, к ним пока относится только капролактам.
Важно отметить два обстоятельства. Во-первых, оценка канцерогенности того или иного агента для человека может измениться по мере накопления новых данных. Во-вторых, многие страны составляют свои национальные перечни КГ, которые в деталях могут не совпадать со списком МАИР.
В следующей лекции будет дана характеристика факторов, безусловно канцерогенных для человека, по оценке экспертов МАИР и в соответствии с принятыми в РФ гигиеническими нормативами.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Ковалев, В.И. Поток чужеродных веществ: влияние на человечество /Ковалев В.И. и др. //Природа. - 1980. - №2.- С. 90101.
2. Магарилл, Ю.А. Социально-экономические аспекты заболеваемости злокачественными новообразованиями в Кузбассе /Магарилл Ю.А. и др. //Иммунохимия канцерогенеза: доклады семинара. - Кемерово, 2001. - С. 7-11.
3. Химические аспекты деятельности человечества и охрана природы /Пирузян Л.А. и др. // Природа. - 1980. - № 3. - С. 2-12.
4. Худолей, В.В. Пути развития и перспективы экологической онкологии /Худолей В.В. и др. //Вопросы онкологии. - 1997. -№ 1. - С. 116-119.
№ 2 2003 Оздициж
12 № 2 2003 в Кузбассе
