CC BY
277
10. Naber K. G., Bishop M. C. et al. Guidelines on the management of urinary and male genital tracts infections . European Association of Urology. - 2010. - P. 146-162.
11. Naber K. G., Morrissey I., Ambler J. E. Urinary Tract infections and Fluroquinolones. Science Press Ltd. - 2000. - P. 21-27.
12. Naber K. G., Weidner W. Chronic prostatitis an infections disease? // J. Antimicrob Chemother. - 2000. - № 46. -P.157-161.
13. Naboka J., Kogan M. I., Ibishev H. S. et al. Is there a role for «anaerobic microbial factor» in the aethiology of chronic bacterial prostatitis? // European Urology, supplements. - 2010. -Vol. 9 (2). № 370. - P. 139.
14. Nickel J. C. Textbook of prostatitis. Oxford: Isis Medical Media; Herndon, VA, USA: Distributed in the USA by Books International. -1999. - P. 3-17.
15. Nickel J. C., Downey D., Hunter J., Clark J. Prevalence of prostatitis-like symptoms in a population-based study using the National Institutes of Health chronic prostatitis symptom index // Urol. -2001. - № 165. - Р. 842-845.
16. Pavone-Macaluse M. Chronic prostatitis syndrome: a common, but poorly understood condition. Part I. // EAU-EBU update series. -
2007. - № 5. - Р. 16-25.
Поступила 02.04.2010
А. В. ШАПОШНИКОВ, Л. А. РЯДИНСКАЯ
КАНЦЕРОГЕНЕЗ И ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС
Отделение превентивной онкологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института,
Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я Линия, 63. E-mail: alexshap@donpac.ru
В представленном обзоре изложены современные представления о механизмах общего канцерогенеза и степени вовлеченности в этот процесс нарушений окислительно-восстановительных процессов, приводящих к оксидативному стрессу с повреждением около- и интраклеточных структур.
Инициация, промоция и прогрессия опухолевого роста всегда связаны с этими повреждениями.
Токсические эффекты свободных радикалов одновременно приводят в действие энзимные и неэнзимные факторы анти-оксидантной защиты как на системном, так и на клеточном уровне, эндогенного синтеза которых, однако, недостаточно, что требует медикаментозной коррекции их дефицита. Наиболее мощным спектром действия обладает кверцетин, что позволяет использовать его как на стадиях развития рака, так и для его лечения.
Ключевые слова: канцерогенез, оксидативный стресс, повреждение клеток, антиоксиданты, кверцетин.
A. V. SHAPOSHNIKOV, L. A. RJADINSKAJA CANCEROGENESIS AND OXIDATIVE STRESS
Rostov research oncology institute department of preventive oncology,
Russia, 344037, Rostov-on-Don, 14 th Line, 63. Е-mail: alexshap@donpac.ru
The review presented contemporary data about mechanisms of common cancerogenesis and significant role of oxidative stress in damages of para - and intracellular structures in the process.
Initiation, promotion and progression of tumor grows had always associated with Reactive Oxygen Species (ROS).
Toxic effects of ROS lead to activation of ensimes and non-ensimes elements of endogeneous antioxidant systems.
However, there are strong deficiency of the tissue antioxidants that reguired their additional medicamental correction. Between numbers of antioxidants, one of them - bioflavanoid Quercetin deeply involved in different pathways of malignant development that allowes use of the compaund as for cancer prevention and treatments.
Key words: cancerogenesis, oxidative stress, cells damage, antioxidants, quercetin.
Общая концепция канцерогенеза на современном этапе рассматривается как каскад последовательных событий, обусловленных негативными влияниями ряда экзогенных и эндогенных факторов, развертывающихся на уровнях целостного организма, его различных подсистем, в том или ином органе-мишени, собственно в клетке и её протективно-туморогенном микроокружении, служащем своеобразным матриксом.
Основными эффектами этих воздействий являются повреждения цитоплазматических структур и ядерного аппарата клетки, приводящие к инициальным генным мутациям и последующей раковой трансформации (рис. 1).
Это развитие событий в настоящее время подтверждено многочисленными морфологическими,
экспериментальными исследованиями и клиническими наблюдениями и является общепризнанным [2, 3, 5, 7, 8, 15, 23].
Однако индивидуальные механизмы «первичного толчка», время его начала остаются по-прежнему не известными.
Интенсивно обсуждаются и новые данные о роли стволовых клеток, которые вследствие тех же ко- и канцерогенных факторов «просыпаются» или дедиффе-ренцируются, превращаясь в раковые [9, 25, 28, 33].
Очевидно, что «зачатие» и развитие злокачественного роста невозможны без вовлечения в него практически всех систем организма, девиации, извращения метаболических путей и интимных механизмов функционирования клетки.
Кубанский научный медицинский вестник № 3-4 (117-118) 2010 УДК 612.014:616-006.04
Кубанский научный медицинский вестник № 3-4 (117-118) 2010
Таблица 1
Энзимные и неэнзимные антиоксиданты
Энзимные Неэнзимные
Супероксиддисмутаза (СОД) Синтезируемые и пищевые)
Каталаза Глютатионпероксидазы (GPXx 1,2,3,5) Глютатионредуктаза (GPXx 1,2,3,5) Тиоредоксин(TRx) Фосфолипидная гидропероксидаза (GPx) Глютаредоксин (Grx) Вит. С, Е, бета-каротины, фолаты, минералы (цинк, селен), аминокислоты (таурин, глютатион, транс-феррин, альбумин, церулоплазмин, мелатонин)
Непосредственными участниками этого процесса являются нарушения окислительно-восстановительных параметров, приводящие к оксидативному повреждению клетки.
Основными повреждающими агентами при этом служат реактивные формы кислорода - свободные радикалы (СВОРА) (Reactive Oxygen Species-ROS), которые оказывают дисрегуляторное влияние на клеточный рост и пролиферацию, изменения в формировании ДНК, прямое и опосредованное цитотоксическое действие (рис. 2) [24].
Экзогенными индукторами ROS признаны ультрафиолет, ионизирующая радиация, бактериальная и вирусная инфекции, химические (в т. ч. и терапевтические) агенты, а эндогенными - продукты повреждения около-и интраклеточных структур - митохондрий, пероксисом, липидов, фибробластов, лимфоцитов [11, 16].
Многочисленные продукты окисления (ROS): супероксиды, перекись водорода, гидроксильные свободные радикалы, равно как и продукты окисления азота (оксиды азота), вовлечены в канцерогенез как на этапах индукции рака, так и на его воспалительных апоптознекротических стадиях и уровнях генных мутаций.
Инициация, промоция и прогрессия опухолевого роста не происходят без компонентов окисления [13, 14, 18, 29, 35].
Однако такое развёртывание событий нельзя рассматривать как однонаправленное, однозначно негативное и «безответное».
Оксидативный стресс одновременно приводит в действие мощные факторы антиоксидантной защиты (рис. 3), участие в которой принимают энзимные и неэнзимные агенты как на системном, так и на клеточном уровне (таблица), [27, 30].
Эндогенный синтез антиоксидантов напрямую зависит от их поступления с пищей. Большой процент их составляет группа флавоноидов (рис. 4), в состав которых входят флавонолы, в первую очередь кверцетин [26].
Кверцетин обладает эффектами, оказывающими протективное действие как на синтез свободных радикалов, так и на тонкие клеточные механизмы анти-оксидантной защиты. Имеются многочисленные достоверные данные о плюрипотентном воздействии кверцетина на различные механизмы канцерогенеза -клеточный цикл, апоптоз, продукцию интерлейкинов, индукцию инсулиноподобного фактора роста, а также прямое ингибирующее действие на раковые клетки (рис. 5), [17, 18, 20, 31, 34].
В частности, продукция интерлейкина-2 под действием кверцетина увеличивается в 5 раз, а процент клеточной пролиферации опухолевых клеток угнетается на 80% [34].
В последнее время показано, что кверцетин оказывает влияние на вирус гепатита С, являясь ингибитором тепловых протеинов (НБР40, НБР70), ответственных за репликацию вируса.
Эффекты кверцетина могут быть использованы уже на предстадиях рака [12].
Содержание антиоксидантов, в первую очередь кверцетина, в пищевых продуктах колеблется весьма значительно: от 0,4 в моркови до 80 мг/100 г в каперсах [20]. Однако, чтобы достигнуть желаемого эффекта, требуется употребление такого их количества, достичь которого в повседневной жизни невозможно в силу ряда причин, прежде всего наличия коморбидных (сопутствующих) заболеваний желудочно-кишечного тракта.
В связи с этим не ослабевает интерес к медикаментозной коррекции дефицита антиоксидантов. Однако набор синтезируемых антиоксидантов весьма ограничен (вит. С, Е, бета-каротины). Более того, в последние годы было показано, что многолетнее применение витамина Е, бета-керотинов увеличивает риск развития рака лёгких у курильщиков на 20% и рака предстательной железы. Антиканцерогенное действие витамина С не столь очевидно, а комплексов мультивитаминов -иногда и опасно [1, 4, 16, 32].
Такие неожиданные результаты связаны с индивидуальной генетической вариабельностью активности «нативных» энзимных антиоксидантных систем. Так, супероксиддисмутаза существует в четырёх полиморфных вариантах, избыток одного из них канцерогенен для кожи, а генотип глютатионтрансферазы GSTM-1 увеличивает риск рака у никотинзависимых лиц.
С другой стороны, оказалось, что антиоксиданты содержатся также в препаратах, имеющих иную точку применения.
В частности, основным действующим агентом препарата «антистакс», получаемого из листьев винограда и предложенного для лечения хронической венозной недостаточности, является химически чистый кверцетин, содержание которого в одной капсуле составляет 100 мг.
Антиоксиданты содержатся и в других препаратах (цитофлавин), однако они имеют другие сферы приложения.
Таким образом, анализ современной литературы выявил существенную роль факторов и продуктов ок-сидативного стресса в канцерогенезе на организмен-ном и клеточно-молекулярном уровнях, что делает
1
3
£
I
1
?
О
Рис. 1. Общая концепция канцерогенеза
Рис. 2. Свободные радикалы, механизм действия (ROS - Reactive Oxygen Species)
Рис. 3. Оксидативный стресс - адаптивный ответ
Кубанский научный медицинский вестник № 3-4 (117-118) 2010
Кубанский научный медицинский вестник № 3-4 (117-118) 2010
Рис. 4. Классификация флавоноидов
Рис. 5. Сферы влияния кверцетина
обоснованными дальнейшие поиски эффективных и безопасных антиоксидантных средств как в рамках превентивных мероприятий, так и для лечения онкозаболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Albanes D. Vitamin Supplements and Cancer Prevention: Where Do Randomized Controlled Trials Stand? // J. Natl. Cancer Inst. -2009. - № 101. - Р. 2-4.
2. Alphonso A., Alahari S. K. Sromal Cells and Integrins: Conforming to the Needs of the Tumor Microenvironment // Neoplasia. -2009. - № 11. - Р. 1264-1271.
3. Anisimov V. N. Biology of Aging and Cancer // Cancer Control. -
2007. - V. 14. № 1. - Р. 16-31.
4. Bardia A., Tleyeh I. M., Cerhan J. R. et al. Efficacy of Antioxidant Supplementation in Reducing Primary Cancer Incidence and Mortality: Systematic Review and Meta-analysis. MayoClin // Proc. - 2008. -Vol. 83. № 1. - Р. 23-34.
5. Burstein H. J., Schwartz R. Z. Molecular Origins of Cancer // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - Р. 527.
6. Chen Q., Espey M.G., Krishna M. C. et al. Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively kill cancer cells: Action as a pro-drug to deliver hydrogen peroxide to tissues // PNAS. - 2005. -Vol. 102. № 38. - Р. 13 604-13 609.
7. Chen Y.-C., Hunter D. J. Molecular Epidemiology of Cancer // CA Cancer J. Clin. - 2005. - № 55. - P. 45-54.
8. Croce C. M. Oncogenes and Cancer // N. Engl. J. Med. - 2008. -№ 358.- P. 502-511.
9. Diehn M., Cho R. W., Clarke M. F. Therapeutic Implications of the Cancer Stem Cell Hypothesis. Semin. Radiat // Oncol. - 2009. -№ 19. - P. 78-86.
10. Farris M. W., Chan C. B., Patel M. et al. Role of mitochondria in toxic oxydative stress // Moleculal interventions. - 2005. - Vol. 5. № 2. - P. 94-111.
11. Finkel T., Hollbrook N. J. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing // Nature. - 2000. - № 408. - P. 239-247.
12. Gonzalez O., Fontanes V., Raychaudhuri S. et al. The heatshock protein inhibitor Quercetin attenueted hepatitis C virus production // Hepatology. - 2009. - Vol. 50. № 6. - P. 17561764.
13. Hallwell B. Oxidative stress and cancer: have we moved forward? // Biochem J. - 2007. - № 401. - P. 1-11.
14. Herceg Z, Hainaut P. P. Genetic and epigenetic alterations as biomarkers for cancer detection, diagnosis and prognosis // Molecular Oncology. - 2007. - № 1. - P. 26-41.
15. Holijmakers J. H. J. DNA Damage, Aging, and Cancer // N. Engl. J. Med. - 2009. - № 361. - P. 1475-1485.
16. Howes R. M. Dangers of Antioxidants in Cancer Patients: A Review., medi. philica.com. - 2009.
17. Huang M. E., Kolodner R. D. A biological network in Saccharomyces cerevisiae prevents the deleterious effects of endogenous oxidative DNA damage // Mol. Cell. - 2005. - № 17. -P.709-720.
18. Laccarino I., Hancock D. -c-Myc Induces cytochrome c release in Rat 1 fibroblasts by increasing outer mitochondrial membrane permeability in Bid-dependent manner // Cell Death Differ. - 2003. -Vol. 10. № 5. - P. 599-608.
19. Ladas E. J, Jacobson J. S., Kennedy D. D. et al. Antioxydants and Cancer Therapy: A Systematic Review // Journal of Clin. Oncol. -2004. - Vol. 22. № 3. - P. 517-528.
20. Lakhanpal P., Kumar Rai D. Quercetin: a versatile flavonoid // IJMU. - 2007.- № 2. - P. 1-15.
21. Lamson D. W., Brignall M. S. Antioxidants and Cancer III -Quercetin Altern // Med. Rew. - 2000. - № 5. - P. 196-208.
22. Lin G. et al Vitamins C and Beta-Carotene Supplementation and Cancer Risk; A Randemized Controlled Trial // J. Natl. Cancer Inst. -2009. - № 101. - P. 14-23.
23. Lichtenstein A. V. On evolutionary origin of cancer // Cancer Cell International. - 2005. - № 5. - P. 1-9.
24. Mates J. M., Sanches Jimenez F. Antioxidant enzymes and their implications in pathophysiologyc processes // Frontiers in Bioscience. - 1999. - № 4. - P. 339-345.
25. Mishra L., Banker T, Murray J. et al. Liver stem cells and hepatocellular carcinoma // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. № 1. -P. 318-329.
26. Murphy K. J., Chronolopoulos A. K., Singh I. et al. Dietary flavonols and procyanidin oligomers from cocoa (Theobroma cacao)
ingibit platelet function // American Journal of Clinical Nutrition. -2003. - № 77. - Р. 4606-4673.
27. Novo E., Parola M. Redox mechanisms in hepatic chronic wound healing and fibrogenesis // Fibrogenesis and Tissue repair. -
2008. - Vol. 1. № 5. - Р. 1-58.
28. O'Brien C. A., Kreso A., Dick J. E. Cancer Stem Cells in Solid Tumors: An Overview // Semin. Radiat. oncol. - 2009. - № 19. -Р. 71-77.
29. Oliveira P. A., Colaco A., Chaves R., Guedes-Pinto H. et al. -Chemical carcinogenesis // Ann. Brasilian Acad. Scien. - 2007. - Vol. 70. № 4. - Р. 593-616.
30. Reyes I. Oxidative stress Pathway - 2005. - http: //irevessience.
net.
31. Rigas B. Novel agents for cancer prevention based on nitric oxide // Biochem. Soc. Trans. - 2007. - № 36. - Р. 1364-1368.
32. Seifried H. E., Mc Donald S. S., Anderson D. E. et al. The Antioxidant Conundrum in Cancer // Cancer Research. - 2003. -Vol. 63. № 1. - Р. 4295-4298.
33. Sell S., Leffert H. Liver Cancer Stem Cells J. // Clin. Oncol. -
2008. - Vol. 26. № 17. - Р. 2795-2799.
34. Vijaayababy M. R., Arunkumar A., Kanagaraj R., Arunakaran J. Effects of quercetin on insulin-Iike growth factors (IGF-s) and their binding protein-3 (IGF BP-3) secretion and induction of apoptosis in human prostate cancer cells // J. of carcinogenesis. - 2006. - № 5. -Р. 1-9.
35. Waris G., Ahsan H. Reactive oxygen species: role in the development of cancer and variors chronic conditions // Journal of Cancerogenesis. - 2006. - № 5. - Р. 14-22.
Поступила 01.04.2010
E. А. ШВИДКО, В. В. МАЛЯВИНА, А. М. САМПИЕВ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА АССОРТИМЕНТА КАРОТИНСОДЕРЖАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Кафедра фармации Кубанского государственного медицинского университета,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4. E-mail: valyamalyavina@mail.ru
По результатам анализа состояния фармацевтического рынка установлено, что ассортимент лекарственных средств с бета-каротином на сегодняшний день насчитывает 47 наименований, при этом 72% из них приходится на поливитаминные препараты. Только в 19% случаев речь идет о лекарственных препаратах (9 наименований), в которых основным или единственным действующим веществом является бета-каротин. Медицинское применение последних предполагает проявление бета-каротином не только провитаминных, но и других выявленных в клинической практике фармакологических свойств. Разрешенные к медицинскому применению препараты с бета-каротином преимущественно (на 87%) представлены в виде твердых лекарственных форм (таблетки, драже, капсулы), которые характеризуются наименьшей его биодоступностью. С учетом вышеизложенного можно сделать заключение о недостаточной ориентированности применения этих препаратов с учетом всех фармакологических свойств бета-каротина и обоснованности видов и составов имеющихся лекарственных форм с данным липофильным антиоксидантом.
Ключевые слова: бета-каротин, лекарственные средства, лекарственные формы.
E. A. SHVIDKO, V. V. MALYAVINA, A. M. SAMPIEV PHARMACEUTICAL GRADE RANG CAROTENE OF THE CONTAINING MEDICINES
The department of pharmacy, Kuban state medical university,
Russia, 350063, Krasnodar, Sedina str., 4. E-mail: valyamalyavina@mail.ru
For the results of the analysis of the state of pharmaceutical market it is established that the assortment of medicines beta-carotene today counts 47 designations, with this 72% of them it is fallen to the multivitamin preparations. Only in 19% of cases the discussion deals with the medicines, in which the basic acting substance it is beta-carotene, which, correspondingly, assumes the manifestation of its own pharmacological properties. The permitted to the medical application preparations beta-carotene are predominantly (87%) represented in the form the solid medicinal forms (tablet, lozenge, capsule), which are characterized by its smallest biological accessibility. Thus, is
Кубанский научный медицинский вестник № 3-4 (117-118) 2010 УДК 615.07:547.979.8
