CC BY
114
16. Howes R. M. Dangers of Antioxidants in Cancer Patients: A Review., medi. philica.com. - 2009.
17. Huang M. E., Kolodner R. D. A biological network in Saccharomyces cerevisiae prevents the deleterious effects of endogenous oxidative DNA damage // Mol. Cell. - 2005. - № 17. -P.709-720.
18. Laccarino I., Hancock D. -c-Myc Induces cytochrome c release in Rat 1 fibroblasts by increasing outer mitochondrial membrane permeability in Bid-dependent manner // Cell Death Differ. - 2003. -Vol. 10. № 5. - P. 599-608.
19. Ladas E. J, Jacobson J. S., Kennedy D. D. et al. Antioxydants and Cancer Therapy: A Systematic Review // Journal of Clin. Oncol. -2004. - Vol. 22. № 3. - P. 517-528.
20. Lakhanpal P., Kumar Rai D. Quercetin: a versatile flavonoid // IJMU. - 2007.- № 2. - P. 1-15.
21. Lamson D. W., Brignall M. S. Antioxidants and Cancer III -Quercetin Altern // Med. Rew. - 2000. - № 5. - P. 196-208.
22. Lin G. et al Vitamins C and Beta-Carotene Supplementation and Cancer Risk; A Randemized Controlled Trial // J. Natl. Cancer Inst. -2009. - № 101. - P. 14-23.
23. Lichtenstein A. V. On evolutionary origin of cancer // Cancer Cell International. - 2005. - № 5. - P. 1-9.
24. Mates J. M., Sanches Jimenez F. Antioxidant enzymes and their implications in pathophysiologyc processes // Frontiers in Bioscience. - 1999. - № 4. - P. 339-345.
25. Mishra L., Banker T, Murray J. et al. Liver stem cells and hepatocellular carcinoma // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. № 1. -P. 318-329.
26. Murphy K. J., Chronolopoulos A. K., Singh I. et al. Dietary flavonols and procyanidin oligomers from cocoa (Theobroma cacao)
ingibit platelet function // American Journal of Clinical Nutrition. -2003. - № 77. - Р. 4606-4673.
27. Novo E., Parola M. Redox mechanisms in hepatic chronic wound healing and fibrogenesis // Fibrogenesis and Tissue repair. -2008. - Vol. 1. № 5. - Р. 1-58.
28. O'Brien C. A., Kreso A., Dick J. E. Cancer Stem Cells in Solid Tumors: An Overview // Semin. Radiat. oncol. - 2009. - № 19. -Р. 71-77.
29. Oliveira P. A., Colaco A., Chaves R., Guedes-Pinto H. et al. -Chemical carcinogenesis // Ann. Brasilian Acad. Scien. - 2007. - Vol. 70. № 4. - Р. 593-616.
30. Reyes I. Oxidative stress Pathway - 2005. - http: //irevessience.
net.
31. Rigas B. Novel agents for cancer prevention based on nitric oxide // Biochem. Soc. Trans. - 2007. - № 36. - Р. 1364-1368.
32. Seifried H. E., Mc Donald S. S., Anderson D. E. et al. The Antioxidant Conundrum in Cancer // Cancer Research. - 2003. -Vol. 63. № 1. - Р. 4295-4298.
33. Sell S., Leffert H. Liver Cancer Stem Cells J. // Clin. Oncol. -2008. - Vol. 26. № 17. - Р. 2795-2799.
34. Vijaayababy M. R., Arunkumar A., Kanagaraj R., Arunakaran J. Effects of quercetin on insulin-Iike growth factors (IGF-s) and their binding protein-3 (IGF BP-3) secretion and induction of apoptosis in human prostate cancer cells // J. of carcinogenesis. - 2006. - № 5. -Р. 1-9.
35. Waris G., Ahsan H. Reactive oxygen species: role in the development of cancer and variors chronic conditions // Journal of Cancerogenesis. - 2006. - № 5. - Р. 14-22.
Поступила 01.04.2010
E. А. ШВИДКО, В. В. МАЛЯВИНА, А. М. САМПИЕВ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА АССОРТИМЕНТА КАРОТИНСОДЕРЖАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Кафедра фармации Кубанского государственного медицинского университета,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4. E-mail: [email protected]
По результатам анализа состояния фармацевтического рынка установлено, что ассортимент лекарственных средств с бета-каротином на сегодняшний день насчитывает 47 наименований, при этом 72% из них приходится на поливитаминные препараты. Только в 19% случаев речь идет о лекарственных препаратах (9 наименований), в которых основным или единственным действующим веществом является бета-каротин. Медицинское применение последних предполагает проявление бета-каротином не только провитаминных, но и других выявленных в клинической практике фармакологических свойств. Разрешенные к медицинскому применению препараты с бета-каротином преимущественно (на 87%) представлены в виде твердых лекарственных форм (таблетки, драже, капсулы), которые характеризуются наименьшей его биодоступностью. С учетом вышеизложенного можно сделать заключение о недостаточной ориентированности применения этих препаратов с учетом всех фармакологических свойств бета-каротина и обоснованности видов и составов имеющихся лекарственных форм с данным липофильным антиоксидантом.
Ключевые слова: бета-каротин, лекарственные средства, лекарственные формы.
E. A. SHVIDKO, V. V. MALYAVINA, A. M. SAMPIEV PHARMACEUTICAL GRADE RANG CAROTENE OF THE CONTAINING MEDICINES
The department of pharmacy, Kuban state medical university,
Russia, 350063, Krasnodar, Sedina str., 4. E-mail: [email protected]
For the results of the analysis of the state of pharmaceutical market it is established that the assortment of medicines beta-carotene today counts 47 designations, with this 72% of them it is fallen to the multivitamin preparations. Only in 19% of cases the discussion deals with the medicines, in which the basic acting substance it is beta-carotene, which, correspondingly, assumes the manifestation of its own pharmacological properties. The permitted to the medical application preparations beta-carotene are predominantly (87%) represented in the form the solid medicinal forms (tablet, lozenge, capsule), which are characterized by its smallest biological accessibility. Thus, is
Кубанский научный медицинский вестник № 3-4 (117-118) 2010 УДК 615.07:547.979.8
Кубанский научный медицинский вестник № 3-4 (117-118) 2010
revealed the insufficient degree of the degree of orientation of assortment carotene of the containing medicines to its own pharmacological properties beta-carotene and absence of rational approach to the development of medicinal forms with the given lipophilic antioxidant.
Key words: beta-carotene, medicines, medicinal forms.
Длительное время в медицинской практике бета-каротин применялся исключительно с целью коррекции дефицита витамина А, поскольку из ряда каротиноидов проявлял наибольшую А-витаминную активность (1 мг бета-каротина соответствует 0,167 мг (556 ЕД) витамина А).
В настоящее время убедительно показано, что биохимическая роль этого провитаминного соединения не ограничивается его биоконверсией в ретинол. Бета-каротин обладает и другими ценными специфическими свойствами, не связанными с А-витаминной активностью. В живых организмах он действует как фотопротектор и антиоксидант, на молекулярном и клеточном уровнях предотвращает трансформации, индуцированные окислителями, генотоксическими веществами, рентгеновским и УФ-излучением, а также поддерживает стабильность генома и резистентность организма к мутагенезу и канцерогенезу, увеличивает иммунокомпетентность и контактное взаимодействие клеток, способствует экономному расходованию антиоксидантных витаминов и ферментов, проявляет антистрессорные свойства [6].
Физиологическая потребность человека в бета-каротине составляет 6-10 мг в сутки [3, 5]. Источником поступления бета-каротина в организм человека в обычных условиях является растительная пища. Необходимо, однако, учитывать, что молекулы бета-каротина (например, в моркови) плотно упакованы в волокнах, находятся в составе сложных комплексов, что значительно затрудняет их извлечение пищеварительными соками. По этой причине до 60% полученного с пищей бета-каротина удаляется из желудочно-кишечного тракта без всякой пользы, а из оставшегося количества лишь половина поступает в кровоток, превращаясь частично в витамин А [4]. Наряду с этим существующие процессы технологической обработки продуктов и их хранения значительно снижают в них содержание бета-каротина. Все вышесказанное свидетельствует о том, что указанная физиологическая потребность в бета-каротине не может быть обеспечена обычным рационом питания современного человека, и уж тем более эта потребность не удовлетворяется в случае гипо- и авитаминозных, иммунодефицитных состояний и ряде других заболеваний. Поэтому очевидная необходимость широкого применения дополнительных источников поступления в организм бета-каротина в последние десятилетия нашла отражение в разработке, апробации и внедрении в практику ряда продуктов, обогащенных бета-каротином: лекарственных препа-
ратов, ветеринарных средств и биологически активных добавок к пище.
Исторически первым промышленным способом получения бета-каротина являлось извлечение его из растительных объектов: моркови, тыквы, пальмовых орехов, водорослей. Затем был предложен метод органического синтеза этого вещества (США, Франция, Швейцария, СССР) [5]. В конце 60-х годов в нашей стране методом селекции был выведен штамм микроскопического мукорового гриба В!акеэ!еа ^врога - продуцента бета-каротина и разработана промышленная технология его культивирования [2]. Краснодарскими учёными была создана технология выделения из мицелия этого гриба кристаллического бета-каротина и получения фармацевтической субстанции [5].
В настоящее время в мировой практике применяются все три упомянутых выше основных метода производства бета-каротина. Однако существенным недостатком растительных источников являются низкое содержание в составе их каротиноидов бета-каротина, огромная зависимость их суммарного накопления и состава изомеров от природно-климатических условий, непредсказуемость и неуправляемость процессом накопления каротиноидов в период вегетации. Недостатками же химического синтеза являются возможные остаточные количества в целевом продукте нецелевых изомеров бета-каротина, металлов-катализаторов, полупродуктов, продуктов побочных реакций и др.
Большими преимуществами перед этими двумя методами получения бета-каротина обладает третий -биосинтез. Высокоактивный штамм культуры В!акеэ!еа Мврога при строгом соблюдении технологических параметров обеспечивает исключительно высокую селективность и избирательно накапливает из всех изомеров наиболее активный - транс-бета-каротин [5]. Благодаря этому достигается наивысшая чистота получаемой фармацевтической субстанции, используемой в дальнейшем для производства достаточно качественных, в том числе и с фармако-биологической точки зрения, лекарственных средств.
В настоящее время Государственный реестр лекарственных средств включает 47 наименований бета-каротинсодержащих продуктов [1]. Наиболее многочисленной является группа поливитаминных средств (с ассортиментом в 34 наименования), в состав которых входит бета-каротин (рис. 1).
□ поливитамины
4 □ субстанции
□ лекарственные препараты
Рис. 1. Ассортимент лекарственных средств, содержащих бета-каротин
216
Поливитамины
□ отечественного производства
Субстанции Лекарственные
препараты
□ зарубежного производства
Рис. 2. Структура ассортимента лекарственных средств, содержащих бета-каротин, выпускаемых отечественными и зарубежными производителями
Лекарственные
формы
Количество единиц в ассортименте
Капсулы Таблетки шипучие Таблетки жевательные Таблетки Капли для приема внутрь Драже
Раствор для приема внутрь и наружного применения Раствор для наружного и местного применения
Мазь
0 2 4 6 8 10 12 14 1
Рис. 3. Ассортимент лекарственных форм с бета-каротином
Подавляющее большинство поставляемых в Россию лекарственных средств с включением бета-каротина является зарубежными (Дания, Великобритания, США, Германия, Канада, Франция, Индия, Эстония, Словения, Беларусь, Украина). Однако производители этих стран в основном выпускают поливитаминные препараты (рис. 2), в которых бета-каротин выступает преимущественно в роли провитамина А. В России бета-каротин главным образом входит в состав лекарственных препаратов, клиническое использование которых предполагает проявление его собственных, непровитаминных, фармакологических свойств.
Лекарственные препараты, в состав которых входит бета-каротин, выпускаются в различных лекарственных формах (рис. 3).
Как видно из представленных на рисунке 3 диаграмм, в структуре используемых для бета-каротина лекарственных форм значительно преобладает доля таблеток и капсул, при этом в данных твердых лекарственных формах бета-каротин содержится не в свободно-молекулярном состоянии, а в виде мелких дисперсных частиц. Это коренным образом отличает твердые лекарственные формы от жидких, в которых дисперсность бета-каротина низведена до свободных молекул. Совершенно очевидно, что физико-химическое состояние бета-каротина в лекарственной форме будет иметь существенное и определяющее влияние на его биодоступность и выраженность фармакологического эффекта. Однако на сегодняшний день каких-либо исследований, посвященных фармакокинетике и биодоступности лекарственных форм
Кубанский научный медицинский вестник № 3-4 (117-118) 2010
Кубанский научный медицинский вестник № 3-4 (117-118) 2010
Фармакологические группы препаратов бета-каротина
Фармакологическая группа Код АТХ Лекарственные препараты
Витамины А11СА02 D02BB01 Бета-каротина драже 0,0025 Бета-каротина капсулы 0,01 Каролин Циклокар таблетки Каротинил Каротолин
Стимулятор регенерации тканей D11A Аекол
Дерматопротекторное средство D06C Карлем
Средство растительного происхождения V06DX Стрикс (ретинопротектор)
с бета-каротином, к сожалению, не проведено. Хотя эти исследования представляются весьма актуальными и основополагающими для рациональной разработки и обоснованного применения лекарственных форм с бета-каротином.
В Государственном реестре лекарственные препараты бета-каротина отнесены к четырем фармакологическим группам (табл. 1).
Показания к применению препаратов бета-каротина в существующих лекарственных формах можно представить в виде следующей классификации:
1. Показания, связанные с его А-витаминной активностью:
1.1. Нарушение ночного зрения;
1.2. Гипо- и авитаминоз А, а также состояния повышенной потребности организма в витамине А (на фоне неполноценного питания, во время беременности или реконвалесценции).
2. Показания, основанные на присущих бета-каротину собственных свойствах:
2.1. Состояния, связанные с интенсивным протеканием свободнорадикальных реакций при:
2.1.1. Воздействии малых доз радиации, рентгенологическом обследовании, лучевой и химиотерапии опухолевых заболеваний, лазерной терапии, контакте с ядохимикатами;
2.1.2. Иммунодефицитных состояниях.
2.2. Предупреждение преждевременного старения;
2.3. Комплексная терапия заболеваний, связанных с нарушением регенерации эпителия:
2.3.1. В гастроэнтерологии (язвенная болезнь, гастрит, гепатит, колит и др.);
2.3.2. В пульмонологии (хронические бронхолегочные заболевания);
2.3.3. В гинекологии (кольпиты, эндоцерви-циты, эрозия шейки матки и др.);
2.3.4. В дерматологии (псориаз, витилиго, раны, ожоги, полиморфный фотодерматоз и др.);
2.3.5. В оториноларингологии (тонзиллит, фарингит).
Более полные сведения о лекарственных средствах, содержащих бета-каротин, включая состав их основных компонентов, фармакологических свойствах,
способах применения и предприятиях-производителях, в обобщенном виде представлены в таблице 2.
Таким образом, анализ ассортимента лекарственных средств с бета-каротином показал, что на сегодняшний день он насчитывает 47 наименований, при этом 72% из них приходится на поливитаминные препараты. Только в 19% случаев речь идет о лекарственных препаратах (9 наименований), в которых основным или единственным действующим веществом является бета-каротин. Медицинское применение последних предполагает проявление бета-каротином не только провитаминных, но и других выявленных в клинической практике фармакологических свойств.
Разрешенные к медицинскому применению препараты с бета-каротином преимущественно (на 87%) представлены в виде твердых лекарственных форм (таблетки, драже, капсулы), которые характеризуются наименьшей его биодоступностью. С учетом вышеизложенного можно сделать заключение о недостаточной ориентированности применения этих препаратов с учетом всех фармакологических свойств бета-каротина и обоснованности видов и составов имеющихся лекарственных форм с данным липофильным антиоксидантом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Государственный реестр лекарственных средств (Электронный ресурс). - Режим доступа: http: // www.drugreg.ru html. -Загл. с экрана.
2. Каротинсинтезирующие дрожжи / Е. И. Квасников (и др.). -Киев: Наукова думка, 1980 - 171 с.
3. Кудрицкая С. Е. Каротиноиды плодов и ягод / С. Е. Кудриц-кая. - К.: Выща шк., 1990. - 221 с.
4. Обербайль К. Витамины-целители: пер. с нем. / К. Обер-байль. - Минск: Паридокс, 1996. - 257 с.
5. Поддубный Н. П. Бета-каротин: опыт и перспективы применения в медицине: информационный обзор / Н. П. Поддубный, А. М. Сампиев - Краснодар: КГМА, 2000. - 73 с.
6. Шашкина М. Я. Биодоступность каротиноидов / М. Я. Шаш-кина, П. Н. Шашкин, А. В. Сергеев // Вопросы медицинской химии. -1999. - № 2. - С. 45-56.
Поступила 19.04.2010
Сведения о лекарственных препаратах, содержащих бета-каротин
Лекарственный препарат Форма выпуска Основной компонентный состав Фармакологические свойства Показания к применению Производители
1 2 3 4 5 6
Бета-каротин 0,0025 Драже 2,5 мг (банки темного стекла), 100 шт. Бетакаротен*, 2,5 мг Антиоксидантное, провитамин А, дерматопротек-торное, метаболическое, противоязвенное, радио-протекторное, репарацию тканей стимулирующее Состояния, связанные с интенсивным протеканием свободнорадикальных реакций (воздействие малых доз радиации, рентгенологическое обследование, лучевая и химиотерапия опухолевых заболеваний, лазерная терапия, контакт с ядохимикатами, иммуно-дефицитные состояния). Нарушение ночного зрения. Дефицит витамина А и бета-каротина (на фоне неполноценного питания, во время беременности или реконвалесценции). Предупреждение преждевременного старения. В комплексной терапии заболеваний: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, дуоденит, неспецифический язвенный колит, дисбактериоз, хронические неспецифические заболевания легких (в т. ч. атрофический бронхит) Научно-производственный институт экспериментальной диагностики и терапии опухолей онкологического научного центра РАМН, г. Москва
Бета-каротин 0,01 Капсулы желатиновые, 10 мг (банки темного стекла) 50, 100 шт. Бетакаротен, 10 мг Аналогичны бета-каротину 0,0025 Аналогичны бета-каротину 0,0025 Научно-производственное объединение «Витамины», г. Москва
Цикпокар Таблетки, 5 мг (упаковки ячейковые контурные), 10 шт. Бетакаротен, 5 мг Аналогичны бета-каротину 0,0025 Аналогичны бета-каротину 0,0025 Научно-производственное объединение «Витамины», г. Москва
Стрикс Таблетки, покрытые оболочкой (блистеры); таблетки, покрытые пленочной оболочкой (блистеры), 30 шт. Бетакаротен 1,2 мг (в виде 12 мг 10%-ного концентрата), черники плодов экстракт, 82,4 мг, сухой Адаптогенное, лечебно-профилактиче-ское средство, метаболическое, остроту зрения улучшающее Чрезмерная утомляемость глаз, боль в глазных яблоках; утомление глаз от работы с компьютером, чтения, ношения контактных линз, яркого освещения, долгого вождения автомобиля в ночное время. В составе комплексного лечения - первичная глаукома, состояние после операции по поводу глаукомы, диабетическая ретинопатия, центральные и периферические хориоретинальные дистрофии, осложненная миопия, астенопия, синдром зрительного утомления, нарушение адаптации зрения к темноте Реггоэап кО>, Дания
го
со
0Ю2(81Л_/1Л) °Ы минюэа иимзниіїиЬ'еїлі иіяньЛвн иимонвдЛ»
Кубанский научный медицинский вестник № 3—4 (117-118) 2010
1 2 3 4 5 6
Аекол Раствор для местного и наружного применения масляный (флаконы темного стекла), 100 мл Бетакаротен, 180 мг, альфа-токофе-рола ацетат, 180 мг, менадион, 50 мг, ретинола ацетат 1,04 г=282608 МЕ или ретинола паль-митат, 55% -0,283 г=282608 МЕ - 100 мл Поливитаминное, метаболическое, противоожоговое, репарацию тканей стимулирующее Трещины слизистой оболочки прямой кишки (в т. ч. состояние после иссечения трещин), про-ктосигмоидит, геморрой; склеродермия (деку-битальные, трофические и варикозные язвы); эрозия шейки матки, эндоцервицит, кольпит; гнойно-некротические раны, трофические язвы, инфицированные ожоги 11—IНа степени, состояние после аутодермопластики «Марбиофарм» ОАО, г. Йошкар-Ола; «Полисинтез», ООО, г. Санкт-Петербург; «Уралбиофарм», ОАО, г. Екатеринбург; «Фармстандарт», ООО, Уфимский витаминный завод ОАО, г. Уфа
Каролин Раствор для приема внутрь и ингаляций, 1 мг/мл (флаконы темного стекла), 30, 50, 100 мл Бета-каротин -0,1 г- 100 мл Аналогичны бета-каротину 0,0025 Внутрь - аналогичны бета-каротину 0,0025. Наружно - псориаз, фарингит, тонзиллит, раны, ожоги, обморожения, трофические язвы; полиморфный фотодерматоз, витилиго, местная пигментация кожи, гиперпигментация ЗАО «Роскарфарм», г. Краснодар
Каротинил Раствор для наружного применения масляный, 1,8 мг/мл (флаконы темного стекла), 100 мл Бетакаротен 180 мг Антиоксидантное, провитамин А, дерма-топротекторное, метаболическое, радиопро-текторное, репарацию тканей стимулирующее Псориаз, фарингит, тонзиллит, раны, ожоги, обморожения, трофические язвы; полиморфный фотодерматоз, витилиго, местная пигментация кожи, гиперпигментация, лучевые поражения кожи «Уралбиофарм», ОАО, г. Екатеринбург
Каротолин Раствор для наружного применения масляный (флаконы темного стекла), 100 мл Шиповника мякоти плодов экстракт Аналогичны каротинилу Аналогичны каротинилу «Уфавита» Уфимский», витаминный завод, ОАО, г. Уфа
Карлем Мазь для наружного применения (банки темного стекла), 50, 100 г; мазь для наружного применения (тубы), 30, 100 г Бетакаротен 0,2%, диоксометилтет-рагидропиримидин 3,7%, хпорамфе-никол 0,7% Антисептическое, дерматопротекторное, противоожоговое, репарацию тканей стимулирующее Применяют в качестве ранозаживляющего средства для лечения ожогов различной этиологии, в том числе лучевых поражений кожи и слизистых оболочек. Препарат используют как в стационарных, так и в амбулаторных условиях НПО «Витамины», г. Москва
Примечание: *
- международное непатентованное наименование бета-каротина.
