CC BY
144
КАНДИДОЗ СЛИЗИТЫХ ОБОЛОЧЕК КАК ОСЛОЖНЕНИЕ КУРСА ХЕЛИКОБАКТЕР-ЭРАДИКАЦИИ *
Шевяков М. А., Мелехина Ю. Э., Климко Н. Н. СЗГМУ имени И.И. Мечникова
Шевяков Михаил Александрович — д.м.н., профессор кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии Шевяков
.. ^ , „ . „ Михаил Александрович
Мелехина Юлия Эммануиловна — доцент, к.м.н., зав. учебной частью кафедры клинической микологии, аллергологии shevyakov Mikhail A
и иммунологии shevyakov@inbox.ru
Климко Николай Николаевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической микологии, аллергологии и иммунологии
Резюме
Патогенез кандидоза пищеварительного тракта характеризуется последовательным прохождением грибами * Иллюстрации к на-
следующих этапов — адгезии, инвазии, кандидемии и висцеральных поражений. На первом этапе микромицеты ад- тье - на цветной мжйю гезируются к эпителиоцитам какого-либо участка слизистой оболочки. В дальнейшем, дефекты в системе резистент- в журнал ности позволяют микромицетам через трансформацию в псевдомицелий внедряться (инвазироваться) в слизистую оболочку и подлежащие ткани. Цитопения — решающий фактор, который позволяет инвазирующимся грибам достигать стенки сосудов, разрушать ее и циркулировать в сосудистом русле (этот этап называют кандидемией). В отсутствие адекватной терапии кандидемия приводит к образованию очагов инвазивного кандидоза в висцеральных органах, чаще в печени и селезенке, легких, центральной нервной системе.
Внедрение грибов рода Candida чаще наблюдается в участках слизистой оболочки, представленной многослойным эпителием (полость рта, пищевод) и значительно реже в однослойный эпителий (желудок, кишечник). Ингибиторы протонной помпы, снижая кислотность верхних отделов ЖКТ и антибиотики, уничтожая естественных конкурентов микромицетов — бактерий, могут спровоцировать кандидоз, особенно у пациентов из групп риска.
Приведены данные по этиологии, клиническим особенностям, критериям диагностики и лечению наиболее часто встречающихся кандидозных поражений.
Ключевые слова: кандидоз, антихеликобактерная терапия ингибиторы протонной помпы Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 148 (12): 67-71
Summary
Pathogenesis of candidiasis of the digestive tract is characterized by sequential passage of the mushrooms following stages — adhesion, invasion, candidemia and visceral lesions. In the first stage, the micromycetes adhere to the epithelial cells of any portion of the mucous membrane. Further, defects in the system of resistance allows the micromycetes through transformation in pseudomycelia implemented (to invazirujutsja) in the mucous membrane and underlying tissues. Cytopenia — a crucial factor that allows invazirujutsja mushrooms to reach the walls of blood vessels, to destroy it, and to circulate in the bloodstream (this step is called candidemia). In the absence of adequate therapy in candidemia leads to the formation of foci of invasive candidiasis in visceral organs, most often in the liver and the spleen, the lungs, the Central nervous system.
Introduction fungi of the genus Candida commonly occurs in areas of the mucous membrane, presents a multilayered epithelium (mouth, esophagus) and significantly less in single-layer epithelium (stomach, intestines). Proton pump inhibitors, reducing the acidity of the upper gastrointestinal tract and antibiotics killing the natural competitors of micromycetes of bacteria that can cause candidiasis, especially in patients at risk. The data on etiology, clinical features, diagnostic criteria and treatment of the most common oral lesions.
Key words: candidiasis, therapy of H. pylori proton pump inhibitors Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 148 (12): 67-71
Известно, что приблизительно 50 % населения земного шара инфицировано Helicobacter pylori. Хеликобактер-инфекция в 100 % случаев приводит к гастриту, при этом диспепсические симптомы появляются у 30-40 % инфицированных, язвенная болезнь развивается у 10-15 %, а так же значительно вырастает риск карциномы желудка (1).
Хеликобактер-эрадикация - единственный надежный способ предотвратить активное течение гастрита, развитие атрофического гастрита, дис-плазии желудочного эпителия, мальтомы и карциномы желудка. Массовое применение такой тактики оправдано, и существенно сократило за последние десятилетия число случаев рака желудка и осложненной гастродуоденальной язвенной болезни в США и Европейском Союзе. Сегодня курс хеликобактер-эрадикации представляет собой 10-14 дней применения комбинации ингибитора протонной помпы (омепразол, пантопра-зол, рабепразол или других), антибиотиков (чаще амоксициллина, кларитромицина, метронидазола, тетрациклина, левофолоксацина) с трикалия дици-тратом висмута (2). Конечно же, такая лекарственная схема не может не иметь побочных эффектов. В литературе подробно описаны такие осложнения как антибиотик-ассоциированная диарея, аллергические и различные токсические реакции, дисбиотические и функциональные расстройства пищеварительной системы (3).
Одним из возможных осложнений хеликобак-тер-эрадикационного курса может быть кандидоз слизистых оболочек ротоглотки, пищевода, уро-генитального тракта и кожи. Дрожжеподобные грибы рода Candida - одноклеточные микроорганизмы размерами 6-10 мкм. Эти микромицеты диморфны: в различных условиях они образуют и бластомицеты (клетки-почки), и псевдомицелий (нити удлиненных клеток) (4). Эта морфологическая особенность имеет, как будет показано ниже, важное клиническое значение.
Микромицеты рода Candida повсеместно распространены в окружающей среде. Жизнеспособные клетки Candida spp. могут быть обнаружены в почве, питьевой воде, пищевых продуктах, на коже и слизистых оболочках человека и животных (5). Таким образом, контакт с этими микромицета-ми «открытых систем» человека, то есть его кожи и слизистых оболочек - ординарный факт.
Исход контакта с дрожжеподобными грибами рода Candida обусловлен состоянием системы антифунгальной резистентности человека.
В большинстве случаев такой контакт представляет собой транзиторное кандидоносительство, когда структуры и механизмы антифунгальной резистентности обеспечивают спонтанную де-контаминацию организма человека. В то же время у лиц с нарушениями в системе антифунгальной резистентности контакт может сформировать как кандида-носительство, так и кандидоз. Таким образом, кандидоз пищеварительного тракта имеет типичные черты оппортунистический инфекции (4).
Развитие кандидоза слизистых оболочек предопределено наличием так называемых «факторов патогенности» у грибов рода Candida. В частности, клетки гриба могут прикрепляться к эпителио-цитам (адгезия), а затем через трансформацию в нитевидную форму (псевдомицелий) внедряться в слизистую оболочку и даже «закрытые» системы (инвазия) и вызывать некроз тканей макроорганизма за счет секреции ферментов - аспартилпро-теиназ и фозфолипаз (6).
Перечисленным факторам патогенности естественным образом противостоят многочисленные факторы антифунгальной резистентности. В частности, большое значение имеет целостность эпителиального слоя пищеварительного тракта и мукополисахариды слизи. Защитная роль отводится антагонизму дрожжеподобных грибов и облигатных бактерий пищеварительного тракта, активности пищеварительных ферментов, и фун-гистатического действия неспецифических гуморальных факторов, такие как лизоцим, комплемент, секреторный IgA, трансферрин, лактоферин, дефензины и др. (7). Однако решающее значение в системе антифунгальной резистентности имеет функция фагоцитирующих клеток- полиморф-ноядерных и мононуклеарных фагоцитов в первую очередь. Специфический антифунгальный гуморальный ответ реализуется за счет синтеза В-клетками специфических противокандидозных антител классов IgA, IgM, Ig G. Наконец, сложная кооперация дендритных и других антиген-презен-тирующих клеток, Т-хелперов 1, 2 и 17 типа, а так же Т-регуляторных клеток обеспечивает адекватный специфический иммунный ответ. Дефекты в кратко описанной выше системе антифунгаль-ной резистентности являются факторами, способствующими возникновению кандидоза, или так называемыми факторами риска. Группы риска по развитию кандидоза пищеварительного тракта представлены ниже.
Основные группы риска по кандидозу слизистых оболочек
1. Физиологические иммунодефициты (ранний детский период, старческий возраст, беременность)
2. Генетически детерминированные иммунодефициты (напр., селективный дефицит ^А, общая вариабельная иммунная недостаточность, синдром Шедиака-Хигаши и др.)
3. Ятрогенные иммунодефициты - (напр., последствия лечения глюкокортикостероидами, им-мунодепрессантами, антицитокиновая, лучевая и полихимиотерапия).
4. Заболевания эндокринной системы (напр., сахарный диабет, аутоиммунный полиэндокринный синдром, гипотиреоз).
5. Дисбиоз слизистых оболочек после антибиоти-котерапии
6. СПИД
7. Хронические «истощающие» заболевания (напр., цирроз печени)
8. Нарушения нутритивного статуса (напр., истощение, авитаминозы)
В указанных группах кандидоз выявляют чаще обычного. Отметим, что иногда явную причину нарушения антифунгальной резистентности определить не удается.
Патогенез кандидоза пищеварительного тракта характеризуется последовательным прохождением грибами следующих этапов - адгезии, инвазии, кандидемии и висцеральных поражений. На первом этапе микромицеты адгезируются к эпители-оцитам какого-либо участка слизистой оболочки. В дальнейшем, дефекты в системе резистентности позволяют микромицетам через трансформацию в псевдомицелий внедряться (инвазироваться) в слизистую оболочку и подлежащие ткани. Цито-пения - решающий фактор, который позволяет ин-вазирующимся грибам достигать стенки сосудов, разрушать ее и циркулировать в сосудистом русле (этот этап называют кандидемией). В отсутствие
адекватной терапии кандидемия приводит к образованию очагов инвазивного кандидоза в висцеральных органах, чаще в печени и селезенке, легких, центральной нервной системе (7).
На первый взгляд парадоксально, но внедрение грибов рода Candida чаще наблюдается в участках слизистой оболочки, представленной многослойным эпителием (полость рта, пищевод) и значительно реже в однослойный эпителий (желудок, кишечник). Ингибиторы протонной помпы, снижая кислотность верхних отделов ЖКТ и антибиотики, уничтожая естественных конкурентов микромице-тов - бактерий, могут спровоцировать кандидоз, особенно у пациентов из групп риска.
Далее мы приведем данные по этиологии, клиническим особенностям, критериям диагностики и лечению наиболее часто встречающихся канди-дозных поражений.
Кандидоз полости рта, глотки
В практике можно встретить другие названия заболевания: кандидозный стоматит (молочница), кандидозный хейлит, орофарингеальный кандидоз. Возбудителем чаще является C. albicans (~95 %), другие Candida spp. выявляют при хроническом рецидивирующем течении заболевания, у больных онкологическими заболеваниями и СПИДом, а так же у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (8). Более 90 % возбудителей кандидоза полости рта чувствительны к флукона-золу. Резистентность чаще определяют у больных СПИДом, онкологическими заболеваниями, пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии и при предыдущем применении азольных препаратов. Типичны следующие факторы риска: новорожденные и дети первых лет жизни; возраст более 65 лет; СПИД; сахарный диабет; злокачественные новообразования; применение ингаляционных и системных глюкокортикостероидов, антибактериальных лекарственных средств, имму-носупрессоров и цитостатиков; эндотрахеальная интубация; зубные протезы. Кандидоз полости рта, глотки выявляют у 5-20 % онкологических пациентов, 15-30 % больных сахарным диабетом 1-го типа и 90 % больных СПИДом. У таких больных кандидоз приобретает хроническое или рецидивирующее течение. Распространенность рецидивирующего кандидоза полости рта в РФ - 33,9 на 100 000 населения, в других странах этот показатель варьирует от 5 до 163.
Клинически кандидоз полости рта и глотки может развиваться в виде острого псевдомембраноз-ного кандидоза, хронического атрофического кандидоза, а также хронического гиперпластического кандидоза. Острый псевдомембранозный кандидоз (молочница) возникает у новорожденных и детей первых лет жизни, людей пожилого возраста, при сахарном диабете, СПИДе и злокачественных новообразованиях, применении ингаляционных и системных глюкокортикостероидов. Кандидоз чаще всего проявляется в виде белых или желтоватых, легко снимаемых налетов на слизистой
оболочке языка, десен и внутренней поверхности щек (см. рис. 1 на цветной вклейке в журнал).
Поверхность слизистой оболочки под налетами может быть гиперемирована, эрозирована или изъязвлена с умеренной кровоточивостью. Прогрессирование заболевания может привести к поражению глотки, болезненности и нарушению глотания. Острый атрофический кандидоз, как правило, возникает при применении антибиотиков широкого спектра действия. В этом случае может поражаться любая часть слизистой оболочки полости рта, но наиболее часто - язык. В этих случаях слизистая оболочка становится гиперемирован-ной, отечной и воспаленной и легко травмируется. Развиваются болезненность при приеме горячей, холодной, острой и твердой пищи, чувство сухости и жжения во рту, ощущение потери вкуса при приеме пищи. Хронический атрофический кандидоз чаще развивается при использовании зубных протезов, особенно тогда, когда они не снимаются на ночь и не стерилизуются. У женщин развивается чаще, чем у мужчин. Это состояние редко сопровождается выраженными субъективными ощущениями. Наиболее частое его клиническое проявление - угловой (ангулярный) стоматит (покраснение, болезненные трещины в углах рта). При осмотре выявляются отек и гиперемия десен и твердого неба, контактирующих с протезом. Развитию хронического гиперпластического кандидоза способствуют курение и хроническая травматизация зубным протезом. Это состояние характеризуется появлением на слизистой оболочке щек и спинки языка белых или прозрачных бляшек с неровными краями. Вокруг бляшек нередко выявляется узкий венчик гиперемированной слизистой оболочки. Бляшки безболезненны и не причиняют неприятных ощущений пациенту. В отличие от молочницы бляшки хронического гиперпластического канди-доза трудно снять со слизистой оболочки.
Диагностика кандидоза полости рта и глотки основана на выявлении почкующихся клеток, псевдомицелия Candida spp. в материале, полученном
с пораженных слизистых оболочек. Дифференциальную диагностику проводят с афтозным стоматитом, бактериальной и вирусной инфекциями, лейкоплакией, красным плоским лишаем, пост-цитостатическим мукозитом. Важно учитывать, что кандидоз полости рта может сочетаться с этими состояниями. Итак, методами диагностики являются микроскопия и посев соскоба с языка и отделяемого слизистых оболочек щек, миндалин и десен, а критерием - клинические признаки в сочетании с выявлением Candida spp. при микроскопии (псевдомицелий или почкующиеся клетки) и (или) посеве материала из пораженных участков слизистых оболочек.
Препаратом выбора для лечения кандидоза полости рта и глотки является флуконазол, его применение обычно быстро, в течение 1-3 дней, приводит к исчезновению клинических признаков кандидоза полости рта. Антимикотики для местного применения тоже эффективны, но при их использовании эффект наступает медленнее. Продолжительность антифунгальной терапии зависит от выраженности иммуносупрессии, обычно - 7-14 дней. Важным условием успешного лечения является устранение или уменьшение выраженности
факторов риска (коррекция сахарного диабета, оптимизация антибактериальной терапии и пр.). При неэффективности лечения или рецидивах заболевания антифунгальную терапию модифицируют с учетом вида возбудителя и его чувствительности к антимикотикам.
При кандидозе полости рта и глотки флуконазол применяют перорально или в/в 100-200 мг/сут (А I). Альтернативные препараты: антимикотики для местного применения - нистатин 500 тыс. ед каждые 6 ч; натамицин суспензия 2,5 %, 1 мл каждые 6-8 ч; клотримазол р-р 1 %, 1 мл каждые 6 ч (В II). При неэффективности флуконазола показано увеличение дозы флуконазола до 200-400 мг/ сут; нистатин, натамицин или клотримазол (В II); итраконазол р-р для приема внутрь 200-400 мг/ сут (А II), позаконазол 600 мг/сут (А I). При часто повторяющихся или осложненных рецидивах показано лечение обострения азолами внутрь или местно с учетом вида возбудителя и чувствительности к антимикотикам в течение 1-2 нед; устранение или снижение выраженности факторов риска; после достижения ремиссии - противорецидивная терапия системными или местными антимико-тиками.
Кандидоз пищевода, желудка, кишечника
Наиболее распространенный вариант микоти-ческого поражения верхних отделов пищеварительного тракта - кандидоз пищевода, тогда как кандидозное поражение желудка и кишечника возникают очень редко, у больных с соответствующими факторами риска (выраженная нейтропения и пр.), другие названия: кандидозный эзофагит, гастрит, энтерит. Возбудитель чаще C. albicans (> 90 %), другие Candida spp. выявляют редко, обычно у получавших антимикотики пациентов (8). Более 90 % возбудителей кандидоза пищевода чувствительны к флуконазолу, резистентность чаще определяют у больных СПИДом, онкологическими заболеваниями. Типичные факторы риска - СПИД, сахарный диабет, злокачественные заболевания, оперативное лечение пищевода, применение антибактериальных лекарственных средств, глюкокортикостероидов, омепразола, им-муносупрессоров и цитостатиков, использование очень горячей пищи. Кандидоз пищевода обычно сочетается с кандидозом полости рта. У пациентов с факторами риска часто возникают рецидивы кандидоза пищевода.Кандидоз пищевода выявляют у 5-10 % больных сахарным диабетом 1-го типа, 20 % больных СПИДом. Распространенность рецидивирующего кандидоза пищевода в РФ - 8 на 100 000 населения, в других странах этот показатель варьирует от 0,5 до 93. Кандидоз пищевода сопровождается болью, неприятными ощущениями при глотании, особенно твердой или горячей пищи, а также не связанным с приемом пищи загрудин-ным дискомфортом. При эзофагоскопии выявляют гиперемию, контактную ранимость и фибринозные налеты. Поражение локализуется преимущественно в дистальных отделах пищевода. Выраженность клинических и эндоскопических признаков
зависит от проявления иммунодефицита. Кандидоз желудка возникает редко, преимущественно как осложнение язвенной болезни, опухоли или хирургического вмешательства. Кандидоз кишечника возникает в основном на фоне высокодозной цито-статической терапии у ематологических больных. Роль Candida spp. в развитии диареи, в т.ч. после применения антибактериальных препаратов, не доказана. Кандидоз ЖКТ ухудшает качество жизни больных и может препятствовать проведению лечения некоторых фоновых заболеваний, например новообразований. Кандидоз пищевода может осложниться сужением пищевода, кровотечением и перфорацией. У больных с выраженным иммунодефицитом кандидоз или колонизация ЖКт могут быть источником диссеминированной инфекции.
Диагностика основана на выявлении почкующихся клеток, псевдомицелия Candida spp. в материале, полученном при эндоскопическом исследовании. Дифференциальную диагностику проводят с рефлюкс-эзофагитом, лейкоплакией, красным плоским лишаем, опухолью, герпетической и ци-томегаловирусной инфекциями. Следует отметить, что кандидоз пищевода может сочетаться с этими состояниями. Методы диагностики: эндоскопия, биопсия пораженных участков; микроскопия биоп-татов, мазков-отпечатков из пораженных участков слизистых оболочек; посев биоптатов; гистологическое исследование биоптатов; при высоком риске развития острого диссеминированного кандидоза (влияние факторов риска, клинические признаки) показано дополнительное обследование (компьютерная томография брюшной полости, посев крови и другое). Критерием диагностики кандидоза пищевода является выявление характерных изменений при эндоскопии в сочетании с обнаружением
мицелия, псевдомицелия (рис. 2), почкующихся клеток Candida spp. в окрашенных мазках и (или) признаков инвазивного роста грибов в биопсий-ном материале или выделение возбудителя при посеве биоптатов.
Основу лечения составляет применение системных антимикотиков. Неаб-сорбируемые противогрибковые препараты (натамицин, нистатин и пр.) и кетоконазол - неэффективны. Препарат выбора - флуконазол, его применение эффективно у 80-98 % больных (А I). Альтернативные препараты - итраконазол раствор для приема внутрь, вориконазол и позаконазол. Итраконазол в капсулах и таблетках не рекомендован в связи с низкой эффективностью. Эхинокандины используют при невозможности применения п/о препаратов, их эффективность не выше флуконазола. Амфоте-рицин В не применяют в связи с высокой токсичностью. Обычная продолжительность лечения - 14-21 день, до исчезновения клинических и эндоскопических признаков инфекции. Важным условием успешного лечения является устранение или уменьшение выраженности факторов риска (антиретровирусная терапия, коррекция сахарного диабета и пр.). При неэффективности лечения
или рецидивах заболевания антифунгальную терапию модифицируют с учетом вида возбудителя и его чувствительности к антимикотикам. При рецидивирующем течении проводят купирование рецидива и устранение факторов риска, а также противорецидивную терапию флуконазолом в течение 3-6 мес. Препарат выбора - флуконазол в/в или п/о 3 мг/кг/сут (А I). Альтернативные препараты - итраконазол р-р для приема внутрь 200 мг/ сут (В I); вориконазол 400 мг/сут (С II); позаконазол 800 мг/сут (С II); анидулафунгин в/в 100 мг/сут (В I); каспофунгин в/в 50 мг/сут (В I); микафунгин в/в 100 мг/сут (В I). При рецидивирующем течении показано лечение обострения с учетом вида возбудителя и чувствительности к антимикотикам в течение 2-3 нед; устранение или снижение выраженности факторов риска; после достижения ремиссии - противорецидивная терапия флуконазолом п/о 100-200 мг 1-2 раза в неделю (А I).
В заключение необходимо подчеркнуть, что в условиях, когда количество пациентов с факторами риска оппортунистических инфекций растет, вероятность столкнуться с кандидозом при проведении курса хеликобактер-эрадикации, конечно тоже увеличивается.
Литература
1. Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht V/Florence Consensus Report. Article in Gut • October 201б, DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312288
2. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 2015;64:1353-67.
3. Hunt RH, Camilleri M, Crowe SE, et al. Ue stomach in health and disease. Gut, 2015;64:1650-68.
4. Хмельницкий О. К. О кандидозе слизистых оболочек. // Архив патологии, 2000. - Том 62, N б, С 3-10.
5. Jobst D., Kraft K. Candida species in stool, symptoms and complaints in general practice - a cross-sectional study of 308 outpatients. Mycoses, 2006, 49, 415-420.
6. Hube B. Candida albicans secreted aspartyl proteinases. // Curr Top Med Mycol. - 1996. - Vol.7(1). - P. 55-69.
7. Хмельницкий О. К., Хмельницкая Н. М. Патоморфо-логия микозов человека. - Спб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. - 432 с., ил.
8. Климко Н. Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. 3-е изд. Перераб. И доп. - М.: Фармтек, 2017. - 272 с.
К статье
Кандидоз слизитых оболочек как осложнение курса хеликобактер-эрадикации (стр. 67-71)
Рисунок 1.
Кандидоз полости рта.
Рисунок 2.
Псевдомицелий в мазке-отпечатке с пищевода у больной кандидозом. Окраска по Романовскому-Гимза.
