CC BY
128Кандесартан: выход за пределы сердечно-сосудистого континуума
Ю.А. Карпов, А.В. Мелехов
Представлен обзор исследований, проведенных за 20 лет клинического применения кандесартана в различных популяциях пациентов. Кратко рассмотрена обширная доказательная база применения этого препарата при артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности, его эффективности в предотвращении поражения органов-мишеней. Приводятся сведения о возможностях использования кандесартана для профилактики кардиотоксичности противоопухолевых препаратов и лечения мигрени.
Ключевые слова: антагонисты рецепторов к ангиотензину II, кандесартан, артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность, кардиотоксичность, мигрень.
Кандесартан успешно применяется клиницистами на протяжении более 20 лет. За это время накоплена огромная доказательная база, объясняющая его популярность в 60 странах. Эффективность и безопасность этого препарата у пациентов с различной сердечно-сосудистой патологией изучены в многочисленных исследованиях с различным дизайном, как рандомизированных контролируемых, так и наблюдательных. Интерес к изучению новых аспектов действия кандесартана не ослабевает, в недавних публикациях рассматриваются особенности механизмов его действия, открывающие новые перспективы для применения этого препарата.
Хорошо известны особенности фармакокинетики и фармакодинамики препарата: кандесартана цилексетил является пролекарством с высокой биодоступностью, которое метаболизируется в активное вещество - кандесартан, прочно и высокоселективно связывающийся с рецепторами 1-го типа ангиотензина II (АТ II), не обладающий свойствами агониста и медленно диссоциирующий из связи с ними. По селективности и способности вытеснять АТ II из связи с рецепторами 1-го типа кандесартан превосходит лозартан, телмисартан и ирбесартан [1-4].
Высокая липофильность кандесартана позволяет ему легко проникать в ткани и ослаблять эффекты не только циркулирующих, но и тканевых компонентов ренин-ан-гиотензин-альдостероновой системы (РААС). Препарат элиминирует из сосудистой стенки медленнее, чем из плазмы [5].
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Александр Всеволодович Мелехов - докт. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пи-рогова" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: Мелехов Александр Всеволодович, [email protected]
Указанные особенности обеспечивают кандесартану реальные клинические преимущества - возможность однократного приема, выраженность и стабильность гипотензивного эффекта, высокую эффективность при хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Как и другие препараты группы блокаторов рецепторов АТ II, кандесартан прекрасно переносится, в том числе при применении в дозе 32 мг/сут. Во всех цитируемых ниже исследованиях частота побочных эффектов, оцениваемых клинически или лабораторно, была крайне низкой или сопоставимой с таковой плацебо. Частота отмены кандесартана из-за побочных действий не превышала 5,7% при длительном (6-12 мес) наблюдении.
Применение кандесартана при артериальной гипертонии
Вскоре после появления кандесартана в клинической практике были проведены сравнения его антигипертензив-ной эффективности с гипотензивными препаратами других групп и другими сартанами. Кандесартан продемонстрировал сопоставимую с амлодипином антигипертензивную эффективность при лучшей переносимости, более выраженное снижение артериального давления (АД) и лучшую переносимость в сравнении с эналаприлом и гидрохлоро-тиазидом, сопоставимое с периндоприлом гипотензивное действие [6-9].
В большом количестве исследований были отмечены более выраженный гипотензивный эффект кандесартана и его лучшая переносимость в сравнении с лозарта-ном [10-14]. В 2011 г. это было подтверждено в метаанали-зе 12 рандомизированных контролируемых исследований (п = 3644) [15]. В метаанализе 4 исследований (п = 302), в которых сравнивали выраженность антигипертензивного действия кандесартана и телмисартана, не было выявлено статистически значимых различий между этими препаратами [16].
В более обширных метаанализах, включавших помимо исследований с кандесартаном и лозартаном работы, в которых изучались эффекты валсартана, ирбесартана,
с
телмисартана, не было выявлено статистически значимых различий, которые позволили бы определить среди блока-торов рецепторов АТ II лидера в отношении гипотензивного действия и влияния на прогноз [17-19]. Однако подобным метаанализам присущи определенные ограничения: объединение результатов исследований, в которых сопоставлялись два сартана, сартан с гипотензивным препаратом другой группы и сартан с плацебо; неодинаковая методология исследований (использование одной дозы препарата или ее титрование, моно- или комбинированная терапия, различные подходы к измерению АД); отсутствие доступа к первичным данным. В связи с этим выводы подобных мета-анализов подвергаются справедливой критике [20].
Помимо мощности снижения АД в исследованиях кандесартана было отмечено еще несколько особенностей его гипотензивного действия, важных с точки зрения прогноза больных. Длительность периода полувыведения кандесартана позволяет ему эффективно снижать ночное АД, которое более точно отражает степень сердечно-сосудистого риска, чем дневное. В открытом неконтролируемом исследовании J-TOP, включавшем 254 больных артериальной гипертонией (АГ), было выявлено, что степень ночного снижения АД (и коррелировавшего с ним снижения уровня мозгового натрийуретического пептида) не зависит от времени приема кандесартана [21].
На фоне терапии кандесартаном, в том числе при переходе на его прием после недостаточно эффективного лечения другими сартанами, отмечается значительное снижение утреннего подъема АД, также считающегося важным маркером сердечно-сосудистого риска [22, 23].
Преимущества фармакокинетики кандесартана позволяют поддерживать оптимальный уровень АД даже при неидеальном комплаенсе пациентов. В многоцентровом исследовании, включавшем 312 пациентов с умеренной АГ, отмена препарата после 6 и 8 нед его регулярного приема не приводила к статистически значимому повышению АД даже через 48 ч. Этот эффект наблюдался во всех 4 подгруппах исследования (8 или 16 мг кандесартана в виде монотерапии или с добавлением 12,5 мг гидрохлоротиази-да) [24]. Сходные результаты получены и в исследовании CLAIM II [11].
Защитное влияние кандесартана на органы-мишени
Снижение АД служит важным клиническим маркером эффективности препаратов, но не является единственным эффектом блокады гиперактивации РААС. Не менее важны результаты исследований, демонстрирующие возможности кандесартана в замедлении или регрессии поражения органов-мишеней. Клиницист в практической деятельности крайне редко может отследить подобные эффекты, поскольку они становятся заметными лишь при большом количестве наблюдений, тщательном обследовании пациентов и наличии группы сравнения.
В частности, за 12 мес наблюдения снижение АД на фоне приема кандесартана приводило к статистически значимому уменьшению частоты гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), оцениваемой по вольтажным электрокардиографическим критериям (корнельское произведение, индекс Соколова-Лайона), в том числе у больных с сочетанием АГ и метаболического синдрома [25]. Этот эффект был подтвержден и в другом исследовании, с более точной оценкой выраженности ГЛЖ по данным эхокардиографии, в котором было выявлено сопоставимое снижение индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) на фоне применения кандесартана и эналаприла в течение 48 нед при лучшей переносимости первого [26].
Снижение АД у пациентов с АГ и ГЛЖ на фоне 3-недель-ной терапии кандесартаном в дозе 32 мг/сут также сопровождалось статистически значимым улучшением переносимости физической нагрузки по данным объективных тестов в сравнении с плацебо [27].
Неоднократно продемонстрировано нефропротектор-ное действие кандесартана. Так, в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании CALM у 199 пациентов с АГ и сахарным диабетом (СД) 2-го типа снижение АД и уменьшение выраженности микроальбуминурии были сопоставимы в группах, получавших лечение кандесартаном 16 мг/сут или лизиноприлом 20 мг/сут в течение 12 нед [28]. Интересно, что в этом исследовании наибольшая выраженность изучавшихся эффектов наблюдалась в группе пациентов, получавших сочетание ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонистов рецепторов к АТ II (АРА II) (что в настоящее время не рекомендуется), причем такое лечение хорошо переносилось даже при наблюдении в течение 24 нед.
Отмечено, что у пациентов с диабетической нефро-патией титрование дозы кандесартана с 8 до 12 мг/сут было более эффективным в отношении снижения экскреции альбумина, чем использование комбинации 8 мг/сут кандесартана и 2,5 мг/сут амлодипина, при сопоставимом снижении АД за 12 нед терапии [29].
Имеется опыт применения кандесартана у 77 пациентов с активной IgA-нефропатией (IgA - иммуноглобулин A) после тонзиллэктомии и пульс-терапии глюкокортикосте-роидами, свидетельствующий о возможности повышения вероятности клинической ремиссии в течение 12 мес при титровании препарата на основании уровня протеинурии, но не АД [30].
Доказано также церебропротекторное действие кандесартана. В наиболее крупном рандомизированном исследовании, посвященном этому вопросу, SCOPE, у 4937 пожилых пациентов (70-89 лет) с умеренной АГ в группе кандесартана за 3,7 года наблюдения было достигнуто немного более выраженное снижение АД, ассоциированное со статистически значимым снижением вероятности нефатального инсульта, чем в группе плаце-
бо. При сравнении показателей пациентов, получавших кандесартан, и больных, не получавших гипотензивной терапии, риск развития сердечно-сосудистых осложнений был статистически значимо меньшим в первой группе. Надо отметить, что в группе плацебо 84% больных получали другие антигипертензивные препараты. Статистически значимого снижения частоты основных сердечно-сосудистых осложнений или различий в когнитивной функции при таком сравнении отмечено не было [31].
В более позднем субанализе пациенты, включенные в исследование SCOPE, были разделены на подгруппы с исходно низкой (n = 2070) и высокой (n = 2867) когнитивной функцией (24-28 и 29-30 баллов по опроснику MMSE (Mini Mental State Examination - краткая шкала оценки психического статуса) соответственно). В первой подгруппе частота развития деменции и сердечно-сосудистых осложнений была ожидаемо выше, чем у пациентов с исходно высокой когнитивной функцией, которые были младше и имели меньше факторов сердечно-сосудистого риска. У больных с исходно низкой когнитивной функцией снижение суммы баллов по опроснику MMSE за период исследования было статистически значимо менее выраженным при использовании кандесартана в сравнении с плацебо [32].
Нейропротекторные эффекты кандесартана, позволяющие изучать его потенциал при болезни Паркинсона и ишемическом инсульте, отмечены в экспериментах на лабораторных животных [33, 34].
Представляет интерес серия рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых многоцентровых исследований DIRECT, посвященных изучению влияния кандесартана на риск развития и прогрессирование диабетической ретинопатии. У 1421 пациента с СД 1-го типа без АГ и альбуминурии дозу кандесартана (или плацебо) титровали с 16 до 32 мг. За 4 года наблюдения риск развития ретинопатии у пациентов, ранее ее не имевших, был статистически значимо ниже в группе кандесартана, однако на прогрессирование ретинопатии значимого влияния препарат не оказывал [35].
У 1905 больных СД 2-го типа без АГ или с АГ, контролируемой при помощи гипотензивных препаратов, отсутствием альбуминурии и ретинопатией умеренной степени тяжести назначение кандесартана в таком же режиме за 4 года наблюдения приводило к значительному регрессу ретинопатии в сравнении с плацебо [36, 37].
Сложно сказать, связаны ли описываемые эффекты непосредственно с подавлением РААС или являются следствием снижения АД как такового, однако эти данные обусловливают предпочтение кандесартана в широком спектре клинических ситуаций.
Кандесартан и прогноз больных АГ
Влияние кандесартана и амлодипина на прогноз пациентов с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений сравнивали в открытом рандомизированном много-
центровом исследовании CASE-J (n = 4728). За 3,2 года наблюдения снижение риска сердечно-сосудистых осложнений в обеих группах было сопоставимым [38]. У пациентов с ГЛЖ на фоне применения кандесартана снижение индекса массы миокарда ЛЖ оказалось статистически значимо более выраженным, чем у больных, получавших амлодипин. Кроме того, было отмечено, что в группе кандесартана новые случаи СД развивались достоверно реже, чем в группе амлодипина. Продление наблюдения еще на 3 года также не позволило выявить статистически значимых различий между изучаемыми препаратами в отношении прогностических параметров [39]. В субанализе этого исследования было установлено, что у пациентов с сопутствующим ожирением (индекс массы тела >27,5 кг/м2) общая смертность была статистически значимо выше в группе амлодипина в сравнении с группой кандесартана (скорректированное отношение рисков (ОР) 0,32 (0,13-0,75); p = 0,009). Также в группе кандесартана статистически значимо реже развивались новые случаи СД, чем в группе амлодипина (ОР 0,66; p = 0,043), причем в группе кандесартана вероятность их развития не зависела от индекса массы тела, а в группе амлодипина эта связь была статистически значимой [40].
У пациентов с АГ и сопутствующей ишемической болезнью сердца, доказанной ангиографически, при сравнении терапии кандесартаном и другими гипотензивными препаратами (включая ИАПФ) статистически значимых различий в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений также обнаружено не было, однако был подтвержден меньший риск развития СД [41].
При этом кандесартан имеет существенные прогностические преимущества перед лозартаном. В регистровом исследовании, проведенном в Швеции и включавшем более 14 000 пациентов, было отмечено, что в течение 9 лет наблюдения у больных АГ при сопоставимом снижении АД риск сердечно-сосудистых осложнений, в том числе сердечной недостаточности, нарушений ритма и периферического атеросклероза, был статистически значимо ниже при приеме кандесартана в сравнении с лозартаном. Выявленные различия не зависели от пола, возраста, исходного уровня АД и предшествующего лечения АГ, наличия СД [42].
Кандесартан при ХСН
Доказательная база применения кандесартана при ХСН основывается на программе CHARM, охватившей более 7500 больных, которые были рандомизированы в группы кандесартана или плацебо. В исследование CHARM-Added вошло 2548 больных с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ <40%. получавших ИАПФ, в исследование CHARM-Alternative -2028 больных с ФВ ЛЖ <40% с непереносимостью ИАПФ, в исследование CHARM-Preserved - 3023 пациента с ФВ ЛЖ >40%, из которых 19% получали ИАПФ. За 37,7 мес наблюдения умерло 23% больных, получавших кандесартан, и 25% больных, получавших плацебо [43].
Изменения ФВ, клеточного и внеклеточного объемов, оцениваемых при МРТ, у пациенток, получавших и не получавших кандесартан в соответствии с протоколом исследования PRADA [52] (M ± SD)
Показатель Исходно После терапии антрациклинами Изменения (95% ДИ) p Различия между группами (95% ДИ) p
ФВ ЛЖ, %
все пациенты (п = 69) 62,8 ± 4,6 61,1 ± 4,4 -1,7 (-2,8 ... -0,6) 0,003 - -
без кандесартана (п = 32) 64,0 ± 4,4 60,6 ± 4,0 -3,3 (-5,0 ... -1,6) <0,001 -3,0 (-5,1 ... -0,9) 0,006
кандесартан (п = 37) 61,9 ± 4,5 61,5 ± 4,8 -0,3 (-1,7-1,0) 0,640
Доля МВО, %
все пациенты (п = 69) 27,5 ± 2,7 28,6 ± 2,9 1,2 (0,4-1,9) 0,002 - -
без кандесартана (п = 32) 27,6 ± 2,6 28,6 ± 2,8 1,0 (-0,1-2,1) 0,070 -0,2 (-1,7-1,2) 0,770
кандесартан (п = 37) 27,4 ± 2,8 28,7 ± 3,1 1,3 (0,3-2,2) 0,010
Т1, мс
все пациенты (п = 69) 1005±32 1011 ±33 6,0 (-2,0-15,0) 0,150 - -
без кандесартана (п = 32) 1004±32 1011 ±31 7,0 (-5,0-19,0) 0,250 1,0 (-16,0-19,0) 0,890
кандесартан (п = 37) 1005±32 1011 ±36 6,0 (-7,0-18,0) 0,360
Общий МВО, мл
все пациенты (п = 69) 22,0 ± 4,4 22,4 ± 4,2 0,4 (-0,3-1,1) 0,240 - -
без кандесартана (п = 32) 21,9 ± 4,5 22,6 ± 3,9 0,8 (-0,1-1,6) 0,080 0,6 (-0,6-2,0) 0,300
кандесартан (п = 37) 22,0 ± 4,4 22,1 ± 4,4 0,1 (-0,9-1,1) 0,890
Общий объем клеток, мл
все пациенты (п = 69) 58,0 ± 10,7 55,8 ± 9,9 -2,2 (-3,2 ... -1,2) <0,001 - -
без кандесартана (п = 32) 57,4 ± 10,2 56,8 ± 9,8 -0,7 (-2,1-0,8) 0,370 2,8 (0,9-4,7) 0,004
кандесартан (п = 37) 58,5 ± 11,2 55,0 ± 10,0 -3,5 (-4,8 ... -2,2) <0,001
Обозначения: T1 - время продольной релаксации.
Более хороший прогноз участников был связан с большими значениями ФВ ЛЖ до достижения 45%, у пациентов с более высокими ее значениями эта корреляция не была статистически значимой.
Кандесартан оказался ожидаемо эффективным у больных с сердечной недостаточностью с низкой ФВ (СНнФВ) [44]. У больных с ФВ ЛЖ >40% (CHARM-Preserved) кандесартан статистически значимо не снижал частоту сердечно-сосудистых смертей или госпитализаций в связи с ХСН [45]. При разделении больных, вошедших в программу исследования CHARM-Overall, по значению ФВ (>40 и <40%) статистически значимых различий прогноза не выявлено. Несмотря на большую частоту отмены лечения из-за гипотензии, гиперкалиемии и снижения почечной функции при приеме кандесартана в сравнении с плацебо, лечение кандесартаном в целом переносилось хорошо [43, 46].
Результаты post hoc анализа программы CHARM впервые позволили испытать осторожный оптимизм в отношении прогноза больных с сердечной недостаточностью со средней ФВ (СНсрФВ) (40-49%), показав, что применение кандесартана может улучшить его в той же степени, что и при СНнФВ [47, 48]. Было установлено, что у больных с ХСН и ФВ ЛЖ <50% кандесартан снижает частоту сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу ХСН
более чем на 50%, а частоту повторных госпитализаций из-за ХСН - более чем на 60% [48]. Эффективность такого подхода нуждается в подтверждении в специально спланированных проспективных рандомизированных исследованиях. Безусловно, меньшая частота неблагоприятных событий у больных с СНсрФВ, чем у пациентов с СНнФВ, делает абсолютное снижение риска для них менее заметным. Однако выявленные закономерности чрезвычайно важны, поскольку касаются здоровья большого количества людей (считается, что популяция больных с СНсрФВ составляет примерно 20% среди всех больных с ХСН) [49].
В настоящее время продолжается многоцентровое рандомизированное открытое исследование J-TASTE, в котором сопоставляются эффекты двух представителей класса АРА II, кандесартана и азилсартана, на диастоличе-скую функцию ЛЖ (по данным тканевой допплерографии) у больных с сердечной недостаточностью с сохраненной ФВ и АГ. Планируется включение 190 пациентов, продолжительность терапии составит 48 нед [50].
Кандесартан и кардиотоксичность противоопухолевых препаратов
Положительное влияние кандесартана на миокард обосновывает его применение в новых областях. Так, в двойном слепом исследовании PRADA (PRevention of
(а)
Все пациенты (п = 109/57/52)
Возраст больше медианы (п = 55/28/27) Возраст меньше медианы (п = 54/29/25)
Курильщицы (п = 19/11/8) Некурящие (п = 90/46/44)
Страдающие АГ (п = 8/6/2) Не страдающие АГ (п = 101/51/50)
Индекс массы тела больше медианы (п = 51/20/31) ^ Индекс массы тела меньше медианы (п = 58/37/21)
Получавшие трастузумаб (п = 25/13/12) Не получавшие трастузумаб (п = 84/44/40)
Не получавшие лучевую терапию (п = 24/14/10) Левосторонняя лучевая терапия (п = 40/23/17) Правосторонняя лучевая терапия (п = 45/20/25) ь
-6
-4 -2
Кандесартан хуже
4 6
Кандесартан лучше
(б)
Все пациенты (п = 109/54/55)
Возраст больше медианы (п = 55/25/30) Возраст меньше медианы (п = 54/29/25)
Курильщицы (п = 19/8/11) Некурящие (п = 90/46/44)
Страдающие АГ (п = 8/3/5) Не страдающие АГ (п = 101/51/50)
Индекс массы тела больше медианы (п = 51/25/26) Индекс массы тела меньше медианы (п = 58/29/29)
Получавшие трастузумаб (п = 25/12/13) Не получавшие трастузумаб (п = 84/42/42)
Не получавшие лучевую терапию (п = 24/9/15) Левосторонняя лучевая терапия (п = 40/20/20) Правосторонняя лучевая терапия (п = 45/25/20)
-8 -6 -4 -2
Метопролол хуже
2 4 6
Метопролол лучше
0,09
0,47
0,37
0,22
0,86
0,92
Рис. 1. Влияние кандесартана (а) и метопролола (б) на ФВ ЛЖ в процессе адъювантной терапии (10-61 нед) по поводу рака молочной железы в исследовании PRADA [51]. В скобках указано число больных: а - в общей группе/группе кандесартана/группе без кандесартана; б - в общей группе/группе метопролола/группе без метопролола. Изменения ФВ ЛЖ представлены в виде процентных пунктов с 95% ДИ. Медиана возраста в начале исследования составляла 49 лет, медиана индекса массы тела - 25,6 кг/м2.
Высокая доза антрациклинов
Увеличение общего МВО, за счет этого увеличивается его доля
Нормальный миокард
Кандесартан
Увеличение доли общего МВО при снижении общего объема клеток
Рис. 2. Изменения МВО и общего объема клеток у пациенток в исследовании PRADA [52].
cArdiac Dysfunction during Adjuvant breast cancer therapy) изучали возможности его применения у пациентов с ант-рациклиновой кардиомиопатией. Женщины (n = 130), прооперированные по поводу рака молочной железы на ранней стадии, без серьезных сопутствующих заболеваний, получавшие адъювантную терапию (5-фторурацил, эпиру-бицин и циклофосфамид) в течение 10-61 нед, были ран-домизированы в группы приема плацебо, кандесартана, метопролола или их сочетания. При анализе данных всех включенных в исследование пациентов (intention-to-treat analysis) в группе плацебо снижение ФВ ЛЖ, оцениваемое при помощи магнитно-резонансной томографии (МРТ), составило 2,6 процентного пункта (95% доверительный интервал (ДИ) 1,5-3,8), а в группе кандесартана - 0,8 процентного пункта (95% ДИ -0,4-1,9; р = 0,026). Метопролол не замедлял снижение ФВ ЛЖ (рис. 1). Это позволяет считать кандесартан одним из перспективных препаратов для борьбы с кардиотоксичностью антрациклинов [51].
Считается, что антрациклины способны вызывать гибель кардиомиоцитов и увеличение миокардиального внеклеточного объема (МВО) - показателя, выявляемого при МРТ сердца, - за счет отека и фиброза ткани. У 69 женщин, вошедших в исследование PRADA, было проведено такое исследование. Доля МВО за период адъювантной терапии увеличивалась у них с 27,5 ± 2,7 до 28,6 ± 2,9% (p = 0,002), эти изменения были статистически значимо более выраженными у пациенток, получивших кумулятивную дозу (в эквиваленте доксорубицина) выше медианы. При этом в
группе кандесартана наблюдалось снижение общего объема клеток (-3,5 мл; 95% ДИ -4,7 ... -2,2; p < 0,001), в то время как у пациенток, не получавших кандесартан, этот показатель статистически значимо не изменялся (p = 0,003 для межгрупповых различий) (таблица, рис. 2) [52].
Исследование PRADA цитируется в документе, выпущенном в 2016 г. под эгидой Комитета по разработке практических рекомендаций ESC (European Society of Cardiology - Европейское общество кардиологов), с изложением позиции о сердечно-сосудистой токсичности, возникающей вследствие применения химиолучевой терапии при лечении онкологических больных [53]. Выделяют 2 типа кардиотоксичности: кардиотоксичностьI типа,связанная с применением антрациклиновых антибиотиков (чаще всего доксорубицина), в основном необратимая, и кардиоток-сичность II типа - обратимая, например при применении трастузумаба (герцептина) [54]. Трастузумаб - препарат рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител, применяемый для лечения злокачественных новообразований молочной железы, рака желудка.
Возможности кандесартана в профилактике кардио-токсичности трастузумаба изучали в рандомизированном плацебоконтролируемом многоцентровом исследовании. В него было включено 210 женщин с ранней стадией рака молочной железы, которым проводилась адъювантная химиотерапия, включавшая антрациклины, с последующим применением трастузумаба. Больных рандомизировали в группы приема кандесартана 32 мг/сут или плацебо в мо-
мент начала терапии трастузумабом. Прием исследуемого препарата продолжался в течение 26 нед после окончания лечения трастузумабом, суммарно - 78 нед. Первичной конечной точкой считали снижение ФВ ЛЖ более чем на 15% или менее 45%.
Для анализа были доступны данные 206 участниц (средний возраст 49 лет), из них у 36 наблюдалось как минимум одно из событий первичной конечной точки. В группе кандесартана их частота была на 3,8% выше, чем в группе плацебо, однако различия не были статистически значимыми (95% ДИ -7-15%; р = 0,58). Кумулятивная частота указанных событий за 2 года составила 0,28 (95% ДИ 0,13-0,40) в группе кандесартана и 0,16 (95% ДИ 0,08-0,22) в группе плацебо (р = 0,56). Таким образом, гипотеза о протекторных свойствах кандесартана в отношении развития кардиотоксичности трастузумаба не подтвердилась [55].
В недавних работах исследовались новые ниши для применения кандесартана в онкологии. В частности, было выявлено, что кандесартан способен восстанавливать повреждение тестикул после применения цисплати-на, часто используемого для лечения солидных опухолей. Кандесартан устранял биохимические и гистопатологи-ческие проявления гонадотоксичности, как предполагают авторы работы, за счет антиоксидантного, антиапоптоти-ческого и противовоспалительного действия [56].
Кандесартан при мигрени
О профилактическом действии кандесартана в отношении приступов мигрени известно с начала 2000-х годов, после проведения рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого перекрестного исследования, включавшего 60 амбулаторных пациентов в возрасте 18-65 лет с 2-6 мигренозными приступами. За 12 нед лечения кандесартаном 16 мг/сут среднее количество дней и часов, когда пациентов беспокоила головная боль, индекс тяжести головной боли, степень и количество дней нетрудоспособности были статистически значимо ниже в группе кандесартана, чем в группе плацебо [57].
В 2014 г. эти данные были подтверждены в рандомизированном тройном слепом перекрестном исследовании по сравнению кандесартана и пропранолола. В исследование было включено 72 взрослых пациента с эпизодической или хронической мигренью. Все больные прошли три 12-недельных периода лечения кандесартаном 16 мг/сут, пропранололом замедленного высвобождения 160 мг/сут и плацебо. Оценивали количество дней и часов, когда мигрень беспокоила пациентов, за 4 нед, а также долю пациентов с ответом на лечение. По этим параметрам эффект кандесартана оказался сопоставим с таковым пропрано-лола и статистически значимо превосходил плацебо [58].
Недавний систематический обзор, посвященный эффектам ИАПФ и сартанов при мигрени, охватил 2461 статью. Более чем 50% снижение частоты мигренозных приступов было продемонстрировано в трех рандомизирован-
ных исследованиях на фоне лечения кандесартаном 16 мг, телмисартаном 80 мг и эналаприлом 10 мг; в двух открытых исследованиях с лизиноприлом 5 мг и рамиприлом 5 мг При этом для кандесартана были доказаны преимущества перед плацебо, а для телмисартана и эналаприла - нет. Авторы обзора сделали вывод, что липофильные сартаны и ИАПФ могут использоваться для профилактики мигрени. Однако, учитывая небольшое количество исследований и их скромные размеры, препараты указанных групп не используются в качестве терапии первой линии. При этом у пациентов с сопутствующей АГ они вполне могут выходить на первый план [59].
В документе, обобщающем позицию American Headache Society (Американское общество по изучению головной боли) по внедрению новых препаратов в клиническую практику, кандесартан перечисляется в ряду других препаратов, применение которых должно быть рассмотрено при мигрени (антидепрессанты - амитриптилин и вен-лафаксин и p-адреноблокаторы - атенолол, надолол) [60]. Такие же позиции кандесартан занимал и в более ранних рекомендациях по ведению больных с мигренью [61-63].
Заключение
Кандесартан более 20 лет применяется во всем мире у пациентов с широким спектром сердечно-сосудистой патологии, на всех этапах сердечно-сосудистого континуума, от АГ до сердечной недостаточности. Огромная доказательная база, прекрасная переносимость позволяют клиницистам с уверенностью использовать его для улучшения качества и повышения продолжительности жизни таких больных. Проводится дальнейшее изучение возможностей применения кандесартана в новых нишах, в том числе за пределами кардиологии.
Список литературы
1. Hubner R, Hogemann AM, Sunzel M, Riddell JG. Pharmacokinetics of candesartan after single and repeated doses of candesartan cilexetil in young and elderly healthy volunteers. Journal of Human Hypertension 1997 Sep;11(Suppl 2):S19-25.
2. Inada Y, Ojima M, Kanagawa R, Misumi Y, Nishikawa K, Naka T Pharmacologic properties of candesartan cilexetil - possible mechanisms of long-acting antihypertensive action. Journal of Human Hypertension 1999 Jan;13(Suppl 1):S75-80.
3. Unger T. Differences among angiotensin II type 1 receptor blockers: characteristics of candesartan cilexetil. Blood Pressure. Supplement 2000;1:14-8.
4. Vauquelin G, Fierens FL, Verheijen I, Vanderheyden PM. Distinctions between non-peptide angiotensin II AT1-receptor antagonists. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System: JRAAS 2001 Mar;2(1_suppl):S24-S31.
5. Van Lier JJ, van Heiningen PN, Sunzel M. Absorption, metabolism and excretion of 14C-candesartan and 14C-candesartan cilexetil in healthy volunteers. Journal of Human Hypertension 1997 Sep;11(Suppl 2):S27-8.
6. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, Carlberg B, Svensson A, Samuelsson O. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study). Journal of Hypertension 2003 Aug;21(8):1563-74.
с
7. Imbs JL, Nisse-Durgeat S; French Collaborative Candesartan Study Group. Efficacy and tolerability of candesartan cilexetil vs. amlodip-ine as assessed by home blood pressure in hypertensive patients. International Journal of Clinical Practice 2005 Jan;59(1):78-84.
8. Malmqvist K, Kahan T, Dahl M. Angiotensin II type 1 (ATI) receptor blockade in hypertensive women: benefits of candesartan cilexetil versus enalapril or hydrochlorothiazide. American Journal of Hypertension 2000 May;13(5 Pt 1):504-11.
9. Derosa G, Cicero AF, Ciccarelli L, Fogari R. A randomized, double-blind, controlled, parallel-group comparison of perindopril and candesartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. Clinical Therapeutics 2003 Jul;25(7):2006-21.
10. Bakris G, Gradman A, Reif M, Wofford M, Munger M, Harris S, Vendetti J, Michelson EL, Wang R; CLAIM Study Investigators. Antihypertensive efficacy of candesartan in comparison to losar-tan: the CLAIM study. The Journal of Clinical Hypertension 2001 Jan-Feb;3(1):16-21.
11. Vidt DG, White WB, Ridley E, Rahman M, Harris S, Vendetti J, Michelson EL, Wang R; CLAIM Study Investigators. A forced titration study of antihypertensive efficacy of candesartan cilexetil in comparison to losartan: CLAIM Study II. Journal of Human Hypertension 2001 Jul;15(7):475-80.
12. Andersson OK, Neldam S. The antihypertensive effect and to-lerability of candesartan cilexetil, a new generation angioten-sin II antagonist, in comparison with losartan. Blood Pressure 1998 Jan;7(1):53-9.
13. Gradman AH, Lewin A, Bowling BT, Tonkon M, Deedwania PC, Kezer AE, Hardison JD, Cushing DJ, Michelson EL. Comparative effects of candesartan cilexetil and losartan in patients with systemic hypertension. Candesartan Versus Losartan Efficacy Comparison (CANDLE) Study Group. Heart Disease 1999 May-Jun;1(2):52-7.
14. Lacourcière Y, Asmar R. A comparison of the efficacy and duration of action of candesartan cilexetil and losartan as assessed by clinic and ambulatory blood pressure after a missed dose, in truly hypertensive patients: a placebo-controlled, forced titration study. Candesartan/Losartan study investigators. American Journal of Hypertension 1999 Dec;12(12 Pt 1-2):1181-7.
15. Zhenfeng Zheng, Huilan Shi, Junya Jia, Dong Li, Shan Lin. A systematic review and meta-analysis of candesartan and lo-sartan in the management of essential hypertension. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System: JRAAS 2011 Sep;12(3):365-74.
16. Zhao D, Liu H, Dong P. A meta-analysis of antihypertensive effect of telmisartan versus candesartan in patients with essential hypertension. Clinical and Experimental Hypertension: CHE 2019;41(1):75-9.
17. Conlin PR, Spence JD, Williams B, Ribeiro AB, Saito I, Benedict C, Bunt AM. Angiotensin II antagonists for hypertension: are there differences in efficacy? American Journal of Hypertension 2000 Apr;13(4 Pt 1):418-26.
18. Tsoi B, Akioyamen LE, Bonner A, Frankfurter C, Levine M, Pul-lenayegum E, Goeree R, O'Reilly D. Comparative efficacy of angi-otensin II antagonists in essential hypertension: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Heart, Lung & Circulation 2018 Jun;27(6):666-82.
19. Pang XF, Liu RM, Xia YF. Effects of inhibitors of the renin-angioten-sin system on reducing blood pressure and expression of inflammatory factors in CHD patients: a network meta-analysis. Journal of Cellular Physiology 2019 May;234(5):5988-97.
20. Meredith P, Trenkwalder P. Angiotensin II antagonists for hypertension: there are differences in efficacy. American Journal of Hypertension 2001 Apr;14(4 Pt 1):394-6.
21. Shimizu M, Ishikawa J, Yano Y Hoshide S, Eguchi K, Ishikawa S, Shimada K, Kario K. Association between asleep blood pressure and brain natriuretic peptide during antihypertensive treatment: the Japan Morning Surge-Target Organ Protection (J-TOP) study. Journal of Hypertension 2012 May;30(5):1015-21.
22. Hasegawa H, Takano H, Kameda Y Kubota A, Kobayashi Y, Ko-muro I. Effect of switching from telmisartan, valsartan, olmesartan,
or losartan to candesartan on morning hypertension. Clinical and Experimental Hypertension: CHE 2012;34(2):86-91.
23. Minatoguchi S, Aoyama T, Kawai N, Iwasa M, Oda M, Kida K, Koji-ma S, Goto N, Goto M, Sugishita F, Takai K, Tanaka R, Hiei K, Mina-gawa T, Yamamoto N, Watanabe I, Yasue T, Kobayashi H. Comparative effect of candesartan and amlodipine, and effect of switching from valsartan, losartan, telmisartan and olmesartan to candesartan, on early morning hypertension and heart rate. Blood Pressure 2013 Sep;22(Suppl 1):29-37.
24. Weisser B, Gerwe M, Braun M, Funken C. [Investigations of the antihypertensive long-term action of candesartan cilexetil in different dosages under the influence of therapy-free intervals]. Arzneimittel-Forschung 2005;55(9):505-13.
25. Escobar C, Barrios V, Calderón A, Barrios S, Echarri R, Navarro-Cid J, Ferrer E, Fernandez R. Electrocardiographic left ventricular hypertrophy regression induced by an angiotensin receptor blocker-based regimen in hypertensive patients with the metabolic syndrome: data from the SARA Study. The Journal of Clinical Hypertension 2008 Mar;10(3):208-14.
26. Cuspidi C, Muiesan ML, Valagussa L, Salvetti M, Di Biagio C, Aga-biti-Rosei E, Magnani B, Zanchetti A; CATCH investigators. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the candesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study. Journal of Hypertension 2002 Nov;20(11):2293-300.
27. De Rosa ML, Chiariello M. Candesartan improves maximal exercise capacity in hypertensives: results of a randomized placebo-controlled crossover trial. Journal of Clinical Hypertension 2009 Apr;11(4):192-200.
28. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RW, Cooper ME. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. British Medical Journal 2000 Dec;321(7274):1440-4.
29. Okura T, Kojima M, Machida H, Sugiyama M, Kato T, Komada T Miyazaki T, Ninomiya T, Ichikawa T, Nakatani K, Watanabe Y, Dohi Y Ito M, Kimura G. Effects of up-titration of candesartan versus candesartan plus amlodipine on kidney function in type 2 diabetic patients with albuminuria. Journal of Human Hypertension 2012 Apr;26(4):214-9.
30. Kohagura K, Arima H, Miyasato H, Chang TH, Yamazato M, Ko-bori H, Nishiyama A, Iseki K, Ohya Y. Add-on effect of angiotensin receptor blockade (candesartan) on clinical remission in active IgA nephropathy patients treated with steroid pulse therapy and tonsillectomy: a randomized, parallel-group comparison trial. Kidney & Blood Pressure Research 2018;43(3):780-92.
31. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, Trenkwalder P, Zanchetti A; SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. Journal of Hypertension 2003 May;21(5):875-86.
32. Skoog I, Lithell H, Hansson L, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, Trenkwalder P, Zanchetti A; SCOPE Study Group. Effect of baseline cognitive function and antihypertensive treatment on cognitive and cardiovascular outcomes: Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). American Journal of Hypertension 2005 Aug;18(8):1052-9.
33. Perez-Lloret S, Otero-Losada M, Toblli JE, Capani F. Renin-angio-tensin system as a potential target for new therapeutic approaches in Parkinson's disease. Expert Opinion on Investigational Drugs 2017 Oct;26(10):1163-73.
34. Mecca AP, O'Connor TE, Katovich MJ, Sumners C. Candesartan pretreatment is cerebroprotective in a rat model of endothelin-1-in-duced middle cerebral artery occlusion. Experimental Physiology 2009 Aug;94(8):937-46.
35. Chaturvedi N, Porta M, Klein R, Orchard T, Fuller J, Parving HH, Bilous R, Sj0lie AK; DIRECT Programme Study Group. Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent 1) and progression
(DIRECT-Protect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebo-controlled trials. Lancet 2008 0ct;372(9647):1394-402.
36. Sj0lie AK, Klein R, Porta M, Orchard T, Fuller J, Parving HH, Bil-ous R, Chaturvedi N; DIRECT Programme Study Group. Effect of candesartan on progression and regression of retinopathy in type 2 diabetes (DIRECT-Protect 2): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2008 Oct;372(9647):1385-93.
37. Wright AD, Dodson PM. Diabetic retinopathy and blockade of the renin-angiotensin system: new data from the DIRECT study programme. Eye 2010 Jan;24(1):1-6.
38. Ogihara T, Fujimoto A, Nakao K, Saruta T; CASE-J Trial Group. ARB candesartan and CCB amlodipine in hypertensive patients: the CASE-J trial. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2008 0ct;6(9):1195-201.
39. Ogihara T, Ueshima K, Nakao K, Fukiyama K, Oba K, Yasuno S, Fujimoto A, Sato T, Matsuoka H, Saruta T; CASE-J Ex Study Group. Long-term effects of candesartan and amlodipine on cardiovascular morbidity and mortality in Japanese high-risk hypertensive patients: the Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan Extension Study (CASE-J Ex). Hypertension Research: Official Journal of the Japanese Society of Hypertension 2011 Dec;34(12):1295-301.
40. Nakao K, Hirata M, Oba K, Yasuno S, Ueshima K, Fujimoto A, Ogihara T, Saruta T; CASE-J Trial Group. Role of diabetes and obesity in outcomes of the candesartan antihypertensive survival evaluation in Japan (CASE-J) trial. Hypertension Research: Official Journal of the Japanese Society of Hypertension 2010 Jun;33(6):600-6.
41. Kasanuki H, Hagiwara N, Hosoda S, Sumiyoshi T, Honda T, Haze K, Nagashima M, Yamaguchi J, Origasa H, Urashima M, Ogawa H; HIJ-CREATE Investigators. Angiotensin II receptor blocker-based vs. non-angiotensin II receptor blocker-based therapy in patients with angiographically documented coronary artery disease and hypertension: the Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease (HIJ-CREATE). European Heart Journal 2009 May;30(10):1203-12.
42. Russell D, Stalhammar J, Bodegard J, Hasvold P, Thuresson M, Kjeldsen SE. Cardiovascular events in subgroups of patients during primary treatment of hypertension with candesartan or losartan. Journal of Clinical Hypertension 2011 Mar;13(3):189-97.
43. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michelson EL, Olofsson B, Ostergren J, Yusuf S, Pocock S; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003 Sep;362(9386):759-66.
44. Swedberg K, Pfeffer M, Granger C, Held P, McMurray J, Ohlin G, Olofsson B, Ostergren J, Yusuf S. Candesartan in heart failure-assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM): rationale and design. Charm-Programme Investigators. Journal of Cardiac Failure 1999 Sep;5(3):276-82.
45. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMur-ray JJ, Michelson EL, Olofsson B, Ostergren J; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003 Sep;362(9386):777-81.
46. Solomon SD, Anavekar N, Skali H, McMurray JJ, Swedberg K, Yusuf S, Granger CB, Michelson EL, Wang D, Pocock S, Pfeffer MA; Candesartan in Heart Failure Reduction in Mortality (CHARM) Investigators. Influence of ejection fraction on cardiovascular outcomes in a broad spectrum of heart failure patients. Circulation 2005 Dec;112(24):3738-44.
47. Mele D, Nardozza M, Ferrari R. Left ventricular ejection fraction and heart failure: an indissoluble marriage? European Journal of Heart Failure 2018 Mar;20(3):427-30.
48. Lund LH, Claggett B, Liu J, Lam CS, Jhund PS, Rosano GM, Swedberg K, Yusuf S, Granger CB, Pfeffer MA, McMurray JJV, Solomon SD. Heart failure with mid-range ejection fraction in CHARM: characteristics, outcomes and effect of candesartan across the
entire ejection fraction spectrum. European Journal of Heart Failure 2018 Aug;20(8):1230-9.
49. Nauta JF, Hummel YM, van Melle JP, van der Meer P, Lam CSP, Po-nikowski P, Voors AA. What have we learned about heart failure with mid-range ejection fraction one year after its introduction? European Journal of Heart Failure 2017 Dec;19(12):1569-73.
50. Takahama H, Asakura M, Abe Y, Ajioka M, Aonuma K, Anzai T Hayashi T, Hiramitsu S, Kawai H, Kioka H, Kimura K, Lim YJ, Matsuoka K, Motoki H, Nagata Y, Nakamura S, Ohte N, Ozaki Y Sasao-ka T, Tamaki S, Hamasaki T, Kitakaze M; J-TASTE investigators. Rationale and Design of the Multicenter Trial on Japan Working Group on the Effects of Angiotensin Receptor Blockers Selection (Azilsar-tan vs. Candesartan) on Diastolic Function in the Patients Suffering from Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: J-TASTE Trial. Cardiovascular Drugs and Therapy 2018 Aug;32(4):381-8.
51. Gulati G, Heck SL, Ree AH, Hoffmann P, Schulz-Menger J, Fager-land MW, Gravdehaug B, von Knobelsdorff-Brenkenhoff F, Bratland A, Storás TH, Hagve TA, R0sj0 H, Steine K, Geisler J, Omland T Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): a 2 x 2 factorial, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of candesartan and metoprolol. European Heart Journal 2016 Jun;37(21):1671-80.
52. Heck SL, Gulati G, Hoffmann P, von Knobelsdorff-Brenkenhoff F, Storás TH, Ree AH, Gravdehaug B, R0sj0 H, Steine K, Geisler J, Schulz-Menger J, Omland T. Effect of candesartan and metoprolol on myocardial tissue composition during anthracycline treatment: the PRADA trial. European Heart Journal Cardiovascular Imaging 2018 May;19(5):544-52.
53. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Aboyans V, As-teggiano R, Galderisi M, Habib G, Lenihan DJ, Lip GYH, Lyon AR, Lopez Fernandez T, Mohty D, Piepoli MF, Tamargo J, Torbicki A, Suter TM; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2016 Sep;37(36):2768-801.
54. Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Никитин И.Г., Васюк Ю.А. Современный взгляд на кардиотоксичность химиотерапии онкологических заболеваний, включающей антрациклиновые антибиотики. Российский кардиологический журнал 2017;3(143):145-54.
55. Boekhout AH, Gietema JA, Milojkovic Kerklaan B, van Werkhoven ED, Altena R, Honkoop A, Los M, Smit WM, Nieboer P Smorenburg CH, Mandigers CM, van der Wouw AJ, Kessels L, van der Velden AW, Ottevanger PB, Smilde T, de Boer J, van Veld-huisen DJ, Kema IP, de Vries EG, Schellens JH. Angiotensin II-re-ceptor inhibition with candesartan to prevent trastuzumab-related cardiotoxic effects in patients with early breast cancer: a randomized clinical trial. JAMA Oncology 2016 Aug;2(8):1030-7.
56. Sherif IO, Sarhan OM. Candesartan in a rat model of testicular toxicity: new insight on its protective mechanism. Experimental Biology and Medicine 2019 May;244(7):593-601.
57. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophylactic treatment of migraine with an angiotensin II receptor blocker: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 2003 Jan;289(1):65-9.
58. Stovner LJ, Linde M, Gravdahl GB, Tronvik E, Aamodt AH, Sand T Hagen K. A comparative study of candesartan versus propranolol for migraine prophylaxis: a randomised, triple-blind, placebo-controlled, double cross-over study. Cephalalgia: an International Journal of Headache 2014 Jun;34(7):523-32.
59. Dorosch T, Ganzer CA, Lin M, Seifan A. Efficacy of angiotensin-con-verting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in the preventative treatment of episodic migraine in adults. Current Pain and Headache Reports 2019 Sep;23(11):85.
60. American Headache Society. The American Headache Society position statement on integrating new migraine treatments into clinical practice. Headache 2019 Jan;59(1):1-18.
с
61. Evers S, Afra J, Frese A, Goadsby PJ, Linde M, May A, Sandor PS; European Federation of Neurological Societies. EFNS guideline on the drug treatment of migraine - revised report of an EFNS task force. European Journal of Neurology 2009 Sep;16(9):968-81.
62. Silberstein SD, Holland S, Freitag F, Dodick DW, Argoff C, Ashman E; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Evidence-based guideline update: pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults: report of the Quality Standards Subcommittee
of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology 2012 Apr;78(17):1337-45.
63. Gronseth GH, Cox J, Getchius TSD. Amendments to the 2011 American Academy of Neurology Clinical Practice Guideline Process Manual. Available from: https://www.aan.com/ siteassets/home-page/policy-and-guidelines/guidelines/ about-guidelines/15processmanualamendment_v607.pdf Accessed 2018 Oct 26.
Candesartan: Going Beyond Cardiovascular Continuum
Yu.A. Karpov and A.V. Melekhov
The article contains a review of studies conducted over 20 years of clinical use of candesartan in various populations of patients. The drug has an extensive evidence base for the use in patients with arterial hypertension and chronic heart failure and proven efficacy in preventing damage of target organs. The authors discuss the possibilities of using candesartan for prevention of cardiotoxicity of anticancer and migraine drugs.
Key words: angiotensin II receptor antagonists, candesartan, arterial hypertension, chronic heart failure, cardiotoxicity, migraine.
Л
