Как изменились подходы к лекарственной терапии язвенной болезни за последние 30 лет Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

В помощь практическому врачу

© ШЕПТУЛИН А. А., 2015 УДК 616.5.33-002.44-098.5

КАК ИЗМЕНИЛИСЬ ПОДХОДЫ К ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЗА ПОСЛЕДНИЕ 30 ЛЕТ

Шептулин А.А.

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им.И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва

Для корреспонденции: Шептулин Аркадий Александрович — д-р мед. наук, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней; e-mail: [email protected]

Лечение язвенной болезни, 30—40 лет назад включавшее применение большого количества лекарственных препаратов с различным механизмом действия, сменилось четким алгоритмом, предполагающим курсовую антисекреторную терапию и эрадикацию Helicobacter pylori. Важную роль в настоящее время приобретает оптимизация схем эрадикационной терапии, а также профилактика эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных приемом лекарственных препаратов.

Ключевые слова: язвенная болезнь; ингибиторы протонной помпы; эрадикация Helicobacter pylori.

Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (8): 50—54.

HOW APPROACHES TO PHARMACOTHERAPY OF ULCER DISEASE CHANGED FOR THE LAST 30 YEARS

Sheptulin A.A.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia

Correspondence to: Arkadiy A. Sheptulin — MD, PhD, DSc, prof.; e-mail: [email protected]

Some 30—40 years ago, ulcer disease was treated with the use of a large amount of medications having different mechanisms of action. This approach is now substituted by a well-defined algorithm including courses of antisecretory therapy and eradication of Helicobacter pylori. Much attention is given to the optimization of the schemes of eradication therapy and prevention of erosive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum associated with pharmacotherapy.

Key words: ulcer disease; proton pump inhibitor; eradication of Helicobacter pylori.

Citation: Klin. med. 2015; 93 (8): 50—54. (in Russian)

Последние 2 десятилетия прошлого века и первые 15 лет нынешнего столетия характеризовались радикальными изменениями взглядов на патогенез язвенной болезни и как следствие этого, разработкой принципиально иных подходов к лечению этого заболевания.

Выдающийся терапевт В.Х. Василенко однажды сказал: «Патогенез язвенной болезни знают только студенты, потому что когда студента спрашиваешь на экзамене: "Знаете ли Вы патогенез язвенной болезни?", студент отвечает: "Знал, но забыл"». Этой шуткой он давал понять, что патогенез язвенной болезни в 70-е годы прошлого века был очень далек от понимания. «Признаем, — писал Владимир Харитонович, — что нет единой теории патогенеза язвенной болезни, что очень многое требует выяснения. Хотя имеется много достоверных фактов, главное остается неизвестным, так же, как бывают слышны отдельные звуки, а мелодия остается вне нашего понимания». «Патогенез язвенной болезни, — продолжал он, — это Ноев Ковчег, в котором есть все, но трудно представить себе, за какое звено ухватиться» [1].

Большое число различных этиологических факторов и патогенетических звеньев, на которые возлагалась

ответственность за развитие язвенной болезни, объясняли огромное количество различных лекарственных препаратов, предлагавшихся для лечения этого заболевания, начиная от перепелиных яиц и кончая «живой» и «мертвой» водой. Это дало В.Х. Василенко основание сформулировать свой знаменитый афоризм: «гастро-дуоденальные язвы заживают при лечении, без лечения и даже вопреки лечению».

Какие же препараты применялись для лечения язвенной болезни в 60—70-е годы прошлого столетия? Перечисление только основных из них дает очень внушительный список: холинолитики (атропин, пла-тифиллин, метацин, пирензепин), ганглиоблокаторы (гексоний, ганглерон, кватерон), спазмолитики (папаверин, дротаверин, галидор), антациды (гидроокись алюминия, фосфат алюминия, карбонат кальция, окись магния, микстура Бурже и др.), седативные препараты, транквилизаторы и снотворные средства (фенозепам, препараты валерианы и пустырника, фенобарбитал), а также препараты,улучшающие репаративные процессы (алоэ, метилурацил, винилин, оксиферрискарбон, обле-пиховое масло, солкосерил, анаболические стероиды,

витамины). К этому можно еще добавить эндоскопическое обкалывание язвы различными лечебными средствами, гипербарическую оксигенацию, применение лазеротерапии, физиотерапевтические методы [2—4]. Столь большое число предлагавшихся лекарственных средств и методов лечения являлось свидетельством отсутствия среди них по-настоящему эффективных препаратов, и результаты лечения язвенной болезни, как отмечал В.Х. Василенко, «были далеки от совершенства» [1]. Многие из упомянутых выше лекарственных средств представляют в настоящее время уже чисто исторический интерес.

Перечень противоязвенных препаратов был подвергнут коренному пересмотру и основательному со-кращениюпосле того, как в 1990 г. D. Bürget и соавт. [5] опубликовали данные метаанализа 300 работ, на основании которого пришли к заключению, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются почти во всех случаях, если удается поддерживать показатели рН внутрижелудочного содержимого более 3,0 на протяжении 18 ч в течение суток. Это правило сразу показывает, чего мы можем достичь, используя те или иные противокислотные препараты.

Так, антациды способны поддерживать показатели внутрижелудочного рН более 3,0 на протяжении 4—6 ч в течение суток, что определяет их недостаточно высокую эффективность при применении в качестве монотерапии [6]. Тем не менее, многие больные язвенной болезнью охотно принимают антацидные препараты для купирования болевых ощущений и диспепсических расстройств, учитывая быстроту их действия и доступность при безрецептурной продаже. Все же, учитывая наличие в настоящее время более эффективных антисекреторных средств, антациды и альгинаты могут применяться при лечении язвенной болезни лишь в качестве вспомогательной терапии (add-onmedication).

В 80-е годы прошлого столетия наиболее популярными препаратами при лечении язвенной болезни стали Н2-блокаторы (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин,роксатидин). Они подавляют секрецию соляной кислоты за счет вытеснения гистамина из связи с Н2-рецепторами париетальных клеток. Эти препараты способны поддерживать показатели внутрижелудочно-го рН более 3,0 в течение 8—10 ч в сутки. Результаты их применения показали, что Н2-блокаторы при приеме в течение 4—6 нед приводят к рубцеванию язвенного дефекта у 70—80% больных с дуоденальными язвами и у 55—60% пациентов с язвами желудка [6]. После того как в клинической практике в качестве базисной антисекреторной терапии стали широко применяться ингибиторы протонной помпы (ИПП), Н2-блокаторы утратили свои позиции и в настоящее время назначаются редко, главным образом при невозможности применения ИПП или же в комбинации с ними с целью усиления антисекреторного действия.

ИПП являются единственной группой препаратов, способных выполнить условия упомянутого выше правила продолжительности повышения рН в желуд-

ке, необходимой для заживления гастродуоденальных язв. В настоящее время ИПП являются средством базисной терапии обострения язвенной болезни. Их назначают с целью купирования болевых ощущений и диспепсических расстройств, а также для достижения рубцевания язвенного дефекта в возможно более короткие сроки. Многочисленные рандомизированные сравнительные исследования (включая метааналити-ческие) позволили сделать вывод о значительно более высокой эффективности ИПП по сравнению с Н2-блокаторами в устранении клинических симптомов и достижении рубцевания язв [7].

В настоящее время существует строгий протокол фармакотерапии язвенной болезни, который предусматривает назначение выбранного препарата в стандартной дозе: омепразола в дозе 20 мг, лансопразола в дозе 30 мг, пантопразола в дозе 40 мг, рабепразола в дозе 20 мг, эзомепразола в дозе 20 мг. Продолжительность лечения определяется результатами эндоскопического контроля, который проводится с интервалами 2—4 нед. Для оценки эффективности того или иного препарата используется подсчет не средних сроков рубцевания, как это было распространено раньше, а количества язв, зарубцевавшихся за определенный период времени (4, 6, 8 нед и т.д.).

Такой подход дает возможность проведения многоцентровых и -метааналитических исследований, когда результаты десятков и сотен работ, выполненных в разных странах по одному и тому же протоколу, суммируются и получающиеся таким образом группы больных в десятки и сотни тысяч человек позволяют затем с высокой степенью достоверности оценить эффективность препарата и влияние на нее тех или иных факторов.

При применении ИПП, метаболизирующихся системой цитохрома 2С19, могут остро вставать вопросы конкурентного лекарственного взаимодействия с одновременно принимаемыми препаратами, метаболизм которых также осуществляется с помощью указанной системы. Среди всех ИПП самым низким сродством к системе цитохрома 2С19 обладают пантопразол и рабе-празол, основной метаболизм которых осуществляется без участия указанной ферментной системы.

Следует подчеркнуть отсутствие принципиальных различий в подходах к лечению язв желудка и язв двенадцатиперстной кишки. Длительное время считалось, что язвы двенадцатиперстной кишки требуют назначения антисекреторных препаратов, а язвы желудка — препаратов, стимулирующих процессы регенерации. Сейчас уже считается общепризнанным, что после подтверждения доброкачественного характера язв желудка лечение больных проводится точно так же, как и лечение больных с дуоденальными язвами. Единственное различие может быть связано со сроками лечения, которые при язвах желудка — с учетом их более значительного размера и более медленного рубцевания — часто бывают более продолжительными.

«Ахиллесовой пятой» консервативного лечения язвенной болезни следует считать высокую частоту рецидивов язв после прекращения курсового приема ан-

тисекреторных препаратов, составляющую в среднем 70% в течение первого года после достижения рубцевания язвы и обусловившую старое правило это же не правило!?: «один раз язва — всю жизнь язва». В настоящее время проблема предотвращения рецидивов язвенной болезни решается с помощью эрадикационной антихеликобактерной терапии.

Проведение эрадикации Н. pylori у больных язвенной болезнью способствует прежде всего снижению частоты последующих рецидивов заболевания в течение года с 70 до 4—5%; этот показатель остается столь же низким и в последующие годы [8]. Кроме того, успешная эрадикации Н. pylori у больных с язвенными кровотечениями (сразу после перевода на пероральный прием лекарственных препаратов) способствует значительному снижению риска возникновения их ранних рецидивов. Эрадикация Н. pylori предотвращает про-грессирование хронического гастрита, снижает риск развития рака желудка и уменьшает (хотя и не полностью) частоту возникновения эрозий и язв у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [9].

Схемы эрадикационной терапии Н. pylori наряду с антибиотиками обязательно включают ИПП. Целесообразность их назначения диктуется несколькими обстоятельствами. Исследования показали, что эти бактерии выживают при рН 4,0—6,0 и хорошо размножаются при рН 6,0—8,0 [7]. ИПП повышают показатели внутрижелудочного рН, и это приводит к тому, что размножающиеся в таких условиях бактерии становятся более чувствительными к действию антибиотиков. Кроме того, ИПП уменьшают объем желудочного сока, в результате чего повышается концентрация антибиотиков в желудочном содержимом, увеличивают вязкость желудочного сока и замедляют эвакуацию содержимого из желудка, вследствие чего возрастает время контакта антибиотиков и микроорганизмов. Наконец, ИПП сами обладают антихеликобактерной активностью. Перечисленные свойства ИПП делают их обязательным компонентом схем эрадикации Н. pylori.

Согласно рекомендациям последнего согласительного совещания Европейской рабочей группы по изучению Н. pylori «Маастрихт-4» (Флоренция, 2010), выбор той или иной схемы эрадикации зависит от показателей резистентности штаммов Н. pylori к кларитромицину в конкретном регионе. Если показатели резистентности к кларитромицину в нем не превышают 10%, то в качестве схемы первой линии назначается стандартная тройная терапия без предварительного тестирования. Если показатели устойчивости находятся в пределах 10—50%, то вначале определяется чувствительность к кларитроми-цину с помощью молекулярных методов (полимеразная цепная реакция в режиме реального времени) [10].

Поскольку показатели устойчивости штаммов Н. pylori к кларитромицину в России не превышают 10% [11], схемой первой линии эрадикации Н. pylori в нашей стране является стандартная тройная эрадикаци-онная терапия, включающая ИПП (в стандартной дозе 2

раза в сутки), кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки). В настоящее время разработаны меры, которые позволяют повысить эффективность стандартной тройной терапии.

1. Прием ИПП в повышенной (удвоенной по сравнению со стандартной) дозе 2 раза в сутки.

2. Увеличение продолжительности тройной терапии с ИПП и кларитромицином с 7 до 10—14 дней.

3. Добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата (по 240 мг 2 раза в сутки).

4. Добавление к стандартной тройной терапии проби-отика Saccharomyces boulardii (по 250 мг 2 раза в сутки).

5. Подробное инструктирование пациента и контроль за точным соблюдением назначенного режима приема лекарственных средств.

Как вариант эрадикационной терапии первой линии (например, при непереносимости препаратов группы пенициллина) может быть назначена классическая че-тырехкомпонентная схема на основе висмута трикалия дицитрата ( по 120 мг 4 раза в сутки) в комбинации с ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), тетрациклином ( по 500 мг 4 раза в сутки), метронидазолом (по 500 мг 3 раза в сутки) в течение 10 дней.

Квадротерапия с висмута трикалия дицитратом применяется также как основная схема терапии второй линии при неэффективности стандартной тройной терапии. Другой схемой терапии второй линии служит эрадикационная схема, включающая ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), левофлоксацин (по 500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки). Тройная терапия с левофлоксацином может быть назначена только гастроэнтерологом по взвешенным показаниям.

Как альтернативные варианты терапии первой линии предложены также последовательная терапия и квадротерапия без препаратов висмута.

При последовательной терапии больной получает в первые 5 дней ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки) в комбинации с амоксициллином (по 1000 мг 2 раза в сутки), а в последующие 5 дней — ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки) в комбинации с кларитромицином (по 500 мг 2 раза в сутки) и метронидазолом (по 500 мг 2 раза в сутки). Квадротерапия без препаратов висмута включает ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), амоксициллин ( по 1000 мг 2 раза в сутки), кларитро-мицин (по 500 мг 2 раза в сутки) и метронидазол (по 500 мг 2 раза в сутки). Оба альтернативных варианта эрадикационной терапии применяются и в случаях устойчивости штаммов Н. pylori к кларитромицину, однако подтверждение эффективности этих схем в России нуждается в проведении собственных исследований.

Терапия третьей линии основывается на определении индивидуальной чувствительности Н. pylori к антибиотикам [12].

Один из наиболее известных специалистов в области лечения инфекции Н. pylori D. Graham и соавт. [13] в 2014 г. опубликовали математически просчитанный анализ эффективности различных схем эрадикацион-

ной терапии, позволивший внести некоторые уточнения в существующие рекомендации.

Так, результаты анализа привели к заключению, что при выборе схем эрадикации нужно учитывать показатели резистентности Н. pylori не только к кларитро-мицину, но и к метронидазолу и левофлоксацину, если упомянутые антибиотики входят в состав применяемых схем. При этом не рекомендуется назначать 7-дневный курс стандартной тройной терапии при показателях резистентности к кларитромицину более 5%, а 14-дневный курс — при показателях резистентности более 15%.

Применять 10-дневный курс последовательной терапии не следует при показателях резистентности к ме-тронидазолу более 20%, а 14-дневный курс — при показателях резистентности более 30%. Эффективность этой схемы резко снижается при наличии устойчивости к обоим антибиотикам.

Наиболее эффективным в настоящее время является 14-дневный курс квадротерапии с препаратами висмута, который позволяет достичь 95% эффективности эрадикации вне зависимости от показателей резистентности к метронидазолу.

Назначать 10-дневный курс тройной терапии с ле-вофлоксацином можно при показателях первичной устойчивости к фторхинолонам менее 10%, а 14-дневный курс — при показателях резистентности менее 25%.

При безуспешном проведении двух курсов эрадика-ции возможно назначение 14-дневных резервных схем терапии с препаратами висмута с заменой метронида-зола на фуразолидон (по 100 мг 3 раза в сутки) и тетрациклина на амоксициллин (по 1 г 3 раза в сутки).

Неэффективность консервативного лечения язвенной болезни проявляется часто рецидивирующим течением заболевания (более 2 рецидивов в год) и формированием труднорубцующихся язв, не заживающих в течение 12 нед непрерывного лечения. К факторам, способствующим частым рецидивам язв и их замедленному заживлению, относятся персистирование инфекции Н. pylori, прием НПВП, наличие у больного скрыто протекающего синдрома Золлингера — Эл-лисона и низкая приверженность больных к лечению (курение, злоупотребление алкоголем, неправильный прием лекарственных препаратов) [8].

К наиболее типичным ошибкам при проведении эрадикационной терапии относится прежде всего отсутствие тестирования на наличие инфекции Н. pylori у больных язвенной болезнью, в результате чего такие пациенты получают только антисекреторную терапию.

Другой частой ошибкой служит неправильное признание язвенной болезни Н. pylori-негативной. Как показали наши собственные наблюдения, частота указанных язв зависит от того, сколько различных способов диагностики инфекции Н. pylori было применено у больного. Так, если у пациента с язвенной болезнью проводится только эндоскопический уреазный тест (на практике диагностика инфекции Н. pylori у больных язвенной болезнью часто ограничивается только этим методом), то частота Н. pylori-негативных язв состав-

ляет 37,5%. Если у одного больного применяется параллельно 2 метода диагностики (например, быстрый уреазный тест + гистологический метод), частота Н. py/ori-негативных язв уменьшается до 12,4%, а если добавляется еще и третий метод (быстрый уреазный тест + гистологический метод + полимеразная цепная реакция для выявления Н. pylori в кале), то частота Н. pylori-негативных язв снижается до 4,2%. Поэтому признанию язвенной болезни Н. pylori-негативной должно предшествовать проведение как минимум двух (а еще лучше — трех) исследований с использованием различных методов диагностики инфекции Н. pylori [14].

К распространенным ошибкам эрадикационной терапии относится и использование в схемах эрадикации лекарственных препаратов, не входящих в утвержденные схемы (например, Н2-блокаторов вместо ИПП, ме-тронидазола в тройных схемах эрадикации и др.), или их применение в недостаточных дозах. К снижению эффективности эрадикации приводит и назначение 7-дневных курсов эрадикации в тех случаях, когда следовало бы использовать 10—14-дневные курсы (например, при проведении повторных курсов эрадикации).

Таким образом, прежде чем сделать заключение о неэффективности консервативного лечения язвенной болезни у того или иного пациента, необходимо убедиться, что это лечение (в частности, обследование на наличие инфекции Н. pylori и эрадикация) было проведено в строгом соответствии с существующим протоколом.

Одной из наиболее частых ошибок является отказ (по разным причинам) от проведения контроля эради-кации в установленные сроки. Поэтому, когда через какое-то время у больного язвенной болезнью вновь возникает рецидив заболевания и вновь выявляется инфекция Н. pylori, эта ситуация расценивается как результат повторного инфицирования Н. pylori, хотя на самом деле речь в таких случаях чаще всего идет о неэффективной предшествующей эрадикации.

Что касается показаний к хирургическому лечению язвенной болезни, то к ним в настоящее время относятся только осложненные формы заболевания (перфорация язвы, декомпенсированный рубцово-язвенный стеноз привратника, профузные желудочно-кишечные кровотечения, которые не удается остановить консервативными методами, в том числе и с применением эндоскопического гемостаза). При соблюдении необходимого протокола консервативного лечения случаи его неэффективности (как показание к операции) могут быть сведены к минимуму.

Грамотное проведение эрадикации Н. pylori привело во многих странах (в том числе и в России) к снижению частоты и распространенности неосложненных форм язвенной болезни [15, 16]. В то же время очень актуальной стала проблема лекарственных эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных аспирином, НПВП, клопидогре-лем и другими препаратами, часто осложняющихся желудочно-кишечными кровотечениями [17]. Профилактика таких поражений заключается в проведении

эрадикации Н. pylori перед началом приема НПВП и одновременном назначении ИПП больным, имеющим повышенный риск развития НПВП-гастропатии (пациенты старше 70 лет, имеющие в анамнезе неосложнен-ную и особенно осложненную язвенную болезнь, получающие высокие дозы НПВП, а также комбинацию НПВП, антикоагулянтов и глюкокортикоидов) [18].

Эти же факторы следует учитывать при назначении клопидогреля больным, у которых произведена операция стентирования коронарных артерий. Таким пациентам также показан прием ИПП. При этом, однако, поскольку образование активных метаболитов клопи-догреля предусматривает участие системы цитохрома 2С19 (той же системы, которая участвует в метаболизме ИПП), конкурентное блокирование этой системы ИПП группы омепразола может привести к ослаблению эффекта клопидогреля [19]. Поэтому при необходимости назначения ИПП больным, получающим кло-пидогрель, предпочтительнее применять препараты, не взаимодействующие с системой цитохрома 2С19, в частности пантопразол, который метаболизируется, минуя эту ферментную систему.

Таким образом, за последние 30 лет произошли коренные изменения в подходах к лечению язвенной болезни. Курсовая терапия мощными антисекреторными препаратами в комбинации с эрадикационной антихели-кобактерной терапией привела к значительному уменьшению распространенности эссенциальной язвенной болезни. В то же время все более широкое применение лекарственных препаратов, способных повреждать слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки и вызывать желудочно-кишечные кровотечения (аспирин, НПВП, клопидогрель, антикоагулянты), поставило на повестку дня необходимость их предупреждения с помощью своевременного назначения ИПП больным, имеющим повышенный риск таких поражений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Василенко В.Х. Чего мы не знаем о язвенной болезни (пути изучения проблемы). В кн.: Актуальные вопросы гастроэнтерологии. М.; 1970; вып. 3: 3—17.

2. Справочник по гастроэнтерологии / Под ред. В.Х. Василенко. М.: Медицина; 1976.

3. Фишзон-Рысс Ю.И., Рысс Е.С. Гастродуоденальные язвы. Л.: Медицина; 1978.

4. Василенко В.Х., Гребенев А.Л., Шептулин А.А. Язвенная болезнь. М.: Медицина; 1987.

5. Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid supression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression. Gastroenterology. 1990; 99: 345—51.

6. Spechler S.J. Peptic ulcer and its complications. In: Sleisenger&Ford-tran's Gastrointestinal and Liver Disease. Philadelphia etc.; 2002; 1: 747—81.

7. Moodlin I.M., Sachs G. Acid Related Diseases. Biology and Treatment. D.-Konstanz; 1998: 217-41.

8. Soll A.H. Peptic ulcer and its complications. In: Sleisenger&Fordtran's Gastrointestinal andLiverDisease. Philadelphia etc.; 1998; 1: 620—78.

9. Шептулин А.А., Киприанис В.И. Диагностика и лечение инфекции H. pylori: основные положения согласительного совещания «Маастрихт-3». Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии. 2006; 2: 88—91.

10. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV Florence Consensus report. Gut. 2012; 61: 646—64.

11. Дехнич Н.Н., Костякова Е.А., Пунин А.А., Алимов А.В., Иван-чик Н.В., Козлов Р.С. Антибиотикорезистентность H. pylori:

результаты микробиологического регионального исследования. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2011; 21(2): 37—42.

12. Рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2012; 1: 87—9.

13. Graham D.Y., Lee Yi-Chia, Wu Ming-Shiang. Rational Helicobacter pylori therapy: evidence-based medicine rather then medicine-based evidence. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 12: 177—86.

14. Хакимова Д.Р. Часторецидивирующие язвы двенадцатиперстной кишки: факторы, способствующие формированию, и тактика лечения: Дис. ... канд. мед. наук. М.; 2004.

15. Den Hollander W.J., Sostres C., Kuipers E.J., Lanas A. Helicobacter pylori and nonmalignant diseases. Helicobacter. 2013; 18 (Suppl. 1): 24—32.

16. Shmuely H., Katicic M., Kanizaj T.F., Niv Y. Helicobacter pylori and nonmalignant diseases. Helicobacter. 2012; 17 (Suppl. 1): 22—5.

17. Циммерман Я.С. Гастроэнтерология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012.

18. Lanza F.L., Chan F.K., Qugley E.M. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am. J. Gastroenterol. 2009; 104: 728—38.

19. Abraham N.S. What's new in peptic ulcer disease. In: AGA Spring Postgraduate Course: Syllabus. 2010: 35—64.

REFERENCES

1. Vasilenko V.Kh. What we don't know about peptic ulcer disease (ways of studying the problem). In: Actual problems of gastroenterology. Moscow; 1970; vyp. 3: 3—17. (in Russian)

2. Handbook of gastroenterology. Ed. V.Kh. Vasilenko. Moscow: Meditsina; 1976. (in Russian)

3. Fishzon-Ryss Yu.I., Ryss E.S. Gasstroduodenal ulcers. Leningrad: Meditsina; 1978. (in Russian)

4. Vasilenko V.Kh., Grebenev A.L., Sheptulin A.A. Peptic ulcer disease. Moscow: Meditsina; 1987. (in Russian)

5. Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid supression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression. Gastroen-terology. 1990; 99: 345—51.

6. Spechler S.J. Peptic ulcer and its complications. In: Sleisenger&Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. Philadelphia etc.; 2002; 1: 747—81.

7. Moodlin I.M., Sachs G. Acid Related Diseases. Biology and Treatment. D.-Konstanz; 1998: 217—41.

8. Soll A.H. Peptic ulcer and its complications. In: Sleisenger&Fordtran's Gastrointestinal andLiver Disease. Philadelphia etc.; 1998; 1: 620—78.

9. Sheptulin A.A., Kiprianis V.I. Diagnosis and treatment of H. pylori infection: the main provisions of the conciliation meeting the «Maastricht-3». Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2006; 2: 88—91. (in Russian)

10. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Management of He-licobacter pylori infection — the Maastricht IV Florence Consensus report. Gut. 2012; 61: 646—4.

11. Dekhnich N.N., Kostyakova E.A., Punin A.A., Alimov A.V., Ivan-chik N.V., Kozlov R.S.. Antibiotic resistance ofH. pylori: results of a regional survey of the microbiological. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2011; 21(2): 37—42. (in Russian)

12. Guidelines of the Russian Gastroenterological Association on the diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection in adults. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2012; 1: 87—9. (in Russian)

13. Graham D.Y., Lee Yi-Chia, Wu Ming-Shiang. Rational Helicobacter pylori therapy: evidence-based medicine rather then medicine-based evidence. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 12: 177—86.

14. Khakimova D.R. Chloracetamide duodenal ulcers: factors contributing to the formation and tactics of treatment. Dis. Moscow; 2004. (in Russian)

15. Den Hollander W.J., Sostres C., Kuipers E.J., Lanas A. Helicobacter pylori and nonmalignant diseases. Helicobacter. 2013; 18 (Suppl. 1.): 24—32.

16. Shmuely H., Katicic M., Kanizaj T.F., Niv Y. Helicobacter pylori and nonmalignant diseases. Helicobacter. 2012; 17 (Suppl. 1): 22—5.

17. Tsimmerman Ya.S. Gastroenterology. Moscow: GEOTAR-Media; 2012. (in Russian)

18. Lanza F.L., Chan F.K., Qugley E.M. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am. J. Gastroenterol. 2009; 104: 728-38.

19. Abraham N.S. What's new in peptic ulcer disease. In: AGA spring postgraduate course. Syllabus. 2010: 35—64.

Поступила (received) 31.03.15