CC BY
578
Язвенная болезнь
Использование ребамипида в качестве гастропротективного и противовоспалительного препарата при лечении язвенной болезни, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori
^ А.Н. Казюлин
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Лечебного факультета ГБОУВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова "МЗ РФ
Отмечается увеличение частоты осложненных форм язвенной болезни в мире. Безусловно, ведущую роль в снижении риска неблагоприятного течения язвенной болезни играет эрадикационная терапия. Учитывая широкий спектр факторов риска осложненного течения язвенной болезни, важным элементом комплексного лечения является использование средств, оказывающих цитопротективное действие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки. Среди этих средств большой интерес врачей привлекают возможности гастропротектора ребамипид. В соответствии с данными большого числа клинических и экспериментальных исследований можно сделать вывод, что ребамипид является действенным гастропротектором, который повышает эффективность профилактики и лечения язвенной болезни желудка, причем влияние препарата многофакторное.
Ключевые слова: язвенная болезнь, инфекция Helicobacter pylori, ребамипид.
Актуальность
В соответствии с рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации (МЗ РФ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации, язвенная болезнь (ЯБ) определяется как хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся чередованием периодов обострения и ремиссии, ведущим проявлением которого служит образование дефекта (язвы) в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки [1].
В последние годы в лечении ЯБ достигнут значительный прогресс. Это обусловлено открытием ведущей роли Helicobacter pylori в патогенезе заболевания, что кардинально изменило подход к терапии ЯБ. Применение новых алгоритмов диагности-
Контактная информация: Казюлин Александр Ни-сонович, [email protected]
ки и терапевтических схем, разработанных Маастрихтскими консенсусами I—IV, к концу минувшего столетия позволило снизить частоту и распространенность ЯБ. Однако ЯБ по-прежнему остается одним из наиболее широко распространенных заболеваний органов пищеварения [1,2]. По данным клинических наблюдений, 11—14% мужчин и 8—11% женщин в течение жизни могут заболеть ЯБ [3]. Результаты анализа частоты и распространенности ЯБ по данным МЗ РФ свидетельствуют о том, что за период с 2006 по 2009 г. уменьшились как общее число больных ЯБ (с 1 663 660 до 1 522 938) и число больных на 100 000 населения (с 1446,5 до 1314,6 случая), так и число больных с впервые выявленной ЯБ (с 148 019 до 136 363 в абсолютных цифрах и с 128,7 до 117,7 случая на 100 000 населения), что в целом соответствует общемировому уровню [1].
Рекомендации по ведению больных
По результатам патолого-анатомических исследований отмечаются более высокие показатели, это указывает на то, что у ряда пациентов ЯБ протекает скрыто [4]. Так, по сведениям Л.С. Гребеневой, нераспознанные при жизни язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, обнаруженные только на секционном столе, встречаются в 28,8% случаев [4].
Необходимо отметить, что 5—10%, а по некоторым данным, до 23% гастродуоде-нальных язв не рубцуются при проведении стандартной консервативной терапии [5—8]. В исследовании А.Ю. Барановского, Л. И. Назаренко длительно нерубцующие-ся язвы наблюдались у 22,1% (у 210 из 953) пролеченных в течение 10 лет больных. Пациенты, имевшие в анамнезе хирурги -ческие осложнения (прободение, кровотечение), составили 72,1% от числа этих больных; непрерывно рецидивирующее течение было у 68,1% больных [9].
Отмечено увеличение частоты осложнений ЯБ во всем мире: кровотечения наблюдаются у 15—20% пациентов, перфорации — у 5—15% [4, 10]. Согласно статистическим материалам МЗ РФ за 2000 г., в нашей стране число больных с язвенными кровотечениями увеличилось с 28 913 в 1990 г. до 64 045 в 1999 г. [11]. Несмотря на значительный прогресс в лечении ЯБ, по данным Европейского бюро Всемирной организации здравоохранения за 2013 г., смертность от ЯБ не уменьшается [12]. При развитии кровотечений смертность составляет 7,5%, при образовании перфораций — 1% [4]. При ретроспективном анализе данных 1781 протокола вскрытий на базе Ростовского филиала ГБУ РО "Патолого-анатомическое бюро" за период с 01.01.2013 по 31.01.2014 г. было выявлено, что количество больных, умерших от ЯБ, составило 2,5% от общего количества умерших. При этом в 2013 г. кровотечение из язвы и ее перфорация чаще встречались у мужчин — в 53,0 и 53,3% случаев соответственно, пенетрация в головку поджелуд очной железы — у женщин (60% всех случаев). В 2014 г. частота перфорации язвы составила у мужчин 41%, у женщин —
59%, пенетрации в головку поджелудочной железы — 48 и 52% соответственно, кровотечений — 37 и 63% соответственно [12].
Повышение частоты встречаемости осложненных форм ЯБ обусловлено возрастанием приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Так, в Великобритании от осложнений язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВП, ежегодно погибает более 2000 больных, в США - более 16 500 [1, 13, 14]. Кроме того, к факторам риска осложненного течения ЯБ относятся инфекция H. pylori, пожилой возраст, злоупотребление алкоголем, курение, острые и хронические психоэмоциональные перегрузки, высокая гиперхлор-гидрия, нарушения иммунного статуса, выраженная сопутствующая патология, полиорганная недостаточность и онкологические заболевания, хирургические осложнения ЯБ в анамнезе, большие язвенные дефекты, инфекция [2, 4, 9, 10].
Пути оптимизации эрадикационной терапии
Безусловно, ведущим способом снижения риска неблагоприятного течения ЯБ является проведение эрадикационной терапии (ЭТ), пути оптимизации которой нашли отражение в четвертой редакции Маастрихтских соглашений, практических рекомендациях Всемирной гастроэнтерологической организации, национальных гастроэнтерологических сообществ, в частности российских [15-18]. Эти рекомендации основываются на результатах большого числа рандомизированных клинических исследований, позволивших проанализировать эффективность различных схем ЭТ. Среди них наибольшее внимание уделяется региональной резистентности к антибиотикам, пролонгации ЭТ, модификации терапии первой линии с кларитромицином, введению препаратов висмута в качестве четвертого компонента, последовательной схеме ЭТ, использованию двойных доз ингибиторов протонной помпы (ИПП), пре-
Язвенная болезнь
имуществу использования более мощных ИПП, применению пробиотиков [19, 20].
С учетом многофакторности развития и системного характера ЯБ, а также широкого спектра факторов риска осложненного течения ЯБ, важным компонентом комплексного лечения ЯБ является использование средств, оказывающих цитопротек -тивное действие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки.
Использование гастропротектора ребамипид в комплексном лечении ЯБ
Среди указанных препаратов большой интерес врачей привлекают возможности использования в комплексном лечении ЯБ гастропротектора ребамипид. Для оценки целесообразности применения ребамипи-да с целью повышения эффективности ЭТ и уменьшения повреждающего действия H. pylori на слизистую оболочку желудка необходимы данные экспериментальных и контролируемых клинических исследований, которые позволят ответить на вопросы о том, может ли ребамипид: 1) предотвратить заражение Н. pylori; 2) уменьшить степень воспаления у инфицированных лиц; 3) ускорить заживление язвенного дефекта после эффективной ЭТ; 4) увеличить частоту заживления язвенного дефекта; 5) предотвратить канцерогенез [21].
В экспериментах установлено, что ре-бамипид стимулирует синтез простаглан-динов и экспрессию ЕР4-рецептора про-стагландина, что приводит к уменьшению секреции кислоты в желудке и повышению синтеза гликопротеина слизи и эпидер-мального фактора роста [21—25]. Препарат ингибирует адгезию H. pylori к клеткам слизистой оболочки желудка, что облегчает воздействие антибиотиков [26]. Кроме того, ребамипид является "мусорщиком" свободных радикалов, блокирует воспалительные реакции клетки и уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов нейтрофилами, индуцируемую H. pylori, улучшает кровоснабжение и предотвращает воспаление слизистой обо-
лочки желудка, связанное с воздействием H. pylori, путем ингибирования функции нейтрофилов [21, 23, 24, 27—32]. Ребамипид увеличивает экспрессию э ндотели -ального фактора роста и рецептора к нему в слизистой оболочке желудка, тем самым способствуя пролиферации клеток и ре-эпителизации, восстанавливает активность сигнального пути sonic hedgehog, который обеспечивает обратимость атрофии клеток желудка [24, 30, 33]. Еще одним эффектом препарата является нормализация нитрования тирозина в сигнальном пути ERK (extracellular signal-regulated kinase) в слизистой оболочке желудка при портальной гипертензии, что способствует заживлению и восстановлению слизистой оболочки, а также запуску процесса васкуляризации за счет индукции проангиогенных генов [25, 34]. Указанные эффекты, в принципе, способствуют облегчению и ускорению заживления язвенных дефектов, уменьшению выраженности воспаления слизистой оболочки желудка [21, 35—37]. Однако подтверждением экспериментальных данных должны служить результаты рандомизированных клинических исследований, которые мы рассмотрим ниже.
В ряде исследований присоединение ре-бамипида к схемам ЭТ способствовало повышению эффективности ЭТ по сравнению с назначением только двойной или тройной схемы [21]. Так, определенный интерес может представлять метаанализ шести рандомизированных клинических исследований (пять были проведены в Японии и одно — в Корее), включавших 611 пациентов. В четырех исследованиях сравнивали тройную схему терапии, содержащую ребамипид, со схемой терапии ИПП и амоксициллином. В одном исследовании проведено сравнение тройной схемы терапии, содержащей ребамипид, с тройной схемой, содержащей гастропротектор тепренон. В другом исследовании сравнивали 4-компонентную схему терапии, содержащую ребамипид, и 4-компонентную схему, содержащую га-стропротектор плаунотол. Совокупная частота успешной эрадикации H. pylori по ре-Лечебное дело 2.2016
Рекомендации по ведению больных
зультатам анализа по протоколу составила 73,3 и 61,4% для пациентов, получавших и не получавших ребамипид, соответственно (отношение шансов 1,74; 95% доверительный интервал 1,19-2,53) [31].
Необходимо отметить, что во всех шести исследованиях использовались нестандартные схемы ЭТ, что закономерно привело к низкой частоте успешной эрадикации. Однако даже при использовании таких схем применение ребамипида способствовало увеличению частоты эрадикации на 11,9%. Кроме того, в одном из исследований присоединение ребамипида к двойной схеме, включавшей ИПП и амоксициллин, способствовало не только увеличению часто -ты эффективной эрадикации в сравнении с группой, получавшей только двойную терапию (75 против 58%), но и снижению уровня малонового диальдегида, содержания в слизистой оболочке желудка интер-лейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли а, связанного с ростом онкогена а [38].
Таким образом, присоединение ребами-пида к схемам ЭТ не только повышает частоту эрадикации, но и уменьшает степень воспаления и оксидативного стресса, обусловленных инфицированием H. pylori, что доказывает наличие многообразных механизмов гастропротективного действия препарата. Данные проспективного контролируемого исследования, включавшего 86 пациентов с H. pylori-позитивным хроническим гастритом, подтверждают этот вывод [39]. В исследовании 53 пациента получали ребамипид в дозе 300 мг ежедневно в течение 12 мес, 33 пациента были включены в контрольную группу. На фоне лечения в группе ребамипида отмечено значительное уменьшение инфильтрации мононуклеарных клеток в антральном отделе и теле желудка (1,42 ± 0,15 против 1,02 ± 0,15 (p < 0,01) и 1,60 ± 0,15 против 1,21 ± 0,14 (р < 0,05) соответственно). Уровень инфильтрации нейтрофилами также снизился в антральном отделе (0,98 ± 0,14 против 0,70 ± 0,13; p < 0,05) и коррелировал со снижением синтеза индуцированной
КО-синтазы. Содержание в сыворотке га-стрина значительно снизилось (276,3 ± 58,3 против 173,0 ± 34,2 пг/мл; р < 0,05). В контрольной группе никаких изменений не наблюдалось.
В рандомизированном клиническом исследовании 60 Н. ру1ог1-позитивных пациентов с ЯБ желудка были рандомизированы в три группы: группу О (п = 20), в которой больные получали 20 мг омепразола ежедневно в течение 8 нед; группу OR (п = 20), в которой больным назначали омепразол в том же режиме и 300 мг ребамипида 3 раза в день в течение 8 нед, и группу ОА (п = 20), в которой схема лечения состояла из оме-празола в том же режиме и 1500 мг амокси-циллина 3 раза в день первые 2 нед. Частота заживления язвенного дефекта во всех трех группах была сходной, однако низкая степень нейтрофильной инфильтрации и нежный рубец выявлялись значительно чаще в группах OR и ОА; в этих группах была существенно более низкой частота рецидиви-рования ЯБ вне зависимости от эффективности ЭТ [40].
Наличие положительных перспектив в оптимизации лечения ЯБ подтверждают данные рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования, включавшего 309 пациентов с ЯБ желудка, которые были рандомизированы в две группы. В обеих группах назначали 30 мг лансопразола, 750 мг амоксициллина и 400 мг кларитромицина 2 раза в день в течение 7 дней, а затем в одной группе пациенты получали 100 мг ребамипида, в другой — плацебо 3 раза в день в течение 7 нед. Исследование завершили 130 из 157 пациентов группы ребамипида и 124 из 152 больных группы плацебо. Эффективность ЭТ была закономерно сходной в обеих группах — 76,1 и 79,4% соответственно. В то же время частота заживления язвенного дефекта в группе ребамипида была значительно выше: 70,1 и 60,5% у пациентов, включенных в исследование, и 80 и 66,1% у пациентов, закончивших лечение, соответственно [37].
Полученные данные позволили авторам сделать вывод о возможности использо-
Язвенная болезнь
вания препарата в качестве противореци-дивного и противоязвенного средства вне зависимости от наличия или отсутствия инфекции H. pylori [21, 37, 39, 40].
Высокая эффективность ребамипида у больных хроническим эрозивным гастритом выявлена в проспективном рандомизированном сравнительном исследовании, включавшем 438 пациентов. H. pylori-пози-тивным пациентам назначалась стандартная тройная схема ЭТ (омепразол 20 мг, амоксициллин 1000 мг и кларитроми-цин 500 мг 2 раза в день в течение 1 нед). У 150 пациентов ЭТ была успешной, у 129 пациентов — нет. Затем в основной группе 331 пациент принимал ребамипид 100 мг 3 раза в день в течение 8 нед. В контрольной группе 107 больным был назначен сукральфат 100 мг 3 раза в день в течение 8 нед. Клиническая симптоматика (абдоминальный болевой синдром, гастроэзо-фагеальный рефлюкс, ощущение распи-рания в животе, отрыжка) существенно редуцировалась уже к концу 1-й недели, однако степень редукции симптомов была более высокой в основной группе. Инте-гративная степень гастрита, оцененная по Сиднейской классификации и модифицированной эндоскопической классификации хронического гастрита (Китай, 2003), к 8-й неделе снизилась с 2,65 ± 0,09 до 0,60 ± 0,10 в основной группе и с 2,53 ± 0,14 до 1,05 ± 0,19 — в контрольной (р < 0,001). Снижение степени воспаления в основной группе было статистически достоверным, а в контрольной группе отмечалась лишь недостоверная тенденция. В основной группе выявлено более выраженное повышение уровня простагландина Е2 и снижение содержания малонового диальдегида в сравнении с контрольной группой [23].
В эксперименте на модели животных ре-бамипид был более эффективен в предотвращении индометацининдуцированного желудочного кровотечения по сравнению с омепразолом и циметидином, что объясняется ограничением продукции свободных радикалов кислорода [41]. Аммиак-индуцированные геморрагические пора-
жения слизистой оболочки желудка у крыс уменьшались за счет внутрибрюшинного введения ребамипида. Предполагают, что эффект ребамипида в отношении повреждений слизистой оболочки желудка может быть частично связан с ингибированием активности ксантиноксидазы и снижением уровня конверсии фермента [42]. Еще одним механизмом гастропротективного действия ребамипида является стимуляция синтеза гликозаминогликанов, которые могут также способствовать процессу заживления язвы желудка [43].
В заключение представляем результаты рандомизированного контролируемого исследования роли ребамипида в профилактике рака у больных хроническим гастритом [24]. В исследование было включено 178 пациентов с хроническим гастритом. Инфекция H. pylori была диагностирована у 110 участников, успешная эрадикация имела место у 108 пациентов, которых разделили на две группы: 1-ю группу лечения (n = 54) и 1-ю группу контроля (n = 54). H. pylori-негативные пациенты (n = 70) также были рандомизированы в две группы: 2-ю группу лечения (n = 35) и 2-ю группу контроля (n = 35). Лица, включенные в основные группы, в течение 26 нед получали ребамипид по 100 мг 3 раза в день. К окончанию лечения редукция клинических симптомов в обеих основных группах была статистически достоверно более выраженной, чем в соответствующих контрольных группах. Состояние слизистой оболочки оценивали с помощью эндоскопии по модифицированной шкале Lanza по степеням 0—5 [44]. Положительная динамика состояния слизистой оболочки была более выраженной в 1-й основной группе по сравнению с 1-й контрольной группой (с 1,91 ± 0,85 до 1,20 ± 0,9 и с 1,87 ± 0,78 до 1,59 ± 0,84 соответственно) с достоверной разницей величин конечных показателей (p < 0,05). Аналогичная тенденция отмечалась во 2-х группах (с 1,83 ± 0,71 до 1,46 ± 1,04 и с 1,79 ± 0,64 до 1,82 ± 0,67 соответственно) с достоверной разницей величин конечных показателей (p < 0,05). По данным гистологического ис-
Рекомендации по ведению больных
следования, в конце периода наблюдения более выраженное снижение нейтрофиль-ной инфильтрации было достигнуто в 1-й и 2-й группах лечения (0,44 ± 1,08 против 0,04 ± 0,88 (р = 0,037) и 0,40 ± 0,77 против 0,04 ± 0,36 (р = 0,006) соответственно) в сравнении с 1-й и 2-й контрольными группами. Тенденция к ее снижению отмечалась в 1-й контрольной группе, но эффект не достиг статистической значимости, в то время как во 2-й контрольной группе снижения не наблюдалось. У больных, получавших реба-мипид, показатели кишечной метаплазии и интраэпителиальной неоплазии низкой степени значительно снизились в сравнении с контрольной группой (р = 0,017 и р = 0,005 соответственно). По результатам иммуно-гистохимического анализа, доля клеток с положительным окрашиванием на CDX2 и TFF3 значительно изменилась через 26 нед терапии (точный критерий Фишера: 31,5 против 15,7% (р = 0,021) для CDX2 и 44,9 против 25,8% (р = 0,012) для TFF3).
Заключение
В соответствии с данными большого числа клинических и экспериментальных исследований можно сделать вывод, что ре-бамипид является действенным гастропро-тектором, который повышает эффективность профилактики и лечения ЯБ желудка, причем влияние препарата многофакторное. Ребамипид увеличивает содержание простагландина Е2 в слизистой оболочке желудка и желудочном соке. Препарат оказывает цитопротективное действие в отношении слизистой желудка при повреждающем воздействии этанола, кислот и щелочей, НПВП. Он также способствует
активации энзимов, ускоряющих биосинтез высокомолекулярных гликопротеинов, повышает содержание слизи на поверхности стенки желудка, улучшает кровоснабжение слизистой желудка, активизирует ее барьерную функцию, активизирует щелочную секрецию желудка, усиливает пролиферацию и обмен эпителиальных клеток желудка, освобождает слизистую оболочку от гидроксильных радикалов и подавляет супероксиды, продуцируемые полиморфно-ядерными лейкоцитами и нейтрофила-ми в присутствии H. pylori, защищает слизистую желудка от поражения бактериями. Соответственно, можно сделать вывод, что данные проведенного исследования позволяют положительно ответить на вопросы, которые мы перечислили выше: 1) ребами-пид способен предотвращать инфицирование и реинфицирование Н. pylori; 2) препарат существенно уменьшает степень воспаления у инфицированных лиц; 3) ре-бамипид значительно ускоряет заживление язвенного дефекта после эффективной ЭТ; 4) при использовании препарата увеличивается частота заживления язвенного дефекта; 5) препарат эффективен в качестве средства канцеропревенции.
В заключение необходимо отметить, что препарат наиболее эффективен при приеме по 100 мг 3 раза в сутки (запивая небольшим количеством воды). Курс лечения составляет 2-4 нед, однако, как показывают результаты исследований, наибольшая эффективность достигается при продлении курса до 8 нед.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Rebamipide for the Treatment of Peptic Ulcer Associated with H. pylori Infection A.N. Kazyulin
The frequency of complicated forms of peptic ulcer is increasingly growing in the world. Eradication therapy plays the leading role in reducing the risk of complicated forms of the disease. Taking into account a range of risk factors, the drugs with cytoprotective effect are an important element of comprehensive treatment of peptic ulcer. Rebamipide is a gastroprotective agent that can be used in the complex treatment of peptic ulcer. A large number of clinical and experimental studies showed that rebamipide had multiple effects and increased the efficacy of prevention and treatment of peptic ulcer.
Key words: peptic ulcer, Helicobacter pylori infection, rebamipide.
