CC BY
134
64 l4|2017l РШШШМ
МЕНЕДЖМЕНТ
Р.Р. НИЯЗОВ, А.Н. ВАСИЛЬЕВ, Е.В. ГАВРИШИНА, М.А. ДРАНИЦЫНА, ООО «Центр научного консультирования» 10.21518/1561-5936-2017-4-64-71
Качество лекарственных препаратов:
V V
СВЯЗЬ НОРМАТИВНОМ ДОКУМЕНТАЦИИ СО СПЕЦИФИКАЦИЕЙ РЕГИСТРАЦИОННЫМ ДОСЬЕ, ФАРМАКОПЕЕЙ И GMP
Долгое время нормативная документация (НД) служила основным оплотом контроля качества лекарственных препаратов (ЛП) в России. Такая несбалансированная ориентация на один инструмент в системе обеспечения качества в ущерб другим ключевым методам привела к перекосам в сторону одного документа, который перестал в связи с этим служить своей цели. Чтобы понять сложившуюся ситуацию и найти пути ее преодоления, целесообразно проследить историю возникновения этого документа, проанализировать, как он соотносится с такими понятиями, как спецификация, регистрационное досье (РД) и фармакопея, а также рассмотреть место НД в экспертизе РД и инспектировании производства на предмет соблюдения вМР.
• ВВЕДЕНИЕ
В России к 2016 г. сложилась диспропорциональная в регуляторном отношении ситуация, когда нормативная документация, т. е. один единственный документ, предназначенный для контроля качества ЛП, был приравнен ко всему модулю регистрационного досье, регламентирующему качество ЛП или действующего вещества (ДВ). Вместе с тем нормативная документация только частично соответствует общемировому понятию спецификации (при этом НД и спецификация не тождественны друг другу). Таким образом, лишь один из элементов стратегии контроля качества заменил собой всю систему обеспечения качества, то есть произошло reductio ad simplex. Спецификация на ЛП, составляемая его производителем и утверждаемая уполномоченным органом, во всем мире является элементом стратегии контроля качества, не претендуя на то место, которое занимает НД в системе контроля качества ЛП в России. Значимость НД для контроля качества сильно преувеличена, однако долгое время она оставалась чуть ли не единственным инструментом стратегии контроля качества, в ущерб таким инструментам, как GMP, валидация процесса производства, установление характеристик, испытания на стабильность и т. д. Этот документ приобрел столь высокое значение, что в отечест-
Ключевые слова:
нормативная документация, спецификация, качество, стратегия контроля качества, фармакопея, производство, GMP
венной отрасли даже появились специалисты по написанию НД. Однако в отличие от medical writing'a (т. е. написания специализированных медицинских текстов, таких как протокол клинического исследования, брошюра исследователя, отчет о клиническом исследовании, инструкция по медицинскому применению и т. д.) НД невозможно просто взять и написать, не зная тонкостей процесса производства, общей стратегии контроля качества, результатов доклинических и клинических исследований, результатов
испытаний на стабильность, возможностей и ограничений аналитических методик, результатов их валидации, наконец, целевого профиля качества конкретного ЛП. Иными словами НД будучи выдержкой спецификации, должна быть результатом анализа экспериментальных данных и рисков, обусловленных характеристиками медицинского применения, свойствами самого ЛП и особенностями его производства. Важно подчеркнуть, что такое всеобъемлющее понятие, как «качество», недопустимо сводить только к нормативной документации. В связи с этим целесообразно рассмотреть эти понятия более подробно.
• КАЧЕСТВО
И НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ
В действующем законодательстве качество и НД определены друг через друга. В законодательстве об обращении лекарственных средств (ЛС) закреплено следующее определение качества [1]: качество ЛС — соответствие ЛС требованиям фармакопейной статьи либо в случае ее отсутствия нормативной документации или нормативного документа.
Keywords: normative documentation, specification, quality, quality control strategy, pharmacopoeia, manufacturing, GMP
F
or a long time, normative documentation (also known as ND) has been the main medicinal product quality control tool in Russia. Such an unbalanced use of one instrument at the expense of other methods of quality assurance has resulted in disproportion towards a single document which ceased functioning adequately. To understand the current situation and find the approaches to overcome this problem, it is worth examining the history of the document and analyzing how an ND correlates with specifications, marketing authorization application dossiers and pharmacopeias, and reflect how an ND is used in the course of assessment of a marketing authorization application dossier or GMP inspection. R.R. NIYAZOV, A.N. VASILIEV, E.V. GAVRISHINA, MA. DRANITSYNA, LLC «Center for scientific advice». QUALITY OF MEDICINES: CORRELATION OF NORMATIVE DOCUMENTATION WITH SPECIFICATIONS, APPLICATION DOSSIERS, PHARMACOPEIAS AND GMP
При этом под нормативной документацией понимается:
документ, содержащий перечень определяемых по результатам соответствующих экспертиз показателей качества ЛС для медицинского применения, методов контроля его качества и установленный его производителем. Сопоставив оба определения и в некоторой степени приравняв частную фармакопейную статью к НД (см. ниже), очевидно, что определения качества и нормативной документации даны друг через друга, что слабо отражает смысл обоих этих понятий.
Вместе с тем существуют и общепринятые определения качества. Среди них можно выделить общее определение, данное Международной организацией по стандартизации (ИСО), и частное — используемое исключительно в отношении ЛП. Частное определение приведено в руководствах ICH — ICH Q6A и ICH Q6B, посвященных составлению спецификаций. Определение, приведенное в ICH, закреплено в документах ЕАЭС [2]. Согласно ИСО, качество — это степень соответствия совокупности характеристик, присущих продукту, системе или процессу, предъявляемым к ним требованиям [3]. Это определение универсально и подходит для любых явлений, таких как ЛП, продукты питания, косметическая продукция; процессы производства, системы управления. Рассмотрим существенные элементы этого определения. Во-первых, постулируется существование некоторых требований, которые предъявляются к характеристикам продукта, процесса или системы. Эти требования задаются извне (т. е. они находятся за пределами системы качества), но именно с целью их удовлетворения и создается продукт, процесс или система. То есть требования — это субъективная сторона качества, поскольку они предъявляются человеком для удовлетворения его субъективных нужд. Далее следует выделить некоторый продукт, процесс или систему со всей совокупностью присущих им характеристик. Эти характеристики продукта, процесса или системы, как правило, материальны и измеримы, то есть они объективно заданы. Таким образом, упрощенно можно сказать, что качество есть мера удовлетворения субъективных потребностей с помощью объ-
ективно существующих материальных носителей. Важно понимать, что требования к продукту нельзя вывести из самого продукта, поскольку они находятся за пределами системы качества. Рассмотрим частное определение фармацевтического качества. С регулятор-ной точки зрения качество — это пригодность ДВ и ЛП для своего целевого назначения [4]. При этом понятие «качество» включает в себя такие основные показатели, как подлинность, дозировка и чистота. Данное определение является частным случаем общего определения качества применительно к ЛП. Рассмотрим его подробнее.
Субъективной стороной качества ЛП является их целевое назначение. Под целевым назначением следует понимать совокупность целевой популяции (например, взрослые, дети), показания к применению (например, местное лечение глаукомы), пути введения, длительность применения, наличие сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и других характеристик нужд человека с точки зрения его здоровья. Объективной стороной являются ДВ (оно же — активная фармацевтическая субстанция) и ЛП со всеми присущими им объективными характеристиками. ICH выделяет основные из них — это подлинность, дозировка (= активность) и чистота. Эти три показателя качества ДВ и ЛП являются наиболее критичными для определения их пригодности для своего целевого назначения [критичные показатели качества]. Таким образом, качество ЛП (включающее в себя качество ДВ) — это широкая концепция, не ограничивающаяся простым соответствием каких-либо показателей определенным нормам. Однако именно такое ограниченное видение преобладает на сегодняшний день в РФ. В связи с этим для понимания сути понятия целесообразно обратиться к концепциям фармацевтической системы качества и жизненного цикла ЛП с точки зрения его качества. Подробно эти вопросы рассмотрены в других публикациях [5, 6]. Как указывалось выше, спецификация является частью нормативной документации. Определение спецификации дано и в документах ИСО, и в документах ICH. При этом определение спецификации, данное в документах ICH, принято в ЕАЭС. Согласно ИСО, спецификация —
это документ, устанавливающий требования [3]. Согласно ICH, спецификация — это перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующие критерии приемлемости (= допустимые нормы). Критерии приемлемости представляют собой численные пределы, диапазоны и прочие критерии для испытаний, описанных в спецификации. Таким образом, спецификация задает совокупность критериев, которым должны соответствовать ДВ и ЛП, чтобы считаться пригодными для своего целевого назначения [4]. Видно, что различия отечественного и общепринятого подхода заключаются в том, что качество ЛП — это не простое соответствие ЛП нормативной документации, а его соответствие требованиям, предъявляемым человеком, в зависимости от целевого назначения такого ЛП.
Интересно проследить историю НД и понять, как этот документ занял свое место в сфере обращения ЛП в России в ущерб другим ключевым инструментам обеспечения и контроля качества.
• ИСТОРИЯ ДОКУМЕНТА «НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ»
Впервые понятие «нормативная документация» упоминается в Инструкции о порядке экспертизы, клинических испытаний и регистрации .зарубежных ЛС и субстанций [7], а также в Инструкции о порядке экспертизы, апробации и регистрации в России ЛС, выпускаемых странами СНГ и Балтии [8]. Оба документа утверждены Министерством здравоохранения и медицинской промышленности РФ в 1996 г., однако на сегодняшний день признаны утратившими силу. Согласно указанным инструкциям, НД служила для контроля качества ЛС при его поступлении в РФ и не передавалась на руки предприятию, представившему его на регистрацию в случае принятия положительного решения. Таким образом, НД составлялась только на зарубежные ЛП силами контрольного органа. Фармакопейный комитет рассылал НД по месту ее использования: ГНИИСКЛ (Государственный научно-исследовательский институт по стандартизации и контролю ЛС, правопреемником которого является экспертное учреждение) и в остальные организации, осуществляв-
МЕНЕДЖМЕНТ
66 |4|2017| РШШШМ
шие контроль качества ЛС (субстанций). Заявитель по результатам регистрации получал регистрационное удостоверение вместе с текстом одобренной Фармакологическим комитетом инструкции. Иными словами, зарубежный производитель осуществлял контроль качества на основании собственной стратегии контроля качества, в том числе собственных спецификаций.
Однако понятие «нормативная документация» не попало в Федеральный закон от 22 июня 1998 г. №86 «О лекарственных средствах» [9] (далее — ФЗ-86). Этот закон содержал требования к качеству ЛС, раскрывая понятие «качество» как соответствие ЛС государственному стандарту качества ЛС. При этом понятие НД законом не определялось и не использовалось. В целях определения указанных выше стандартов качества и во исполнение ФЗ-86 был разработан Отраслевой стандарт «Стандарты качества ЛС. Основные положения» ОСТ 91500.05.001-00 [10], который не предусматривал разработку стандартов качества в виде НД и не распространялся на ЛП зарубежного производства. Таким образом, документ распространялся на отечественные ЛП, предписывая производителям составлять и утверждать фармакопейную статью предприятия (ФСП). С тех пор сложилось негласное требование о том, что НД составляют и утверждают для зарубежных ЛП, а ФСП — для отечественных. Особо следует подчеркнуть, что ни в Инструкциях, ни в Отраслевом стандарте не упоминалось, на основании чего должны составляться НД и ФСП, а также фармакопейные статьи (частные и общие). Будучи условными аналогами спецификации, эти документы должны прямо (производителем) или косвенно (через фармакопеи) составляться на основании результатов доклинических и клинических исследований, результатов установления характеристик ДВ, ЛП и процессов их производства, данных о валидации процесса производства и результатов испытаний на стабильность. Однако это нигде не было закреплено; до сих пор составление и экспертиза НД (и ФСП) осуществляется без соотнесения содержащихся в ней сведений с вышеуказанными данными.
Термин «нормативная документация» получил свое развитие в действующем
Федеральном законе от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [1] (ФЗ-61). ФСП в ФЗ-61 не упоминается, а в 2015 г. отменен и Отраслевой стандарт. Однако для отечественных ЛП продолжает утверждаться ФСП, а для зарубежных — НД. Официальные правила составления этих документов до сих пор отсутствуют. В отличие от ФСП, НД составлялась исключительно для контроля качества внешними лабораториями, расположенными в России, а не самим производителем в целях выпускающих испытаний, поскольку таким инструментом для зарубежных производителей всегда служила спецификация. НД составлялась именно для целей государственного контроля качества в России, поскольку государственные лаборатории не всегда могли в полном объеме и правильно повторить аналитические методики, предусмотренные спецификацией. Именно в это время сложилась традиция «доработки» аналитических методик и НД в целом для целей государственного контроля качества. Подобная доработка основывалась исключительно на возможностях государственных аналитических лабораторий (а точнее, лабораторий исключительно экспертной организации, осуществляющей экспертизу ЛС в рамках государственной регистрации). Дополнительная путаница возникла после того, как в начале 2016 г. вступили в силу поправки в ФЗ-61, предусматривающие подачу регистрационного досье в формате общего технического документа (ОТД). С этого времени НД отнесена к документам административного характера, тогда как в модуле досье по качеству фигурируют понятия «спецификация» на фармацевтическую субстанцию и «спецификация» на ЛП. Будучи документом административного характера и при наличии спецификации, видится, что НД не является документом, предназначенным для выпуска производителем своей продукции. Вместе с тем в статьях 47 и 49 ФЗ-61 НД упоминается в ряде документов, подтверждающих качество импортируемых ЛП. Разъяснения о том, как соотносятся НД и спецификация друг с другом, на сегодняшний день отсутствуют. Учитывая вышесказанное, целесообразно провести сравнительный анализ НД со спецификацией и другими документами и стандартами. Далее речь
будем вести об НД, подразумевая вместе с ней и ФСП.
• СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НОРМАТИВНОЙ ДОКУМЕНТАЦИИ И СПЕЦИФИКАЦИИ
НД начинается с титульного листа, в котором содержится информация о производителе ЛП, а именно его наименование и страна. Если участников производства несколько, то указывается несколько производителей. Точный адрес места производства, включая его геопозицию (например, в системе GPS), указывать не требуется. Таким образом, этот раздел носит исключительно ознакомительный характер и не служит целям обеспечения качества. Но если РД составлено в формате ОТД, то эти сведения находятся в разделе 3.2.S.2.1 (ДВ) и 3.2.P.3.1 (ЛП). При этом есть соответствующие требования к этим разделам, в них, в частности, недопустимо ограничиться простым указанием наименования и страны производственной пло-щадки(-ок). Таким образом, титульный лист — это избыточный раздел. Собственно спецификация в целом похожа на спецификацию в общепринятом понимании. Дополнительно она содержит описание маркировки. Основной недостаток такой спецификации (раздела НД) в том, что содержащиеся в ней нормы ничем не обоснованы. Они взяты либо из зарубежных фармакопей, либо произвольно; отсутствует также обоснование выбора методов контроля. Иными словами, НД не предусматривает представления обоснований для содержащихся в ней требований. Особые затруднения при ее составлении и оценке возникают, если вещество не описано в фармакопеях. Это справедливо, к примеру, в отношении всех новых регистрируемых ЛП. Досье в ОТД-формате предусматривает специальные разделы 3.2.S.4.5 (ДВ) и 3.2.P.4.4 (вспомогательные вещества) и 3.2.P.5.6 (ЛП), содержащие обоснование соответствующих спецификаций. Именно отсутствием обоснования составления спецификации как раздела НД объясняются произвольные требования к ее «доработке» вне зависимости от нужд стратегии контроля качества. Далее следует описание состава (ЛП), к которому также отсутствуют какие-либо формализованные требования. Раздел
3.2.Р.1 ОТД содержит подробные стандартизированные требования к описанию состава, а также других компонентов ЛП, включая его упаковку, растворители, изделия для введения/доставки и т.д. Далее в НД следует краткое описание ДВ, носящее справочный характер. В ОТД аналогичные сведения содержатся в разделе 3.2X1.2. Различия заключаются в том, что в НД эти сведения никак не увязаны со всеми остальными сведениями о производстве и контроле качества, тогда как в ОТД они занимают свое место в общей последовательности изложения фармацевтической информации в регистрационном досье и тесно связаны с остальными разделами, включая такой важный раздел, как 3.2X3 «Установление характеристик».
Один из важнейших разделов НД который подвергается особо тщательной экспертизе и нередко доработке по рекомендации экспертной организации, — это описание аналитических методик. В досье в ОТД-формате этому разделу НД соответствуют разделы 3.2X4.2,3.2.Р.4.2 и 3.2.Р.5.2 для ДВ, вспомогательных веществ и готового препарата соответственно. Однако при регистрации в РФ НД проверяется только на готовый препарат, тогда как за рубежом под контроль могут попасть любые материалы. Отдельно следует указать, что в НД отсутствуют сведения о валидации аналитических методик и напрямую требование об обязательности валидации методик, включаемых в НД, нигде не закреплено, тогда как в ОТД содержит 3 раздела для описания валидации аналитических методик 3.2X4.3, 3.2.Р.4.3 и 3.2.Р.5.3. Более того, при выборе допустимых норм для спецификации как раздела НД не учитываются возможности аналитических методик, в частности их прецизионность, отражающая вариабельность получаемого результата.
Далее НД содержит описание упаковки и маркировки. Представление этих сведений в НД также не отвечает заявленным целям документа. В частности, маркировка — это элемент информации о ЛП, неразрывно связанной с инструкцией по медицинскому применению. Маркировка как часть информации о ЛП требует медицинского контроля, поскольку она обращена к потребителям и медицинским работникам, и не быть спрятанной
в фармацевтической документации. Что касается упаковки, то сведения в НД носят исключительно информационный характер и не служат целям контроля качества, ибо отсутствует развернутое описание всех упаковочных материалов, их состава, методов контроля и т. п. (например, профиля экстрагируемых и вымываемых веществ), которое содержится в досье в ОТД-формате (разделы 3.2X6 и 3.2.Р.7).
Принимая во внимание вышеизложенное, доработка аналитических методик вместе с доработкой самой спецификации как раздела НД, исходя из возможностей внешней контрольной лаборатории, противоречит самому замыслу выпускающего контроля качества и стратегии контроля качества, организуемой производителем на основании собственных результатов как аналитических, так и других испытаний и исследований. Наличие в НД обрывочных сведений о других аспектах производства и контроля качества также не имеет большой ценности, поскольку представляет собой бессистемную компиляцию информации, представляемой в декларативной форме и не подкрепляемой экспериментальными и (или) литературными данными. Именно это послужило причиной того, что НД оторвано от фактического производства и контроля качества, имеющего место в фармацевтической системе качества производителя. Используя только НД, невозможно выпускать качественные ЛП в связи как с изъянами в методологии ее составления, так и с недостаточностью инструментов контроля качества, которые в ней содержатся. В случае изменений, затрагивающих информацию, содержащуюся в НД, обоснованием их внесения почти всегда служат технологические причины вне связи с влиянием таких изменений на профиль безопасности и эффективности, что также свидетельствует о том, что оно не направлено на обеспечение соответствия ЛП своему целевому назначению, т. е. качества. Следует отметить, что после утраты силы отраслевого стандарта и инструкций, принятых в 1996 г., требования к составлению ни НД, ни ФСП нигде более формально не закреплены. Вместе с тем составление спецификации и, следовательно, НД должно по меньшей мере частично определяться фармакопейными тре-
бованиями. В связи с этим целесообразно разобраться, как соотносится НД (а также спецификация в понимании ОТД) и фармакопея.
• НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ И ФАРМАКОПЕЯ
Фармакопея — это сборник минимальных стандартов, предъявляемых к контролю качества различных материалов, используемых в фармацевтическом производстве [11, 12]. К таким материалам относятся ДВ (= фармацевтические субстанции), вспомогательные вещества, готовые ЛП, упаковочные и укупорочные материалы, исходные материалы, промежуточные продукты и т. п. Особо важно подчеркнуть, что фармакопея содержит минимальные стандарты, предъявляемые к качеству [13]. При этом в отечественной фармацевтической отрасли бытует ошибочное мнение, что фармакопея полностью «закрывает» качество, что она содержит оптимальные непререкаемые методы и нормы для контроля и даже обеспечения качества. Чтобы продемонстрировать несостоятельность такого восприятия, целесообразно кратко описать, как составляются частные фармакопейные статьи, то есть статьи на отдельные материалы (ДВ, ЛП и т.д.) в США. Такие статьи еще называют монографиями. Для включения нового оригинального ЛП в Американскую фармакопею производитель ДВ и ЛП должен передать Фармакопейной конвенции США данные об их производстве и контроле качества, включая: спецификации, полное описание аналитических методик вместе с данными об их валидации, подробное описание метода производства (пути синтеза), полную характеристику ДВ, в том числе происхождение, состав, изомерию, кристаллические формы, наличие гидратных форм и т. п., а также стандартные образцы [14]. После получения Фармакопейной конвенцией этих сведений и материалов начинается их глубокий анализ и доработка, а также межлабораторная валидация аналитических методик в нескольких лабораториях. Нормы показателей не меняются (по меньшей мере не ослабляются), поскольку в их основе лежат данные доклинических и клинических исследований [15].
МЕНЕДЖМЕНТ
68 l4|2017l РШШШМ
Аналогичные подходы действуют в Европейском союзе и Японии, включая требования к обязательному представлению результатов межлабораторной валида-ции [16, 17]. Эти фармакопеи проводят работу по гармонизации между собой. В нашей стране часто происходит заимствование требований этих фармакопей и их адаптация без учета сведений, содержащихся в регистрационном досье ЛП, компоненты (ДВ и вспомогательные вещества, упаковочные материалы) которого требуют составления частной статьи, а также без соответствующей межлабораторной валидации. Из сказанного вытекают следующие практические выводы. Фармакопея содержит минимальные стандарты, предъявляемые к качеству ДВ, ЛП, вспомогательных веществ, упаковочных/укупорочных материалов, исходных материалов и сырья, а также промежуточных продуктов. Соблюдение исключительно этих стандартов будет достаточно для медицинского применения, но они не гарантируют оптимальность и устойчивость производства и контроля качества, как и степень безопасности и эффективности, превышающую установленный минимальный уровень.
В связи с этим спецификации на высококачественные ЛП, как правило, содержат большее число показателей и более строгие допустимые нормы, а также более производительные аналитические методики, чем указанные в фармакопее. Следовательно, эксперты в целом не должны требовать от производителя сокращать спецификацию (превращая ее в «НД»), чтобы привести ее в соответствие с фармакопеей.
Частные фармакопейные статьи составляются на основании спецификаций на оригинальные ЛП и их компоненты. Таким образом, фармакопейные статьи являются вторичными стандартами, их допустимо составлять только после регистрации оригинальных ЛП и только на их основании, а не по результатам, например, защиты диссертаций в отсутствие данных РД оригинального ЛП с полным спектром доклинических и клинических исследований. Основной задачей фармакопейного процесса является доработка аналитических методик, чтобы они воспроизводились в других лабораториях с достаточной прецизионностью, а не толь-
ко в лаборатории первоначального производителя. Цель же этого процесса — создание универсальных инструментов контроля качества для контрольных лабораторий, а также производителей воспроизведенных и гибридных ЛП, биосимиля-ров. Фармакопейную статью невозможно составить, не имея в распоряжении соответствующих частей РД оригинального ЛП. При достаточном научном обосновании показатели качества и аналитические методики допускается заменять на альтернативные, если они обеспечивают эквивалентное или более высокое качество материала. Таким образом, при наличии убедительных результатов, подтверждающих то, что аналитические методики, не содержащиеся в фармакопее, обеспечивают лучший контроль качества (или, к примеру более производительны), фармакопейные методики допускается заменять на такие альтернативные методики [4, 18]. Таким образом, существует еще одна причина обоснованного несоответствия фармакопейной статье при соответствующей научной аргументации. Спецификация может содержать меньше показателей и аналитических методик, если контроль качества обеспечивается с помощью других методов, таких как: ф выпуск в режиме реального времени (выпуск по параметрам), + замена выпускающих испытаний внутрипроизводственными. Оба варианта являются элементами проектирования качества (quality by design) — новой концепции в осуществлении фармацевтического производства и контроля качества [6, 19—21], которая постепенно становится общепризнанным стандартом разработки, производства и контроля качества в фармацевтической отрасли [22].
Таким образом, при соответствующем обосновании спецификация может быть меньше фармакопейной статьи, однако в этом случае совокупный контроль качества должен обеспечиваться с помощью других методов.
Следует также кратко остановиться на общих фармакопейных методах. Фармакопея содержит описание устоявшихся методов и подходов для контроля качества; подходы к фармацевтической разработке не являются задачей фармакопеи и в ней не рассматриваются. Иными словами, важно понимать, что фармако-
пея не служит цели создания нового. Описание новых подходов приводится в научных руководствах уполномоченных органов, в том числе таких как EMA, FDA, в документах ICH и ВОЗ, однако основной объем таких сведений содержится в собственных разработках производителей и в научной литературе. Эти подходы часто не стандартизованы в достаточной степени для включения их в фармакопею. На сегодняшний день в РФ фармакопея многими воспринимается в качестве непреложного источника знаний о качестве ЛС, которому необходимо беспрекословно следовать. На этом, в частности, основываются университетские курсы фармацевтического образования. Однако такой подход не соответствует текущему уровню развития науки и является необоснованно суженным, особенно в случае разработки новых ЛП. Именно поэтому составление спецификации (в том числе как раздела НД ) исключительно на основании фармакопеи не обеспечивает оптимального контроля качества, а в некоторых случаях, особенно если информация, содержащаяся в фармакопее, не подкреплена твердыми научными экспериментальными данными, может противоречить этой цели. Более того, сведения, содержащиеся в фармакопее, нельзя воспринимать в качестве достаточных для контроля качества, упуская из внимания такие аспекты, как GMP, валидация процесса производства и установление характеристик используемых материалов и процессов. Возвращаясь к государственной фармакопее, следует указать на ее текущую методологическую слабость, поскольку не описаны подробные процедуры ее составления и пересмотра, методы обеспечения качества составляемых текстов, методология ее использования как инструмента контроля качества, подобно требованиям Ph.Eur. или USP. Именно поэтому составление НД на основании текущих принципов составления и ведения фармакопеи способствует еще большему отрыву от нужд пациента и особенностей производства.
• НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ И РЕГИСТРАЦИОННОЕ ДОСЬЕ, ЭКСПЕРТИЗА
Как указывалось выше, до 2016 г. (т. е. до вступления в силу требований о предста-
влении регистрационного досье в форме ОТД) НД являлась основным документом, регламентирующим контроль качества (и только его) ЛП, в ущерб другим механизмам, которые предусмотрены фармацевтической системой качества. При этом сам документ не превышал по объему 50—70 страниц, ограничиваясь иногда и 20—30 страницами, тогда как модуль ОТД-досье, посвященный качеству, обычно занимает несколько тысяч страниц, большую часть которых составляют описание результатов испытаний и валидационная документация, т. е. экспериментальные данные. Такая краткость не позволяет достичь основной цели регистрационного контроля качества, заключающейся в оценке хода и правильности фармацевтической, доклинической и клинической разработки (включая выбор условий производства и стратегии контроля качества), установлении всех возможных рисков, которые возникают в связи с производством и применением ЛП, а также проверке того, что все эти риски были должным образом установлены заявителем и оценены им в соответствующих испытаниях и исследованиях, а также в том, что все выявленные риски были устранены либо минимизированы и контролируются соответствующими способами.
Кроме того, на основании анализа понятия «качество» можно заключить, что качество признается только по результатам прямой или косвенной оценки данных о безопасности и эффективности. Таким образом, если корреляция физико-химических и биологических характеристик ЛП с клиническими эффектами не подтверждена в ходе разработки, то говорить о качестве ЛП, опираясь на такие характеристики, не коррелирующие с клиническими данными, неправомочно. Именно поэтому составляемая в некоторой степени произвольно НД не может служить целям контроля качества, потому что заложенные в ней показатели и методы контроля не были выведены из результатов доклинических и клинических испытаний (установления характеристик) (например, соотношение клинической эффективности и допустимых колебаний биологической активности), а также валидации процесса производства и не были соотнесены с ними. Основная часть проверки НД и экспертизы качества в целом сводится к лабора-
торной верификации аналитических методик, включенных в нее. Лабораторная верификация (иногда не вполне корректно называемая проверкой воспроизводимости методик) — хороший инструмент контроля качества только в том случае, если аналитические методики обоснованы и валидированы (не ниже уровня промежуточной прецизионности), а контролируемые показатели и их критерии приемлемости выбраны правильно и достаточны для заключения о том, что будет достигнут оптимальный (или хотя бы минимальный) контроль качества с учетом остальных элементов стратегии контроля качества. В этом свете нельзя признать обоснованным замечания экспертов, заключающиеся в доработке аналитических методик, а также в исключении/добавлении контролируемых показателей на основании возможностей контрольных лабораторий. Более того, межлабораторная валидация таких «доработанных» методик не предполагается, т. е. не учитываются потребности всей системы государственных контрольных лабораторий, а замечания о доработке фактически сводятся к приведению спецификации в соответствие с возможностями одной единственной лаборатории. Следует упомянуть, что согласно п. 2 ч. 2 ст. 14 ФЗ-61 экспертиза качества — это экспертиза предложенных методов контроля качества ЛС и качества представленных образцов ЛС с использованием этих методов. Следовательно, экспертиза всей остальной документации есть экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску, что в целом обоснованно и соответствует международным подходам к экспертизе. Примером необоснованного требования экспертного учреждения является обязательное включение в него испытания на аномальную токсичность (ИАТ) для большинства биологических ЛП и даже ряда химических ЛП. Исторически данное требование возникло в связи с тем, что при проверке ЛП по показателям, включенным в НД, он выдерживал испытания, однако не выдерживал ИАТ, которое было необязательным. Следует отметить, что ИАТ является достаточно неспецифичным и малочувствительным испытанием. Оно разработано в начале 1900-х гг. для определения содержания фенола в сывороточных препара-
тах, а также столбнячного токсина в антисыворотках [23]. Однако современные достижения аналитической методологии, а также производство в условиях GMP позволяют обнаруживать примеси и чужеродные вещества, не прибегая к столь неспецифичному испытанию на безопасность, требующему от производителя, ко всему прочему, содержания вивария, и необоснованному умерщвлению большого числа животных [24]. В данном случае соответствие ЛП НД, но невыдерживание ИАТ свидетельствует о неправильном составлении НД, поскольку в него не были включены соответствующие специфичные испытания и аналитические методики. Однако в более широком контексте приходится констатировать, что вся стратегия контроля качества ошибочна и не основывалась на научных подходах. В настоящее время ИАТ практически не используется в целях посерийного выпускающего контроля качества за рубежом. Например, еще в 1998 г. Комиссия Европейской фармакопеи приняла решение о проведении данного испытания только в начале промышленного производства и в последующем только при внесении значительных изменений в него. В настоящее время ведется работа по исключению этого теста из еще 49 частных статей Р^Еиг. [25] и даже полному исключению этого испытания из спектра методов контроля качества ЛП [26]. Рассматривая вопрос связи НД с РД и экспертизой, нельзя не затронуть более широкий вопрос, касающийся связи НД с производством в целом; эти аспекты к тому же тесно связаны с инспектированием производства.
• СВЯЗЬ НОРМАТИВНОЙ ДОКУМЕНТАЦИИ С ПРОИЗВОДСТВОМ И ЕГО ИНСПЕКТИРОВАНИЕМ
Прежде чем перейти к непосредственному анализу связи НД с производством и его инспектированием, целесообразно рассмотреть, как соотносятся инспекционный и регистрационный контроль друг с другом.
Задачи регистрационного (документальная экспертиза РД) и инспекционного контроля различаются. Первый, как указано выше, направлен на оценку правильности и полноты проведенной разработчиком (производителем) работы в
70 14|20171 РШШШМ
МЕНЕДЖМЕНТ
части организации производства и стратегии контроля качества, ее обоснованности и достаточности (в первую очередь с точки зрения интересов конечных потребителей); основной фокус экспертизы сосредоточен на фармацевтической разработке и ее логике. Вместе с тем инспекционный контроль направлен на непосредственную оценку коммерческого производства (включая контроль качества) на месте, достаточность методов контроля производства. Задачи инспекционного контроля напрямую вытекают из определения надлежащей производственной практики (GMP). GMP — это часть системы обеспечения качества, обеспечивающей постоянство производства и контроля качества продукции на основании стандартов качества, соответствующих их целевому назначению [27]. РД составляется в первую очередь для целей документальной экспертизы, поэтому оно содержит только принципиальное описание процесса производства ДВ и готового препарата (разделы 3.2X2 и 3.2.Р.3 в формате ОТД соответственно). Более того, в регистрационном досье отсутствует описание процесса производства остальных материалов, например вспомогательных веществ, упаковочных и укупорочных материалов, материалов, из которых получают исходные материалы и т.д. Однако к таким производствам имеют доступ инспекторы ОМР, поскольку они вправе контролировать любых участников процесса производства ЛП. Документальная экспертиза производства таких материалов не требуется, поскольку их свойства косвенно устанавливаются в рамках оценки характеристик готового препарата.
Поскольку задачи инспекционного контроля другие, то и документы, на основании которых инспектируется производство, не ограничиваются регистрационным досье. Точнее, РД позволяет инспектору только в общем виде оценить соблюдение условий, указанных в нем, например, адрес места производства, обязанности каждой конкретной производственной площадки, общую схему технологического процесса и внутрипроизводственных контролей, используемое оборудование (следует отметить, что это справедливо, если РД составлено в ОТД-формате; если досье составлено на основании требований, действовавших до 2016 г., то в РД со-
держится лишь небольшой объем информации, пригодной для целей инспекционного контроля). Документальная часть инспекционного контроля сосредоточена на документах, большая часть из которых находится на самой производственной площадке. К ним относятся досье производственной площадки, технологические регламенты, протоколы, технические соглашения, сертификаты анализа, отчеты, спецификации на различные материалы и оборудование и другие документы, описанные в главе «Документация» правил надлежащей производственной практики. Следует ли упоминать, что объем этой документации на каждой из производственных площадок в сотни и тысячи раз превышает размер модуля «Качество», не говоря уже о досье, составленном по «старым» правилам.
С другой стороны, РД содержит описание разработки процесса производства (включая лабораторное производство) и его валидации, тогда как инспекционный контроль направлен на анализ фактического производства ЛП, выпускаемого на рынок или предназначенного для применения в клинических исследованиях. Инспекционный контроль не преследует своей целью оценку, насколько правильно с научной точки зрения шла разработка процесса производства и его валидация (однако контроль процессуальной правильности валидации предусматривается); главное для инспектората — процессуальная организованность производства с точки зрения правил надлежащей производственной практики, в основе которых аналогично остальным надлежащим практикам лежат документы ИСО семейства 9000, посвященные системам управления качеством.
С 2016 г., согласно ФЗ-61, НД — это документ, отнесенный к документации административного характера, т.е. он не входит в группу документов, принадлежащих химической, фармацевтической и биологической документации и каким-либо образом связанных с производством [1]. При этом важно отметить, что ФЗ-61 не предусматривает необходимость осуществления выпускающего контроля на основании НД. Это согласуется с требованиями к разделу химической, фармацевтической и биологичес-
кой документации регистрационного досье (соотносится с модулем 3 «Качество»), предусматривающими использование соответствующих спецификаций. Более того, после того как спецификации заняли должное место в составе регистрационного досье, функциональное значение НД становится еще менее очевидно. Исходя из этого, видится необходимость ограничения использования НД исключительно в целях предоставления государственным лабораториям отдельных сведений, содержащихся в регистрационном досье; сама НД должна только компилироваться из соответствующих разделов досье.
В этой связи, учитывая все вышесказанное, представляется, что при инспектировании необходимо также руководствоваться пониманием основополагающих аспектов составления регистрационного досье, а также здравым смыслом и дифференциацией противоречащих норм, результатом которого является лишение пациентов необходимой жизнеспасаю-щей терапии по формальным административным причинам.
• НЕПРЕРЫВНОЕ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ
Вопросы использования НД, равно как и использования спецификации, не ограничиваются только регистрацией. Спецификация, будучи документом, на основании которого осуществляется выпускающий контроль качества, подлежит постоянному обновлению по мере совершенствования контроля качества. Это должно происходить особенно часто на ранних этапах после вывода ЛП на рынок, по мере накопления опыта производства и контроля качества в промышленных условиях [5, 28]. Обязательное совершенствование стратегии контроля качества, включая спецификацию, в РФ пока не является обязанностью держателя регистрационного удостоверения (производителя), тогда как за рубежом принцип непрерывного совершенствования производства и методов контроля качества в соответствии с последними достижениями научного и технического прогресса закреплен на законодательном уровне. Так, ч. 1 ст. 23 Директивы 2001/83/ЕС гласит: после регистрации держатель регистрационного удостоверения в отношении методов
производства и контроля качества, описанных в регистрационном досье, должен принимать во внимание научный и технический прогресс и вносить изменения, которые могут потребоваться в целях соответствия производства и методов контроля качества общепринятым научным методам [29]. Это требование касается надлежащей производственной практики, фармакопейных тестов, новых научных подходов и т. д.
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, НД является отечественным изобретением (распространившим-
ся также на ряд соседних государств), цель создания которого заключалась в государственном контроле качества импортных ЛП на территории РФ. В последующем концепция НД трансформировалась и стала претендовать на роль всеобъемлющего инструмента контроля качества в ущерб другим основополагающим методам, предусмотренным фармацевтической системой качества. Вместе с тем отсутствие научной методологии составления этого документа, а также использование его в нынешнем виде для целей выпускающего контроля качества создает угрозу для безопасности и эффективности ЛП, а также препятствует ком-
плексному подходу к обеспечению и контролю качества. Очевидна необходимость гармонизации инструментов контроля качества с принятой во всем мире методологией. На важном месте в вопросе гармонизации стоит работа по созданию единого рынка ЛП в ЕАЭС, включая фармакопейный процесс. Однако основную роль, на наш взгляд, здесь должно играть совершенствование методов подготовки специалистов отрасли (в первую очередь в области инженерной и аналитической фармации), основанное на современных подходах к производству и контролю качества ЛП.
ИСТОЧНИКИ
1. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» в действующей редакции.
2. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г №78 «О правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Евразийская экономическая комиссия (2016). URL: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411969/cncd_21112016_78 (доступ: 26.02.2017).
3. ГОСТ ISO 9000-2011. Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь. Консорциум «Кодекс»» — электронный фон правовой и нормативно-технической документации. URL: http://docs.cntd.ru/document/gost-iso-9000-2011 (доступ: 11.12.2016).
4. International Conference on Harmonization (1999). Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (Q6A).
5. Joint European Medicines Agency/Parenteral Drug Association quality-by-design workshop. European Medicines Agency (2014). URL:
https://www.youtube.com/playlist?list=PL7K5dNgKnawb_TovNtGDX8PHYDSR4kF lt (доступ: 27.02.2017).
6. International Conference on Harmonization (2008). Pharmaceutical Quality System (Q10).
7. Инструкция о порядке экспертизы, клинических испытаний и регистрации зарубежных лекарственных средств и субстанций (утв. Минздравмедпромом РФ 26.02.1996). Справочно-правовая система КонсультантПлюс. 2017.
8. Инструкции о порядке экспертизы, апробации и регистрации в России лекарственных средств, выпускаемых странами СНГ и Балтии (утв. Минздравмедпромом РФ 15.05.1996). Справочно-правовая система Консультант-Плюс. 2017.
9. Федеральный закон от 22 июня 1998 г №61-ФЗ «Об лекарственных средствах»» (с изменениями на 30 декабря 2008 г) (утратил силу с 01.09.2010 на основании Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ).
10. Приказ Министерство здравоохранения Российской Федерации от 29 февраля 2000 года №82 «О введении в действие Отраслевого стандарта «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения»»»». Консорциум «Кодекс» — электронный фон правовой и нормативно-технической документации. URL: http://docs.cntd.ru/document/gost-iso-9000-2011 (доступ: 11.12.2016).
11. European Pharmacopoeia — Background & Mission. European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare. Council of Europe. URL: https://www.edqm.eu/en/european-pharmacopoeia-background-50.html (доступ: 26.02.2017).
12. About USP — U.S. Pharmacopeial Convention. URL: http://www.usp.org/about-usp (доступ: 26.02.2017).
13. Guidelines on packaging for pharmaceutical products. World Health Organization WHO Technical Report Series, No. 902, 2002.
14. USP Guideline for Submitting Requests for Revision to the USP-NF, 27.02.2017, USP website, http://www.usp.org/usp-nf/development-process/submit-new-revised-usp-nf-monographs/submission-guidelines.
15. Eric B. Sheinin. Pharmacopeial methods and tests (Chapter 14) / Specification of Drug Substances and Products: Development and Validation of Analytical Methods. DOI: 10.1016/B978-0-08-098350-9.00015-1.
16. EDQM. Technical Guide for the elaboration of monographs, Section 1, Introduction, 7th Edition 2015. URL: https://www.edqm.eu/sites/default/files/tech-nical_guide_for_the_elaboration_of_monographs_7th_edition_2015.pdf (доступ: 27.02.2017).
17. JP 16, Preface, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency: Japan, April 1, 2011.
18. International Conference on Harmonization (1999). Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (Q6B).
19. International Conference on Harmonization (2009). Pharmaceutical development (Q8).
20. International Conference on Harmonization (2005). Quality Risk Management (Q9).
21. International Conference on Harmonization (2012). Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) (Q11).
22. Quality by Design for Biopharmaceutical Drug Product Development. Feroz Jameel, Susan Hershenson, Mansoor A. Khan, Sheryl Martin-Moe ed. AAPS Advances in the Pharmaceutical Sciences Series. Springer (2015). DOI 10.1007/978-1-49392316-8.
23. Garbe JHO, Ausborn S, Beggs C, Bopst M, Joos A, Kitashova AA, Kovbasenco O, Schiller CD, Schwinger M, Semenova N, Smirnova L, Stodart F, Visalli T, Vromans L. Historical Data Analyses and Scientific Knowledge Suggest Complete Removal of the Abnormal Toxicity Test as a Quality Control Test. J. Pharm. Sci, 2014, 103.
24. Гарбе Й.Х.О., Озборн С., Беггс К. [и др.]. Исключение теста на аномальную токсичность в качестве теста контроля качества: исторический анализ данных и научные знания. Разработка и регистрация лекарственных средств, 2015, 2(11).
25. Test for Abnormal Toxicity: towards possible deletion from the European Pharmacopoeia. The European Pharmacopoeia Commission/EDQM (2017). URL: https://www.edqm.eu/sites/default/files/pheur_consults_on_abnormal_toxici-ty_03042017_en.pdf (доступ: 11.04.2017).
26. EPAA international workshop report: Modern science for better quality control of medicinal products — "Towards global harmonisation of 3Rs in biologicals", 1516 September 2015. The European Partnership for Alternative Approaches to Animal Testing. URL: https://www.edqm.eu/sites/default/files/report_epaa_biologi-cals_workshop_2015.pdf (доступ: 11.04.2017).
27. Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use. EUR-Lex (2017). URL: http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid= 1488043540129&uri=CELEX:32003L0094 (доступ: 25.02.2017).
28. Joint BWP/QWP/GMDP IWG Industry European workshop on Lifecycle Management. European Medicines Agency (2016). URL: https://www.youtube.com/playlist?list=PL7K5dNgKnawa7YbHeYyuZIbtdpTw8Ni9B (доступ: 27.02.2017).
29. The European Parliament and the Council, Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use. 2001, Official Journal of the European Union: European Union.
30. International Conference on Harmonization (2014). Guideline for Elemental Impurities (Q3D).
