на стехиометрических отношениях. Все перечисленное делает метод ЯМР универсальным средством для комплексного решения химико-аналитических задач фармацевтического анализа природных и синтетических ЛСб, что и продемонстрировано в данной статье на примере субстанции рутина. Включение
ЛИТЕРАТУРА
1. Государственная фармакопея Российской федерации. XII изд. часть I, перераб. и доп. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. 704 с.
2. ГюнтерХ. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М.: Мир, 1984. 478с.
3. Калабин Г.А., Каницкая Л.В., Кушнарев Д.Ф. Количественная спек-
метода ЯМР в фармакопейные статьи в качестве альтернативного метода подтверждения подлинности, идентификации и количественного определения примесей и остаточных органическихрастворителей — важнейшая задача ближайшего будущего.
троскопия ЯМР природного органического сырья и продуктов его переработки. М.: Химия, 2000. 408 с.
4. Дероум Э. Современные методы ЯМР для химических исследований. М.: Мир, 1992.403с.
М
Н
О
ч
Ы
Пн
и
3 я я
Ы
М
Н
О
Пн
<
м
Ы
4 < со Я н
Пн
Ы
с
и
м о
К ВОПРОСУ ПОДТВЕРЖДЕНИЯ СООТВЕТСТВИЯ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ТРЕБОВАНИЯМ НОРМАТИВНОЙ ДОКУМЕНТАЦИИ
Ю.М. Якимов, А.Н. Миронов, И.В. Борисевич, В.А. Меркулов, A.JI. Фокина, А.Р. Волгин
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва Yakimov @regmed. ru
Резюме: Иммунобиологические лекарственные препараты, выпускаемые в обращение на территории Российской Федерации, подлежат обязательному подтверждению соответствия требованиям нормативной документации. Центр сертификации МИБП ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России организует и осуществляет выполнение работ по подтверждения соответствия иммунобиологических лекарственных препаратов, подлежащих обязательной сертификации и в форме принятия декларации о соответствии. Приведены задачи, решаемые Центром, его структура, методологические принципы деятельности по подтверждению соответствия, основные результаты работы.
Ключевые слова: иммунобиологические лекарственные препараты, центр сертификация, подтверждение соответствия, обязательная сертификация, декларирование соответствия.
ON THE QUESTION OF CONFORMITYASSESSMENT OFIMMUNOBIOLOGICAL PREPARATIONS TO THE
REQUIREMENTS OF THE NORMATIVE DOCUMENTS Y.M. Yakimov, A.N. Mironov, I. V. Borisevich,
V.A. Merkulov, A.I. Fokina, A.R. Volgin Abstract: Immunobiological preparations circulating in the market of the Russian Federation are the subject of compulsoiy assessment of conformity to the requirements of the normative documents. Centre for Certification of Medical Immunobiological Preparations of the Federal State Budgetaiy Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministiy of Health of the Russian Federation organizes and performs activities involving conformity assessment for medical immunobiological preparations that are the subject of compulsoiy certification and by means of adoption of declaration of conformity. The present article describes the responsibilities of the Centre, it’s structure, methodological principles of the activities involving conformity assessment, basic results of the work.
Key words: immunobiological preparations, Centre for Certification, conformity assessment, compulsoiy certification, declaration of conformity.
Контрольно-разрешительная система оборота иммунобиологических препаратов была создана в 1918 г. и играла важную роль в обеспечении безопасности страны и защиты населения от инфекционных заболеваний. Постановление Народного Комиссариата здравоохранения от 15 ноября 1918 г. № 985 определило основные задачи российского здравоохранения, в ряду которых упоминалось об «организации выработки предохранительных и лечебных вакцин и сывороток и установлении контроля над выпускаемыми на рынок вакцинами и сыворотками». Выполнение этой задачи было возложено на Государственный научный Институт контроля сывороток и вакцин, впоследствии ГИСК им. Л.А.Тарасевича, находящего в подчинении Главка Санитарно-эпидемиологического М3 СССР, а позже Госкомсанэпиднадзора (Роспотребнадзора) Российской Федерации, выполняющего со дня создания функции контрольно-разрешительной системы МИБП.
В 1992 г. обязательная регистрация и сертификация иммунобиологических препаратов была
возложена на Государственный научно-исследо-вательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А.Тарасевича.
В рамках реорганизации экспертных органов контрольно-разрешительной системы в области обращения иммунобиологических лекарственных препаратов в соответствии с Распоряжением Правительства Российской Федерации от 17 ноября 2010 г. № 2058-р и Приказом Минздравсоцразвития России от 13 декабря 2010 г. № 1102 с 1 апреля 2011 г. федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А.Тарасевича» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (далее — ГИСК) присоединен к федеральному государственному бюджетному учреждению «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (далее — Научный центр).
Структурными подразделений Научного центра, созданными на базе ГИСКа стали Центр экспертизы качества медицинских иммунобиологических препаратов (далее — ЦЭК МИБП) и центр сертификации МИБП (далее — ЦС МИБП), которые активно взаимодействуют в рамках сертификации иммунобиологических лекарственных препаратов. В состав ЦЭК МИБП входит Испытательный центр экспертизы качества МИБП (далее — ИЦ МИБП), аккредитованный на техническую независимость и компетентность.
Главной целью создания ЦС МИБП стало упорядочение и систематизация работ по подтверждению соответствия иммунобиологических лекарственных препаратов в рамках нового законодательства.
Иммунобиологические лекарственные препараты, выпускаемые в обращение на территории Российской Федерации (как произведенные на территории Российской Федерации, так и ввозимые из-за рубежа), подлежат обязательному подтверждению соответствия требованиям нормативной документации — фармакопейных статьей, фармакопейных статьей предприятий, нормативных документов, нормативной документации (на лекарственные средства, зарегистрированные в установленном порядке в Российской Федерации), технических условий.
Отношения, возникающие при подтверждении соответствия иммунобиологических лекарственных препаратов как продукции, а также права и обязанности участников этих отношений, регулирует Федеральный закон от 27 декабря 2002 г. № 184-ФЗ «О техническом регулировании». Подтверждение соответствия иммунобиологических лекарственных препаратов проводится в соответствии с правилами и процедурами, установленными нормативными правовыми актами Российской Федерации и нормативными документами федеральных органов исполнительной власти.
Обязательное подтверждение соответствия иммунобиологических лекарственных препаратов требованиям нормативной документации проводят в форме обязательной сертификации или принятия декларации о соответствии. Выбор формы подтверждения соответствия определяется согласно Постановлению Правительства Российской Федерации от
1 декабря 2009 г. № 982 «Об утверждении единого перечня продукции, подлежащей обязательной сертификации, и единого перечня продукции, подтверждение соответствия которой осуществляется в форме принятия декларации о соответствии» (с изменениями и дополнениями). Обязательной сертификации подлежат следующие иммунобиологические лекарственные препараты:
■ сыворотки, иммуно- и гамма-глобулины, препараты из крови прочие и полученные методом
генетической инженерии и других биологических
субстратов, применяемые в медицине;
■ вакцины, анатоксины и токсины, применяемые в медицине.
Иммунобиологические лекарственные препараты, подтверждение соответствия которых осуществляется в форме принятия декларации о соответствии:
■ среды питательные микробиологические, основы питательные и сырье биологическое для вирусологических питательных сред, применяемых в медицине;
■ бактериофаги;
■ аллергены;
■ диагностикумы, антигены, тест-системы, применяемые в медицине;
■ сыворотки, антитела и прочие диагностические препараты, применяемые в медицине.
При сертификации иммунобиологических лекарственных препаратов работы по подтверждению соответствия проводятся аккредитованным в установленном порядке органом по сертификации. При этом ответственность за несоответствие выпускаемой (поставляемой) продукции требованиям нормативных документов несет изготовитель (продавец), а орган по сертификации, проводивший работы по подтверждению соответствия, несет ответственность за нарушение правил выполнения работ по сертификации, если такое нарушение повлекло за собой выпуск в обращение продукции, не соответствующей требованиям нормативной документации. Основные этапы сертификации включают:
■ рассмотрение и анализ представленных заявителем документов;
■ выбор схемы сертификации;
■ проведение идентификации образцов и их испытания;
■ анализ состояния производства (если предусмотрено схемой сертификации);
■ анализ полученных результатов и принятие решения о выдаче (отказе в выдаче) сертификата соответствия.
Декларацию о соответствии принимает изготовитель (продавец) в соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации от 7 июля 1999 г. № 766, тем самым удостоверяя, что продукция соответствует требованиям нормативной документации. Принимающий декларацию о соответствии несет полную ответственность за качество и безопасность иммунобиологических лекарственных препаратов. Основанием для принятия декларации о соответствии служат доказательственные материалы, которые формирует заявитель. В соответствии с этим декларирование соответствия осуществляется по одной из следующих схем (определяется Постановлением Правительства Российской Федерации от 1 декабря 2009 г. № 982):
■ принятие декларации о соответствии на основании собственных доказательств. В качестве последних используются техническая документация, результаты собственных исследований (испытаний) и измерений и (или) другие документы, служащие основанием для подтверждения соответствия продукции требованиям нормативной документации;
■ принятие декларации о соответствии на основании собственных доказательств, доказательств, полученных с участием третьей стороны — органа по сертификации и (или) аккредитованной испытательной лаборатории (центра). При этом заявитель по своему выбору в дополнение к собственным доказательствам включает в доказательственные материалы протоколы исследований (испытаний) и измерений, проведенных в аккредитованной испытательной лаборатории (центре), либо предоставляет сертификат системы качества, выданный органом по сертификации, аккредитованным в установленном порядке.
Орган по сертификации проводит регистрацию декларации о соответствии, контролируя при этом правомочность заявителя принимать декларацию о соответствии, правильность оформления декларации о соответствии, полноту представленных доказательственных материалов.
Декларация о соответствии и сертификат соответствия имеют равную юридическую силу и действуют на всей территории Российской Федерации в отношении каждой единицы продукции, выпускаемой в обращение на территории Российской Федерации во время действия декларации о соответствии или сертификата соответствия, в течение срока годности продукции, установленного в соответствии с законодательством Российской Федерации.
В августе 2011 г. Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии аккредитован орган по сертификации МИБП Научного центра (далее — ОС МИБП) для проведения работ по подтверждению соответствия иммунобиологических лекарственных препаратов (аттестат аккредитации РОСС 1Ш.0001.11ФМ13). Полномочия и функции ОС МИБП возложены на ЦС МИБП. В область аккредитации ОС МИБП входят все иммунобиологические лекарственные препараты, подлежащие обязательному подтверждению соответствия.
Основными функциями ЦС МИБП являются:
■ организация и проведение работ по сертификации продукции согласно утвержденной области аккредитации на условиях договора между заявителем и Научным центром;
■ оформление, регистрация и выдача сертификатов соответствия;
■ приостановление либо отмена действия выданных им сертификатов;
■ регистрация деклараций о соответствии, принятых изготовителями (продавцами), на условиях договора между заявителем и Научным центром;
■ формирование и актуализация фонда нормативных документов, необходимых для подтверждения соответствия;
■ ведение реестра выданных сертификатов соответствия и зарегистрированных деклараций о соответствии.
■ разработка организационно-методических документов, необходимых для реализации закрепленных функций;
■ взаимодействие с аккредитованными испытательными лабораториями (центрами), социологическими лабораториями (центрами), другими органами по сертификации, Федеральной службой по аккредитации и Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии;
■ взаимодействие с изготовителями и продавцами иммунобиологических лекарственных препаратов, с организациями, осуществляющими государственный надзор и контроль, с потребителями и общественными организациями. Деятельность ЦС МИБП по подтверждению соответствия иммунобиологических лекарственных препаратов основывается на следующих принципах, учитывающих требования европейских стандартов к органам по сертификации:
■ беспристрастность и независимость от любого коммерческого, финансового и другого давления, которое могло бы повлиять на результаты процесса подтверждения соответствия;
■ ответственность за свои решения относительно выдачи, продления, приостановки и отмены документов по подтверждению соответствия;
■ стабильность в финансовом отношении и наличие ресурсов, требуемых для деятельности по подтверждению соответствия;
■ компетентность и высокий профессиональный уровень экспертов, образование, подготовка, технические знания и опыт которых позволяют выполнять функции в области подтверждения соответствия, связанные с видом, диапазоном и объемом выполняемых работ;
■ разработка и поддержание внутренней системы качества (путем документирования стандартных операционных процедур), обеспечивающей уверенность в качестве и сроках выполняемых работ.
За год с момента создания ЦС МИБП была проведена большая работа по подтверждению соответствия иммунобиологических лекарственных препаратов в форме сертификации и декларирования соответствия.
В структуре выполненных работ на долю сертификации приходилось 89 %, на долю декларирования — 11 %.
Соотношение доли отечественных и импортных препаратов, поступивших в ЦС МИБП, соответствует структуре рынка иммунобиологических лекарственных препаратов. В основном это продукция отечественного производства: при сертификации на их долю приходилось 91 %, при декларировании — 93 %.
За весь период деятельности ЦС МИБП не соответствовали требованиям нормативной документации и соответственно не были выпущены в оборот 3 % иммунобиологических лекарственных препаратов от общего количества серий, поступивших на сертификацию.
В июне 2012 г. ЦС МИБП начал проведение сертификации иммунобиологических лекарственных
препаратов по схеме, предусматривающей проведение анализа состояния производства и испытания типового образца препаратов с последующей выдачей сертификата соответствия на период до 3 лет. При этом ЦС МИБП будет осуществлять инспекционный контроль за сертифицированной продукцией, предусматривающий периодический (в течение срока действия сертификата) анализ состояния производства и/или испытания типовых образцов продукции.
Используя последние достижения отечественной и зарубежной науки ЦС МИБП продолжает совершенствовать свою работу по подтверждению соответствия иммунобиологических лекарственных препаратов, поступающих в обращение на территории Российской Федерации, и расширять спектр услуг, оказываемых участникам фармацевтического рынка.
ЛИТЕРАТУРА
1. Государственная фармакопея Российской федерации. XII изд. часть I, перераб. и доп. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. 704 с.
2. ГюнтерХ. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М.: Мир, 1984. 478с.
3. Калабин Г.А., Каницкая Л.В., Кушнарев Д.Ф. Количественная спек-
троскопия ЯМР природного органического сырья и продуктов его переработки. М.: Химия, 2000. 408 с.
4. Дероум Э. Современные методы ЯМР для химических исследований. М.: Мир, 1992.403с.
ВЫЯВЛЕНИЕ НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С НАРУШЕНИЯМИ ПРЕДПИСАНИЙ ИНСТРУКЦИИ (OFF-LABEL) В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Г.В. Кутехова, В.К. Лепахин, Б.К. Романов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва Kutekhova@ regmed.ru
Резюме: Методом ретроспективного анализа изучены сообщения, поступившие в Единый реестр неблагоприятных побочных реакций при применении лекарственных средств и при клинических исследованиях лекарственных средств в России за период с 2009по 2011 год. Выявлено 398 случаев применения препаратов с нарушениями предписаний, указанных в инструкции по медицинскому применению («off-label») у детей в возрасте от 0 до 7лет. Представлены группы препаратов, наиболее часто назначаемых ojf-label в педиатрической практике, и причины ojf-label назначений детям.
Ключевые слова: безопасность лекарств, лекарственные средства, назначение с нарушением предписаний инструкции, педиатрическая практика.
DETECTION OF VIOLATIONS IN PRESCRIBING MEDICINES (OFF-LABEL PRESCRIPTIONS)
IN PEDIATRIC PATIENTS
G. V. Kutekhova, V.K. Lepakhin, B.K Romanov
Abstract: The article describes the investigations of the reports of adverse drug reactions when administrating drugs and when performing clinical trials included in the Unified register in the Russian Federation for the period of2009 — 2011 using post-hoc analysis method. 398 episodes of violations in prescribing medicines (off-label prescriptions) in pediati'ic patients aged 0 — 7 years have been detected. The groups of most frequently off-label prescribed medicines in pediati'ic patients and the reasons of ojf-label prescriptions in children have been described.
Keywords: drug safety, medicines, violations in prescribing medicines, pediati'ic patients.
Проблема осложнений фармакотерапии особенно актуальна и значима в педиатрической практике. В последние годы отмечены новые нозологические формы и патологические состояния у детей, обусловленные необоснованным назначением лекарственных средств (J1C) с нарушениями предписаний инструкции («off-label»). Они являются следствием нежелательных реакций (HP) на лекарственные препараты (ЛП), их компоненты, примеси, неблагоприятных взаимодействий ЛП между собой и с компонентами пищи, а также несоблюдения возрастных ограничений при применении.
В абсолютном большинстве случаев лекарственные осложнения требуют дополнительной медикаментозной коррекции, а в ряде случаев могут привести к серьезным нарушениям здоровья и снижению качества жизни, приводят к госпитализации и даже к летальным исходам, повышают расходы на лечение детей.
Проблема назначения ЛС «off-label» актуальна не только для России, но и во всем мире. В настоящее время педиатрия пока еще не располагает достаточным арсеналом ЛС, официально разрешенных к применению в детском возрасте. Так, по данным экспертов Всемирной организации здравоохране-
ния (ВОЗ), для 75% детских заболеваний пока еще не существует специальных педиатрических ЛП, мало данных по безопасности применения препаратов у детей, и явно недостаточно специальных педиатрических лекарственных форм [3].
По результатам анализа, проведенного американским Управлением по пищевым продуктам и лекарствам (FDA), серьезные последствия при применении ЛП с нарушениями предписаний инструкции развиваются в 68,2% случаев, в том числе летальные исходы — в 9,8% случаев. (10,4% из них — это летальные исходы у детей от 0 до 9 лет.) Наиболее частыми ошибками, приведшими к летальным исходам, были применение ЛС в неадекватных дозах (40,9%), нерациональный выбор препарата (16%) и неправильного пути введения (9,5%) [2].
В Великобритании одно только увеличение продолжительности госпитализации вследствие развития серьезных HP при фармакотерапии приводит к дополнительным расходам на сумму около 4 млрд. долларов в год. Согласно данным службы судебно-медицинской экспертизы Великобритании, почти четверть (22%) летальных случаев, вызванных HP ЛС, обусловлены ошибками фармакотерапии и "off-label" назначениями ЛС [2].
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ