CC BY
25
Выводы
1. Потребление крысами в течение 41/* месяцев воды, содержащей 1,5 лег/л фтора, не вызвало, по изучавшимся показателям, отрицательных сдвигов в костном мозгу и периферической крови.
2. Потребление воды, содержащей 15 мг/л фтора, привело к некоторому снижению содержания молодых форм белого ростка костного мозга.
3. Совместное поступление в течение 2 месяцев фтора и строн-ция-90 не сопровождалось эффектом суммации или потенцирования. Наоборот, при совместном воздействии стронция-90 и воды с концентрацией фтора, равной 1,5 мг/л, состояние костного мозга было несколько лучше, чем в группе животных, получавших стронций-90, но без фтора.
ЛИТЕРАТУРА
Алексеева О. Г., Климова Е. Н., Корчем кин В. И. и др. Мед. радиол., 1961, № 8, стр. 57. — Баренбл ат С. Я. В кн.: Оздоровление труда и быта Труды и материалы за 1932 г. М., 1933, сб. № 1, стр. 141. — Г а б о в и ч Р. Д. Фтор и его гигиеническое значение. М., 1957. — 3 а к у т и н с к и й Д. И., Б у р ы к и-н а Л. Н. В кн.: Отдаленные последствия поражений, вызванных ионизированной радиацией. М., 1959, стр. 31. —Иванова Т. А. Мед. радиол., 1960, № 2, стр 41 — Книжников В. А. Гиг. и сан., 1958, № 8, стр. 18.— Он же. Ж. гиг., эпидемиол. (Прага), 1959, № 3, стр. 323. — М о н а к о в А. М. В кн.: Оздоровление труда и быта. Груды и материалы за 1932 г. М., 1933, сб. № 1, стр. 121. —Титова А. Н. В кн.: Работа с фтористыми соединениями с профессионально-гигиенической точки зрении. М.—Л., 1937, стр. 73. — Ч е р к и н с к и й С. Н., Заславская Е. М., Михайловская Л. А. и др. В кн.: Гидрохимические материалы. М., 1953, т. 21, стр. 19.
Поступила 5/11 !962 г.
THE EFFECT OF COMBINED CONTINUOUS ADMINISTRATION OF RADIOACTIVE STRONTIUM AND OF FLUORINE TRACE SUBSTANCE ON HEMOPOIESIS
IN RATS
V. A. Kniznikov, Yu. D. Balika — candidates of Medical Sciences, P. F. Bugrysliev
Junior Scientific Worker .
The effect produced on hemopoiesis by the ingestion of water containing l.b —15 mg/1 of a trace element-fluorine and the joint effect produced by fluorine and strontium-90, administered to rats every other day in a dose of 0.01 microcurie, were studied in 62 rats. The investigated doses of fluorine and strontium-90 were found'to affect the blood system.
A fall in the content of the youngest forms in the white part of the bone marrow was noted when the concentration of fluorine equalled 15 mg/1. With a combined administration of fluorine and strontium-90 no summation of their effect was noted. On the contrary, water containing 1.5 mg/1 of florine contributed to the improvement of the investigated hemopoiesis indices.
-¿г Ъ -йг
К ВОПРОСУ о токсичности УСКОРИТЕЛЯ ВУЛКАНИЗАЦИИ
КАУЧУКА-ДИФЕНИЛГУАНИДИНА
Кандидаты медицинских наук Л. И. Архангельская и Т. А. Рощина
Из кафедры гигиены труда I МОЛМИ имени И. М. Сеченова
Дифенилгуанидин (ДФГ) является одним из наиболее распространенных ускорителей. Несмотря на давность применения его в промышленности, токсикологическая характеристика вещества до сих пор не-
полна. В справочнике под редакцией Н. В. Лазарева 1 о нем сказано лишь следующее: «Не исключена возможность отравления при попадании пыли через рот (например, при еде в рабочем помещении)». По данным автора, смертельная доза ДФГ при введении per os для белых крыс, морских свинок и кроликов составляет 250 мг/кг. Смерти предшествуют подергивания и судороги.
Г. Я. Верховский (1952) установил смертельную дозу ДФГ в эксперименте на собаках—100 мг/кг. По его материалам, респираторная затравка морских свинок (100 мг/л по часу, через день, 6 раз) вызывала гибель части их. У выживших животных обнаруживались в легких полнокровие, периваскулярный и перибронхиальный отек и очаги воспалительных инфильтратов. После каждой затравки на роговице образовывалась пылевая пленка. В итоге наблюдалось помутнение и изъязвление роговой оболочки. Процесс имел обратное развитие.
ДФГ — (СбН5МН2) С : NH — относится к ароматическим амино-соединениям. Он получается из тиокарбанилида и спирта при действии аммиака и азотнокислого свинца. ДФГ —легко пылящее порошкообразное вещество в виде мелких кристаллов белого цвета. Молекулярный вес 211,26; удельный вес 1,1. Температура плавления 154—155°. Вводе плохо растворим (1 : 1250), трудно растворим в 90° спирте (Н. В. Лазарев). Технический продукт — порошкообразное вещество светло-серого цвета. Удельный вес 1,13, температура плавления 145—147°.
ДФГ с давних пор используется как ускоритель вулканизации резины. Он обладает рядом ценных свойств: не вызывает подвулканиза-ции резиновых смесей, в мягких резинах с трех- и пятисернистой сурьмой является единственным пригодным ускорителем (Ф. Ф. Кошелев, 1951), необходимым при получении резиновых изделий для пищевой промышленности, например резиновых рукавов для перекачки молока, вина, пива и т. п., широко используется для изготовления резины с высокими модулями прочности (противостояние многократным ударам,
сжатию, изгибам и пр.).
При получении и использовании вещества (в частности, при операциях по размолу, затариванию, просеву, развешиванию и смешению с различными ингредиентами резиновой смеси) в подготовительных и других цехах образуется пыль, которая поступает в воздух рабочих помещений.
Так, например, В. Ф. Шляпин и К. И. Быковский (1956) обнаружили при получении ДФГ на операциях сушки, размола и затаривания десятки миллиграммов пыли в 1 м3 воздуха. Авторы отмечают устойчивость аэрозоля, объясняя ее высокой дисперсностью частиц: основное количество пылинок (80—89%) было менее 2 ц; от 2 до 5 \i было 6—11% и свыше 5 (Li — лишь 7%. Обследование небольшой группы рабочих выявило ряд нарушений в состоянии их здоровья. Они жаловались на ощущение горечи во рту и чувство жжения век. Обнаружено разрыхление десен, болезненность со стороны пищевода, понижение кислотности желудочного сока, наклонность к ахилии, гиперемия век.
При детальном ознакомлении с условиями труда в некоторых подготовительных отделениях заводов резино-технических изделий мы установили, что на участках «развески» продукта концентрация пыли ДФГ достигала 6—10 мг/м3 и выше. По сведениям опытных технологов четверть всех потерь вещества в производстве поступает в воздух в виде пыли. По размеру частиц — это тонко дисперсный продукт (85%
всех частиц менее 2 \х).
Изучение токсичности ДФГ проводилось в условиях острого, под-острого и хронического эксперимента. Исследования проводили на разных видах животных для исключения видовой чувствительности их к
1 Вредные вещества в промышленности. Л., 1954, ч. 1, стр. 599.
веществу. В опыте было использовано 170 мышей, 40 крыс и 12 кроликов.
Определение параметров токсичности ДФГ по смертности животных проводилось на мышах-самцах весом 15—20 г и половозрелых крысах. Вещество вводили однократно внутрижелудочно в виде эмульсии на подсолнечном масле мышам по 0,6 мл, а крысам — по 3,5 мл. Наблюдения проводили в течение 14 дней. С помощью метода интегрирования Беренса были установлены летальные дозы (табл. 1).
Таблица 1 Параметры токсичности ДФГ (в мг/кг)
Макси-
Вид животных Ди0 ДЬюо мально
• перено-
• симая доза
Мыши . * 290 450 250
Крысы . 375 500 250
Гибель животных наблюдалась лишь в первые 2 дня. Можно было отметить последовательность в смене их состояния. Активное двигательное возбуждение сменялось неподвижностью. При попытке передвигаться отмечалось нарушение координации — животные валились на бок. В боковом положении наблюдалось судорожное подергивание лапок. Мышцы тела, как правило, были напряжены. Если гибель не наступала, все описанные явления постепенно исчезали.
В конце опыта определялся весовой показатель органов, который по материалам' Рове, Вольф и др. (Rowe, Wolf и др., 1950) является чувствительным показателем токсичности. В случаях острой гибели животных было выявлено увеличение веса печени на 24—35%. В то же время переносимые дозы ДФГ приводили к концу опыта к уменьшению веса ее на 23—26% (табл. 2). Результаты статистически достоверны.
Таблица 2
Изменение весового показателя печени у мышей
Доза ДФГ (в мг/кг) Число мышей Срок гибели введения мышей после вещества • Вес печени на 100 г веса тела (средняя арифметическая) Разность средних арифметических опыта и контроля Привес или убыль органа, (в %) % г Показатель достоверности
5 000 10 До 1 часа . 8,704+0,486 +2,266+0,212 +35,1 5,1
3 000 8 До 1 часа . • •••••• 7,938+0,535 + 1,551+0,248 +24,3 3,3
250 12 Забиты через 14 дней . . . 5,065+0,636 — 1,510+0,458 —23,0 3,8
При морфологическом исследовании печени установлена резкая гиперемия ее в первом случае, во втором — гибель отдельных клеток с пикнозом ядра, жировая дистрофия, образование множественных узелков из гистиоцитов. Структура печени была нарушена. В других органах выраженных изменений обнаружено не было.
В подостром опыте на крысах использован респираторный путь введения вещества. Концентрация пыли в зоне дыхания в среднем составляла 215 мг/м3. Затравку проводили ежедневно по 2 часа в течение 15 дней. На протяжении опыта вели наблюдение за общим состоянием животных, весом тела, уровнем потребления кислорода, функциональным состоянием нервной системы, величиной артериального давления и после окончания опыта проводили патоморфологические исследования органов. В результате вдыхания ДФГ было отмечено некоторое отставание веса животных опытной группы против контрольной и появление
агрессивности в поведении их. Определение потребления кислорода животными проводили с помощью модифицированного прибора Мирополь-ского. Результаты исследования, представленные в табл. 3, статистически достоверны.
Таблица 3 Средние величины потребления кислорода
Потребление 02 (в мл/мин) сс
Группа животных • Число крыс до orjbiTa к концу опыта П чг* X СП «ч о.
Вдыхавшие ДФГ . . Контрольные .... 9 6 3,59+0,19 3,84+0,39 5,28+0,44 4,42±0,28 + 1,72 +0,58
Из приведенного материала следует, что относительно длительное вдыхание ДФГ вызывает усиление окислительных процессов в организме.
Исследование функционального состояния нервной системы проводили с помощью электроимпульсометра марки АСМ-2. Определяли порог электровозбудимости по сокращению мышц стопы К В опытной группе отмечалось увеличение порога возбудимости на 1—2 гпА против показателей исходных и контрольной группы.
Измерение уровня артериального давления проводили плетизмогра-фическим методом. Установлено, что ДФГ вызывает кратковременное (в течение 10 дней) повышение уровня артериального давления с последующим снижением его на протяжении опыта до исходного уровня
и даже ниже.
Патоморфологические исследования органов животных этой группы выявили следующее: в легких — некоторое утолщение альвеолярных перегородок за счет клеточной инфильтрации их, в печени — выраженную зернистую дистрофию клеток паренхимы.
На основании результатов подострого опыта можно говорить о тяжелых изменениях в организме, происходящих под действием ДФГ. Это проявляется в уменьшенном привесе тела, усилении возбудимости нервной системы, изменении уровня артериального давления, повышении окислительных процессов при наличии дегенеративных изменений
печени.
Хронические опыты проводили на кроликах. Вещество вводили per os в дозе 0,1 DLioo, установленной на крысах, т. е. 50 мг/кг. Первые \Мъ месяца вещество давали через день, последующие 4 месяца — ежедневно. В основу оценки токсичности ДФГ в хроническом опыте были положены следующие показатели: общее состояние животных, вес тела, морфологический состав крови, содержание хлоридов в крови, функциональное состояние печени, количество белков в сыворотке крови и морфология органов.
При наблюдении за животными было'отмечено снижение аппетита,
а иногда и отсутствие его. В результате к концу опыта привес тела у опытной группы составлял лишь 5,5%, а у животных контрольной — 33,7%. Выявлено снижение числа эритроцитов и уровня гемоглобина. По другим показателям — количеству лейкоцитов, цветному показателю, клеточному составу крови — изменений не обнаружено. ДФГ не влияет также на содержание хлоридов в крови.
Изучение белкового состава сыворотки крови выявило нарушение в соотношении белковых фракций: возрастает у-глобулиновая фракция до
1 Импульсный ток подавался на задние лапки крысы. Частота модуляций 48, длительность импулысов 3 мл/сек.
26,5%, в контроле—14,1% (известно, что гипергаммаглобулинемия наблюдается при тяжелых хронических заболеваниях паренхимы печени). При дальнейшем изучении функций печени были использованы два показателя— содержание билирубина в сыворотке крови и так называемая тимоловая проба. Установлено, что ДФГ вызывает повышение уровня билирубина на 4—5—6 единиц против 2 в контроле. Тимоловая проба практически дала отрицательный результат, являясь, видимо, малочувствительной. При морфологическом исследовании органов кроликов обнаружено тяжелое поражение печени и почек: в печени развиваются изменения по типу межуточного гепатита, в почках — зернистая дистрофия клеток извитых канальцев.
Таким образом, исследования действия ДФГ в хроническом опыте выявило ряд изменений в организме с преимущественным поражением функции печени.
Действие ДФГ на кожу изучали в эксперименте на кроликах. На кожу спины накладывали аппликации сухого продукта и смоченного водой (использована методика, рекомендованная Н. С. Правдиным) Для выявления роли сенсибилизирующего фактора опыты проводили на 2 группах животных. Одна из них длительно, в течение 5*/* месяцев получала ДФГ, другая не получала его совсем. *
Проведенные нами опыты не выявили каких-либо изменений в состоянии кожи.
Изучение раздражающего действия на глаз и его слизистую оболочку проводили в опытах на крысах и кроликах. При этом учитывалось, что в производственных условиях воздействие пыли ДФГ может быть двоякого рода: длительное малыми дозами и однократное поступление большой дозы (в аварийных случаях). Для выявления реакции нормальных сред глаза на длительное воздействие малых доз ДФГ проводили наблюдение за крысами подострой группы опытов. Состояние глаз до опыта соответствовало норме. После воздействия ДФГ (в конце опыта) обнаружено следующее: в переднем отрезке глаза расширены передние цилиарные сосуды. Преломляющие среды глаза оставались прозрачными. Со стороны глазного дна отмечалось резкое расширение и извитость вен сетчатки. Таким образом, выявлено нерезкое поражение кровеносной (венозной) системы, которое свидетельствует не столько о местном, сколько об общем проявлении действия ДФГ на организм.
Для выяснения действия разовых больших доз опыты проводили на кроликах. С этой целью в конъюнктивальный мешок вводили около 5 мг ДФГ. Обследование органа зрения проводили в разные сроки от момента введения — через 20 минут, один час, через сутки и далее до стихания процесса. В результате было установлено, что однократное воздействие большими дозами ДФГ приводит к развитию конъюнктивита, который протекает длительно. Проведенное экспериментальное изучение ДФГ дало возможность определить характер действия ДФГ на организм.
Для получения сравнительной гигиенической оценки ДФГ результаты наших исследований сопоставляли с аналогичными данными по исследованию других видов ускорителей — тиурама и каптакса. Токсикологические свойства их изучали на кафедре-гигиены труда I МОЛМИ имени И. М. Сеченова, А. А. Каспаров (1957), Р. С. Воробьев, Н. В. Мезенцева (1961). Сопоставление результатов по отдельным показателям дало возможность установить более выраженную степень токсичности ДФГ по сравнению с тиурамом и особенно каптаксом. Так, например, если ЭЬюо для тиурама принять за единицу, то для ДФГ она будет
1 Н. С. П р а в д и н. Методика малой токсикологии промышленных ядов. М.,
1947.
г
15.
равна 0,1, для каптакса для DLso.
несколько более 1 (табл. 4); то же самое и
Таблица 4
Сравнительная характеристика летальных доз для мышей
Название вещества ДЬюо (в мг/кг) ДЬ,оо (в относительных единицах) ДЬ80 (в мг/кг) ДЬ6о (в относительных единицах)
ДФГ........ 450 0,11 290 • ' 0,21
Тиурам....... 4 000 1,0 1 350 1,0
Более Более 1 800 1,33
4 000 1,0 •
Также ярче выражены и морфологические изменения в органах (более при действии ДФГ, чем при действии тиурама и каптакса).
По другим показателям—изменению со 'стороны крови, пробы на функции печени и др. — ДФГ близок к тиураму, но несколько превосходит его.
Подводя итог оценке токсичности ДФГ, можно сказать, что он обладает более выраженной токсичностью, чем другие распространенные ускорители вулканизации—тиурам и каптакс. Вследствие высокой токсичности ДФГ предельно допустимая концентрация его должна быть по крайней мере в 5—10 раз меньше, чем рекомендовано для тиурама (0,005 лег/л, или 5 жг/ж3, А. А. Каспаров), т. е. 0,001—0,0005 мг/л, или 1 —0,5 мг/мг.
Учитывая значительную биологическую активность аэрозоля ДФГ и возможность поступления его в организм человека, необходимо при работе с ним соблюдение еще более строгих правил техники безопасности, чем при обращении с тиурамом.
■
л ИТЕРАТУРА
Архангельская Л. Н., Воробьева Р. С., Мезенцева Н. В. и др. В кн.: Внедрение в практику некоторых новых методов диагностики, лечения и профилактики важнейших заболеваний (методические письма). М., 1961, стр. 124.— Верховский Г. Я. Тезисы докл. 8-й научной сессии Ярославск. мед. ин-та, 1952, стр. 16.— Каспаров А. А. Гиг. труда, 1957, № 1, стр. 24. — Кошелев Ф. Ф. Технология резины. М—Л., 1951. —Шляп ин В. Ф., Быковский К. И. В кн.: Материалы по вопросам гигиены труда и клиники профессиональных болезней. Горький, 1956, сб. 5, стр. 58. — Rowe V. К., Wolf М. А., Weil С. S. ei ai., Am. industr. Hvg. Assoc. Quart., 1959, v. 20. p. 346.
• ь Поступила 25/IX 1961 г.
ON THE TOXICITY OF DIPHENYLGUANIDINE USED AS RUBBER
VULCANIZATION ACCELERATOR
L. N. Arkhangelskaya, T. A. Roshchina — Candidates of Medical Sciences
Diphenylguanidine (DPG) is a widely known accelerator of rubber vulcanization process and represents an easily dispersed crystalline substance which may be detected in the air of industrial premises. A medical examination of a small group of Persons wokring in an environment of dist-laden air revealed certain disturbances in the health
condition. , , , ,
A study of the toxicity of diphenylguanidine in acute, subacute and chronic experiments, carried out on mice, rats and rabbits, has demonstrated its intense biological activity. The toxicity of DPG is much more pronounced than that of other widely used vulcanization accelerators, such as thiuram, and the more so that of captax.
A maximum permissible concentration of DPG in the air is recommended to be set
at a level of 0.001 to 0.0005 mg/1.
* tV Ъ
