CC BY
7
УДК 613.32:661.723.2 + 615.781.11-032:611.311-099-092.9
к ВОПРОСУ О ТОКСИЧНОСТИ ТРИХЛОРМЕТАНА (ХЛОРОФОРМА) ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ ПОСТУПЛЕНИИ
В ОРГАНИЗМ
В. Е. Миклашевский, В. Н. Тугаринова, Н. Л. Рахманина, Г. П. Яковлева
Кафедра коммунальной гигиены I Московского медицинского института
им. И. М. Сеченова
Трихлорметан (ТХМ) применяют как растворитель жиров и лаков в производстве алкалоидов и искусственного шелка. Настоящее исследование проведено в связи с возможностью загрязнения водоемов сточными водами, содержащими ТХМ.
ТХМ — самое токсичное соединение из хлорпроизводных метана, оно обладает наиболее выраженным наркотическим и системным действием, вызывая дистрофические поражения внутренних органов и нарушения обмена веществ. Ингаляционному воздействию ТХМ на организм теплокровных животных и человека посвящена обширная литература; в ней содержатся данные о наркотических и смертельных концентрациях ТХМ для разных видов животных, материалы об особенностях развития интоксикации в зависимости от характера острого и хронического воздействия.
Однако исследованием пероральных интоксикаций ТХМ занимались немногие авторы. При введении ТХМ в дозах от 1000 до 2500 мг/кг собакам смерть наступала в течение 56 часов (Barsoum и Saad). Частичная гибель мышей наблюдалась при введении им ТХМ в дозе 600 мг/кг (Eschenbrenner и Miller). У погибших животных авторы отмечали жировую дистрофию печени и некротические поражения в почках.
Исследования с целью определения верхних параметров токсичности ТХМ проведены нами на 130 белых мышах. Обработка полученных данных по Литчфильду и Уилкоксону позволила установить для ТХМ LD50, LD84 и LDi6; соответственно они равны 1750 (1550-^2000), 2700 (2300-^3200) и 1100 (950-М 300) мг/кг.
Смерть 77,5% животных произошла в первые сутки; 18,3% мышей экзитировали на протяжении 2—4 суток после введения вещества; в более поздние сроки погибли лишь единичные животные.
Сопоставляя сравнительную чувствительность представителей других видов животных (по схеме Вандервардена), мы установили, что белые крысы не являются более устойчивыми к острому отравлению ТХМ, а чувствительность белых мышей и морских свинок примерно одинакова.
Для выявления возможных кумулятивных свойств изучаемого вещества был поставлен подострый опыт на 20 морских свинках, которым ежедневно вплоть до их гибели вводили дозу препарата, равную 1/з0 LD50 (58,5 мг/кг). Оказалось, что ТХМ обладает выраженными кумулятивными свойствами.
Хроническое действие ТХМ мы испытывали на 18 белых крысах-самцах с исходным весом 150—180 г и 18 морских свинках-самцах с исходным весом 220—250 г. Подопытных животных разделили на 3 серии, по 6 особей каждого вида в серии. Животные I серии получали ТХМ в дозе 0,4 мг/кг; животным II серии вводили ТХМ в дозах: морским свинкам — 35 мг/кг ('/so LD50), белым крысам — 125 мг/кг ('/is LD50); III серия животных была контрольной.
Следует отметить, что на протяжении опыта наблюдалась последовательная гибель морских свинок, входивших во II серию: 2 месяца эксперимента пережили 5, а 3 месяца—лишь 2 животных. Выбор тестов был произведен с учетом литературных данных о токсикодинамике ТХМ.
Условнорефлекторную деятельность исследовали путем определения скорости выработки и укрепления рефлекса на один положительный раздражитель (звонок) на 1-м месяце интоксикации и на другой, ранее не предъявлявшийся, условный сигнал (тон), в течение 4-го месяца хронического опыта. На 1-м месяце хронического опыта не удалось констатировать токсического эффекта испытывавшихся доз ТХМ с достаточной степенью достоверности.
Аналогичные исследования на 4—5-м месяце интоксикации показали, что способность белых крыс II серии к установлению новых связей на ранее не встречавшиеся им сигнальные раздражители оказалась к этому времени ухудшенной. Среднее количество сочетаний, понадобившихся для упрочения условной реакции на положительный раздражитель у животных этой группы, вдвое превышало таковое у контрольных (соответственно 15±2,5 и 7±0,5'; Р<0,02). Косвенным отражением тех же отношений явились достоверные различия между животными контрольной и опытной серии в процентах наличия реакций на условный раздражитель, сосчитанных в отношении общего числа его предъявлений животным, т. е. после появления рефлекса (соответственно 86±2,0 и 76,5±2,3).
1 Приведенные здесь и далее в тексте значения цифровых показателей представляют собой средние величины по группам (М) с их средними ошибками (±т).
Исследование состояния вегетативной регуляции сердечной деятельности с помощью нагрузки вегетотропными веществами на 5-м месяце хронического эксперимента позволило выявитв некоторое ослабление отрицательного хронотропного эффекта прозерина у большинства белых крыс, получавших большую дозу ТХМ; это свидетельствует о снижении у них холинергической активности.
Соотношение белковых фракций крови у морских свинок, которым вводили большую дозу ТХМ, изменилось уже по истечении 1-го месяца интоксикации. Эти изменения выражались в нарастании относительного содержания глобулинов (с 32,9± 1,09 до 40,9±2,22%) за счет у- и а-фракций и уменьшении содержания альбуминов (аль-бумино-глобулиновый коэффициент снизился с 2,1 до 1,4). К концу 2-го месяца опыта сдвиги в соотношении указанных фракций еще более увеличились.
При исследовании каталазы крови морских свинок, подвергавшихся воздействию '/so LD50 ТХМ, обнаружено, что на 2-м месяце эксперимента этот показатель снизился с 2,0±0,13 до 1,2±0,11.
Воздействие большой дозы ТХМ вызвало отчетливое понижение фагоцитарного индекса, начиная с конца 1-го месяца интоксикации (с 16,0±0,6 до 8,4±0,4). Токсический эффект изучаемого вещества проявился в уменьшении числа лейкоцитов, участвующих в акте фагоцитоза, хотя одновременно можно было констатировать и подавление способности лейкоцитарных клеток к фагоцитированию микробов.
У всех животных I серии, подвергавшихся воздействию наименьшей из испытанных доз ТХМ (0,4 мг/кг), изменения перечисленных выше показателей оставались в пределах колебаний, наблюдавшихся в контроле.
Содержание аскорбиновой кислоты в надпочечниках крыс, получавших большую дозу ТХМ, было снижено по сравнению с контролем и группой крыс, подвергавшихся воздействию малой дозы вещества. Однако степень этого снижения была недостаточной, чтобы обеспечить статистическую достоверность отмеченных различий.
У морских свинок, получавших '/so LD50 вещества, провести соответствующее исследование не удалось из-за их преждевременной гибели. В то же время у животных данного вида, которым вводили малую дозу ТХМ, установлено статистически достоверное увеличение содержания витамина С в тканях надпочечников. Очевидно, как указывают некоторые авторы (И. П; Уланова и Б. И. Яновская, Б. И. Яновская и Н. М. Карамзина), это есть выражение успешного хода борьбы организма с интоксикацией, т. е. одно из проявлений защитных реакций организма. Напротив, чрезмерная сила токсического воздействия и нарушение адаптационных защитных механизмов сказываются в уменьшении содержания аскорбиновой кислоты в тканях. Достоверных изменений картины крови, активности холинэстеразы, потребления кислорода и динамики веса, связанных с хроническим воздействием ТХМ у животных I и II серии, мы не обнаружили.
Гистологическое исследование внутренних органов животных, павших в результате хронического отравления ТХМ (II серия) и в подостром опыте, позволило установить выраженные структурные поражения печени, сердечной мышцы и стенки желудка. Наиболее характерными морфологическими признаками интоксикации являлись жировая инфильтрация, некробиотическое и склеротическое перерождение паренхимы печени, липоидная дистрофия и продуктивные изменения миокарда, острый отек под-слизистой и мышечной гастральных оболочек.
При микроскопических исследованиях органов животных I серии не обнаружено отклонений от нормальной структуры, которые можно было бы связать с токсическим действием ТХМ.
Выводы.
1. Дозы ТХМ для морских свинок (35 мг/кг, т. е. '/so LDS0) и для белых крыс (125 мг/кг, т. е. '/so LD50), несомненно, являются действующими при хроническом пероральном поступлении вещества в организм. Хроническое введение в организм животных ТХМ в дозе 04 мг/кг не вызывало у белых крыс никаких изменений изучавшихся показателей, а единственным проявлением действия вещества на организм морских свинок в этих условиях служило увеличение содержания витамина С в надпочечниках.
2. Учитавая, что подобная направленность изменений указанного показателя имеет защитнофизиологический характер, можно считать, что доза ТХМ 0,4 мг/кг в условиях длительного перорального поступления вещества в организм является пороговой.
ЛИТЕРАТУРА
Яновская Б. И., Карамзина Н. М. В кн.: Промышленная токсикология. М., 1960, с. 100.— Bar sou m G. S., Saad К., J. Pharmac. Pharmacol., 1934, v. 7, p. 205. — EschenbrennerA. В., Miller E., Science, 1945, v. 102, p. 302.
Поступила 2I/XII 1965 r.
