CC BY
75
УДК 616.125
д.д. лернер, С.д. маянская
Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
К вопросу о регуляции ремоделирования сердца при фибрилляции предсердий посредством исследования микроРНК
Лернер дина даулетовна — аспирант кафедры госпитальной терапии, тел. 8 (843) 233-30-36, e-mail: dinakaz84med@mail.ru Маянская Светлана дмитриевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии, тел. +7-905-316-99-66, e-mail: Smayanskaya@mail.ru
В обзоре представлены современные данные о различных молекулах микроРНК, участвующих в регуляции процессов ремоделирования миокарда при фибрилляции предсердий. Дана характеристика различным микроРНК как кардиоспецифичным биомаркером фиброза и апоптоза кардиомиоцитов и их Са+ каналов. Обсуждается возможность исследования отдельных микроРНК (микроРНК—133, микроРНК—1, микроРНК—21, микроРНК—208а и 208b, микроРНК—29, микроРНК—328, микроРНК—499) как соответствующих мишеней для лечения аритмий, а также прогноза их возникновения и тяжести течения.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, микроРНК, ремоделирование миокарда.
D.D. LERNER, s.D. MAYANsKAYA
Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012
On the question of regulation of cardiac remodeling in atrial fibrillation by microRNA research
Lerner d-d. — postgraduate student of the Department of Hospital Therapy, tel. +7 (843) 233-30-36, e-mail: dinakaz84med@mail.ru Mayanskaya S.D. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital Therapy, tel. +7-905-316-99-66, e-mail: Smayanskaya@mail.ru
The review presents modern data on different molecules of microRNA involved in the regulation of myocardial remodeling processes in atrial fibrillation. The characteristics of different microRNAs as a cardiospecific biomarker of fibrosis and apoptosis of cardiomyocytes and their Ca+ channels is provided. The possibility of studying certain microRNAs (microRNA—133, microRNA—1, microRNA—21, miRNA—208a and 208b, microRNA—29, microRNA—328, microRNA—499) as appropriate targets for treatment of arrhythmias, as well as the prognosis of their occurrence and gravity of the current, is discussed.
Key words: atrial fibrillation, microRNA, myocardial remodeling.
Фибрилляция предсердий (ФП) — является одним из наиболее частых серьезных хронических нарушений сердечного ритма, приводящее к инвалидности населения и в ряде случаев к смертности. Согласно работе [1], частота выявления ФП для мужчин и женщин в возрасте до 64 составляет 3,1 и 1,9 случаев на одну тысячу человек, соответственно, возрастая до 19,2 случаев для пациентов в возрасте от 65 до 74 лет и достигая 31,4 — 38 случаев для тех, чей возраст составляет 80-89 лет.
Однако, согласно ряду работ [1-3], в последующие четыре десятилетия прогнозируется существенный рост численности пациентов с ФП, который можно охарактеризовать как «эпидемия XXI века», что обусловлено тремя факторами, первым
из которых является возрастающая доля пожилого населения, вторым — выживаемость от ранее смертельных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а третьим — тенденция к постоянному увеличению частоты случаев ФП среди молодых возрастных групп.
В настоящее время широкое применение в современной медицинской практике нашли методы, связанные с генетическими исследованиями, которые позволяют своевременно диагностировать заболевания и прогнозировать развитие их течения, что в итоге делает возможным своевременно начать патогенетическую терапию. Наиболее перспективным из них является использование микрорибонуклеиновых кислот (микроРНК) в качестве биомарке-
РЕМЕННЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
22 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'2 (103) апрель 2017 г.
ров заболевания. Непосредственно сами микроРНК представляют собой эндогенные, консервативные, одноцепочные, длиной около 22 нуклеотидов, не-кодированные молекулы рибонуклеиновых кислот (РНК), которые снижают выработку генов путем воздействия на матричную РНК (М-РНК) на посттранскрипционном уровне [4]. Принципиальным аспектом микроРНК является их эндогенное происхождение, т. е. геномы клеток содержат в себе гены микроРНК. Данные гены локализуются в меженном пространстве кодирующих цепей в виде одиночных генов или их кластеров. В настоящее время особое значение приобретают фундаментальные исследования функционирования микроРНК в связи с их причастностью к различным патологиям, прежде всего опухолевым, воспалительным процессам, стрессам и заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Также обсуждается роль микроРНК как инструмента в управлении эмбриональным развитием и классификацией опухолей человека. Обнаружено не только изменение профиля экспрессии, но и появление специфических микроРНК при различных опухолях. В связи с изучением новых микроРНК и профиля их экспрессии разрабатывается принципиально новая стратегия маркирования, диагностики, профилактики и лечения болезней.
В связи с этим в статье представлен аналитический обзор работ, посвященных микроРНК, для определения тех из них, которые наиболее подходят для последующего применения в качестве биомаркеров при ФП.
Поскольку ФП обладает способностью к рецидивам, вызывая в миокарде предсердий изменения в виде электрического и структурного ремоделирова-ния, которое в свою очередь затрудняет в будущем восстановление и удержание синусного ритма [5], то целесообразно производить поиск микроРНК, выступающих в качестве биомаркеров, именно с позиции ремоделирования.
На основании анализа существующей литературы в области кардиологии можно выделить несколько микроРНК, которые предоставляют возможность их использования в качестве биомаркеров.
Одна из них — это микроРНК-133, которая является мышечно-специфической и регулирует уровень белков путем подавления трансляции генов, определяющих сократительную и проводящую функцию сердца, гипертрофию миокарда [6]. Ее доля содержания в миокарде человека является наибольшей в сравнении с другими микроРНК [7]. Среди многочисленных функций, которые выполняет данная микроРНК, для кардиологии наиболее существенными являются следующие: 1) предотвращение генетической гипертрофии миокарда [6]; 2) уменьшение экспрессии CTGF гена (CTGF — connective tissue growth factor — (пер. с англ.) фактор роста соединительной ткани, внутриклеточный матричный белок), который обладает мощным влиянием на процесс синтеза внеклеточного матрикса [8]. Терапевтический эффект от сверхэкспрессии данной микроРНК заключается в предотвращении сердечной недостаточности и ремоделирования.
Однако использование микроРНК-133 как единственного биомаркера процесса ремоделирования при ФП является недостаточным и требует дополнительного исследования, поскольку рассмотренные выше работы [6-8] и результаты работ [9,10] носят некоторый противоречивый характер.
Второй из наиболее распространенных ми-кроРНК, которые можно отнести к кардиоспеци-
фическим биомаркерам, является микроРНК-1. Ее уровень содержания соответствует одной трети по отношению к микроРНК-133 [7]. Согласно результатам работы [11], было показано, что микроРНК-1 повышается при ишемической болезни сердца. В ишемизированном миокарде микроРНК-1 проявляет проаритмогенное действие, данный эффект достигается за счет подавления двух белков — кон-нексина 43 (Cx43) (мебранный белок из семейства белков щелевых контактов коннексинов, кодируется геном человека GJA1) и Kir2.1 (калий-ионный канал внутреннего выпрямителя кодируется геном KCNJ2), эти белки способствуют развитию аритмии [12]. Коннексин 43 является основным коннекси-ном щелевых контактов в сердце и играет критическую роль в синхронизации сердечных сокращений. Было обнаружено, что подавление функции микроРНК-1 нормализует экспрессию белка Cx43 и Kir2.1, предотвращает удлинение интервалов QRS и QT, уменьшает аритмию [13].
МикроРНК-21 является одной из тех, чье содержание в исследуемых образцах увеличивается при наличии ремоделирования миокарда. Однако на данный момент точные функции микроРНК-21 в виде вклада в ответ на стресс миокарда остаются неясными. В работе [14] было определено, что мишенью микроРНК-21 является ген Sprouty-2 (ген SPRY2), который в свою очередь способствует клеточной гипертрофии. Кроме того, на основании исследований, проведенных в работе [15], было установлено влияние микроРНК-21 на сердечный фиброз. Данная микроРНК в сердечных фибробла-стах усиливает ERK\MAP киназу (ERK — extracellular signal-regulated kinase — (пер. с англ.) внеклеточные сигнально-регулируемые киназы; МАР — Mitogen-activated protein — (пер. с англ.) митоген активный белок) — киназы), приводящую к пролиферации фибробластов с последующим развитием фиброза и ремоделированию сердца.
В качестве биомаркера при ремоделировании миокарда может быть использована микроРНК-208, которая состоит из двух компонентов — микроРНК-208a и 208b. МикроРНК-208а кодируется интроном тяжелой цепи миозина а-сердечной мышцы (ген Myh6), а микроРНК-208Ь интроном р-сердечной мышцы (ген Myh7), оба они экспрессируются в миокарде [16]. Компоненты микроРНК-208 выявляются на разных этапах развития, а микроРНК-208b — во взрослом сердце [17]. При перегрузке давлением формируется фиброз, который сопровождается появлением микроРНК-208 [18]. Кроме того, микроРНК-208а увеличивает транскрипцию генов, кодирующих антифибротические молекулы, такие как предсердный натриуретический пептид и мозговой натриуретический пептид [19].
МикроРНК-29 экспрессируется преимущественно в фибробластах, ее действие связано с ремоде-лированием миокарда и фиброзом. Эта микроРНК регулирует связанные с фиброзом белки, включая коллагены, матриксные металлопротеиназы, ин-сулиноподобный фактор роста и петаксин 3 [20]. МикроРНК-29 уменьшает экспрессию гена коллагена за счет сигнализации SMAD3, который запускает фиброз миокарда [21].
МикроРНК-328 способствует неблагоприятному электрическому ремоделированию предсердий путем воздействия на гены канала Ca(2+) L-типа, приводящее к снижению тока канала и сокращению продолжительности потенциала действия. Два гена CACNA1C и CACNB1, которые кодируют субъедини-
РЕМЕННЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ
цы alc и pi Ca(2+) канала кардиального L-типа, соответственно, были идентифицированы как потенциальные мишени для микроРНК-328 [22].
МикроРНК-499 влияет на апоптоз, тяжесть инфаркта миокарда и сердечную дисфункцию, вызванную ишемической реперфузией. Согласно исследованию [23], были обнаружены прямые мишени микроРнК-499 как а-, так и p-изоформы каталитической субъединицы кальцинейрина и доказано, что она ингибирует апоптоз кардиомиоцитов путем опосредованного подавления кальцинеурина и дефосфорилирования, связанного с dynamin бел-ка-1 (Drpl). Тем самым уменьшая накопление Drpl в митохондриях и Drpl-опосредованную активацию программы деления митохондрий [23].
В заключение необходимо отметить, что на данный момент не вызывает сомнений огромная важность микроРНК как универсальных регуляторов экспрессии генов. Однако конкретные мишени микроРНК и отдельные детали их функционирования еще не изучены. В данном обзоре кратко освещены лишь некоторые избранные аспекты системы микроРНК-регуляции ремоделирования сердца при фибрилляции предсердий. Очевидно, что это направление крайне широко и разнообразно и будет активно развиваться в ближайшее время. Изучение микроРНК необходимо не только для фундаментального понимания механизмов внутриклеточной регуляции, но и имеет высокую практическую значимость в области диагностики и терапии широкого спектра заболеваний. Это подтверждается недавними работами, направленными на внедрение соответствующих подходов в клиническую практику [24].
ЛИТЕРАТУРА
1. Saksena S. Electrophysiological Disorders of the Heart: Expert Consult. 2nd Edition / S. Saksena, A. J. Camm. — St. Louis:Saunders Publishing, 2012. — 1488 p.
2. Braunwald E. Shattuck lecture — Cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities / E. Braunwald // N. Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 337. — No. 19. — P.1360 — 1369
3. Lip G. Y. Atrial fibrillation — the growing epidemic / G. Y. Lip, P. Kakar, T. Watson // Heart. —2007. — Vol. 93. — P.542-533.
4. Bartel D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function / D.P. Bartel // Cell. — 2004. — Vol. 116. — P. 281-297.
5. Аракелян М.С. Современный взгляд на проблему фибрилляции предсердий и ее рецидивирования / М.С. Аракелян, Н.Г. По-тешкина, П.А. Могутова // Клиницист. — 2011. — № 3. — C. 10-18.
6. Care A. MicroRNA-133 controls cardiac hypertrophy / A. Care, D. Catalucci, Fio Felicetti et al. // Nature Medicine. — 2007. — Vol. 13. — No. 5. — P. 613 — 618
7. Luo X. Regulation of Human Cardiac Ion Channel Genes by MicroRNAs: Theoretical Perspective and Pathophysiological Implications / X. Luo, H. Zhang, J. Xiao, Z. Wang // Cellular Physiology and Biochemistry. — 2010. — Vol. 25. — P. 571 — 586.
8. Duisters R.F. miR-133 and miR-30 regulate connective tissue growth factor: implications for a role of microRNAs in myocardial matrix remodeling / R. F. Duisters, A. J. Tijsen, B. Schroen et al. // Circ Res. - 2009. - Vol.104. - №2. - P. 170-178.
9. Sucharov C. miRNA expression in the failing human heart: functional correlates / C. Sucharov, M. R. Bristow, J. D. Port // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2008. - Vol. 45. - No. 2. - P. 185-192.
10. Matkovich S.J. MicroRNA-133a protects against myocardial fibrosis and modulates electrical repolarization without affecting hypertrophy in pressure-overloaded adult hearts / S.J. Matkovich, W. Wang, Y. Tu et al. // Circ. Res. - 2010. - Vol. 106. - No. 1. -P. 166 - 175.
11. Terentyev D. miR-1 overexpression enhances Ca(2+) release and promotes cardiac arrhythmogenesis by targeting PP2A regulatory subunit B56alpha and causing CaMKlI-dependent hyperphosphorylation of RyR2 / D. Terentyev, A. E. Belevych, R. Terentyeva et al. // Circ Res. — 2009. — Vol. 104. — No. 4. — P. 514-521.
12. Yang, B. The muscle-specific microRNA miR-1 regulates cardiac arrhythmogenic potential by targeting GJA1 and KCNJ2 / B. Yang, H. Lin, J. Xiao et al. // Nature Medicine. — 2007. — Vol. 13. — No. 4. — P. 486-491.
13. Pizzale S. Sudden death in a young man with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia and paroxysmal atrial fibrillation / S. Pizzale, M. H. Gollob, R. Gow, D. H. Birnie // J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 2008. — Vol.19. — No.12. — P. 1319-1321.
14. Sayed D. MicroRNA-21 targets Sprouty2 and promotes cellular outgrowths / D. Sayed, S. Rane, J. Lypowy et al. // Mol. Biol. Cell. — 2008. — Vol.19. — No. 8 — P. 3272-3282.
15. Roy S. MicroRNA expression in response to murine myocardial infarction: miR-21 regulates fibroblast metalloprotease-2 via phosphatase and tensin homologue / S. Roy, S. Khanna, S. R. Hussain et al. // Cardiovasc Res. — 2009. — Vol. 82. — No. 1. — P. 21-29.
16. Nakao K. Myosin heavy chain gene expression in human heart failure / K. Nakao, W. Minobe, R. Roden et al. // J. Clin Invest. — 1997. — Vol. 100. — No. 9. — P. 2362-2370.
17. Callis T.E. MicroRNA-208a is a regulator of cardiac hypertrophy and conduction in mice / T. E. Callis, K. Pandya, H. Y. Seok et al. // J. Clin Invest. — 2009. — Vol.119. — No.9. — P.2772-2786
18. Shyu K.G. Myostatin expression in ventricular myocardium in a rat model of volume-overload heart failure / K. G. Shyu, M. J. Lu, B. W. Wang et al. // Eur. J. Clin. Invest. — 2006. — Vol.36. — No. 10. — P. 713-719.
19. van Rooij E. A signature pattern of stress-responsive microRNAs that can evoke cardiac hypertrophy and heart failure / van Rooij E, L. B. Sutherland, N. Liu et al/ // Proc Natl Acad Sci USA. — 2006. — Vol. 103. — No.48. — P. 18255-18260
20. van Rooij E. Dysregulation of microRNAs after myocardial infarction reveals a role of miR-29 in cardiac fibrosis / van Rooij E, L. B. Sutherland, J. E. Thatcher et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —
2008. — Vol. 105. — No. 35. — P. 13027-13032.
21. Divakaran V. Adaptive and maladptive effects of SMAD3 signaling in the adult heart after hemodynamic pressure overloading / V. Divakaran, J. Adrogue, M. Ishiyama et al. // Circ. Heart Fail. —
2009. Vol. 2. — No.6. — P. 633-642
22. Lu Y. MicroRNA-328 contributes to adverse electrical remodeling in atrial fibrillation / Y. Lu, Y. Zhang, N. Wang et al. // Circulation. —
2010. — Vol. 122. — No. 23. —P. 2378-2387
23. Wang J. X. miR-499 regulates mitochondrial dynamics by targeting calcineurin and dynamin-related protein-1 / J. X. Wang, J. Q Jiao, Q. Li et al. // Nat. Med. — 2011. — Vol. 17. — No. 1. — P. 71-78
24. Аушев В.Н. МикроРНК: малые молекулы с большим значением / В.Н. Аушев // Клин. онкогематол. Фунд. исслед. и клин. практ. — 2015. — Т. 8. — №1 — С. 1-12.
