CC BY
18
К вопросу о патогенезе первичной глаукомы: глаукомная нейроретинопатия
В.В. Страхов, В.В. Алексеев, А.В. Ярцев
Ярославом государственная медицинская академия
Towards the question of pathogenesis of POAG: glaucomatous neuropathy
V.V. Strahov, V.V. Alexeev, A.V. Yartsev
Yaroslavl State Medical Academy, Yaroslavl
Purpose: to study structural condition of a retina in patients with POAG. Methods: Examination included classic and spectral optic coherent tomography in patients with POAG I—III stages and histological study of the retina in patients with terminal glaucoma. For OCT examination Stratus OCT 3000 (Germany) and program for analyzing of macular area (Retinal Thickness) was used.
Results: 156 ( 283 eyes) patients with POAG of I—III stages of average age of 61,37±3,26 years old were examined. Average IOP (Po) level was 25,1±0,47 mm Hg. Visual acuity in all patients was not less then 0.1-0.2. Control group consisted of 64 patients (128 eyes) of average age of 60,50±0,91 years old. Average IOP level was 14,5±0,68 mm Hg. Indices of the volume of macular zone were by 4.6% lower in glaucoma patients, then in control group (p<0,001). Progression of glaucoma was accompanied by gradual but stable decrease of MZ volume. Conclusion: Histological changes of the retina correlated with tomog-raphic results. Glaucomatous retinopathy is combined with optic nerve damage.
Вопросы патогенеза первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) широко дискутируются в мировой научной литературе, что свидетельствует о неослабевающем интересе ученых и клиницистов к этой проблеме. Повреждение диска зрительного нерва (ДЗН) и развитие специфической нейрооптикопатии долгое время рассматривалось как единственная причина зрительных расстройств при глаукоме [3]. Однако появились данные, свидетельствующие также и о независимом от ДЗН поражении сетчатки при этом заболевании вследствие нарушения метаболизма в самой сетчатке [1,4]. Целью нашего
исследования было изучение структурного состояния сетчатки глаза у пациентов с первичной глаукомой.
Материалы и методы
Обследована группа пациентов с ПОУГ в количестве 156 человек (283 глаза), средний возраст составил 61,37±3,26 года. Средний уровень внутриглазного давления (ВГД) (P0) = 25,1±0,47 мм рт.ст. Острота зрения во всех обследованных глазах была не ниже 0,1-0,2, рефракция - от -3,0Д до +3,0Д. Из 283 глаз: 125 глаз с начальной глаукомой, 87 глаз с развитой, 68 глаз с далекозашедшей глаукомой и 3 глаза с терминальной болящей глаукомой. Все пациенты не имели патологии сетчатки и тяжелой сопутствующей патологии.
В контрольную группу вошло 64 человека (128 глаз), средний возраст составил 60,50±0,91 года. Средний уровень ВГД (P0) составил 14,5±0,68 мм рт.ст. Все обследуемые не имели патологии сетчатки и тяжелой сопутствующей патологии.
Исследования включали методику классической и спектральной оптической когерентной томографии (ОКТ) у пациентов с ПОУГ I—III стадии, а также гистологическое исследование сетчатки у пациентов с терминальной глаукомой. Классическая ОКТ проводилась на аппарате Stratus OCT 3000 (Германия). Использовались протоколы анализа макулярной области сетчатки (Retinal Thickness). Оценивались: объем макулярной зоны (диаметром 6 мм); толщина комплекса: наружные сегменты фоторецепторов (НСФ), пигментный эпителий (ПЭ), мембрана Бруха (МБ) и хориокапилляры (ХК) - («НСФ+ПЭ+МБ+ХК»); степень экранирования или световой пенетрации и оптическая плотность данного комплекса. Толщина комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ХК» измерялась в трех местах, а именно в зонах фовеолярного минимума и в 1,5 мм вправо и влево от него, затем вычисляли среднее арифметическое значе-
ние толщины. Степень экранирования комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ХК» оценивалась по ширине зоны «просвечивания» или световой пенетрации структур, находящихся ниже пигментного листка и выглядевших как зона включений цветного картирования на темном фоне. Измерение проводилось от нижней границы комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ХК» до нижнего края зоны с цветовым картированием в тех же участках сетчатки макулярной области, что и замеры толщины данного комплекса. Затем вычисляли среднее значение ширины зоны «просвечивания». Оптическая плотность комплекса «НСФ+ПЭ+ МБ+ХК» анализировалась по характеру цветового кода в пределах комплекса. По условиям методики, чем больше плотность структуры, тем она картируется ближе к белому цвету. Чтобы анализировать плотность комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ХК», мы выразили картирование его к разным цветам в числовых значениях следующим образом: 0 - включения зеленого цвета, 1 - монотонный красный цвет, 2 - имеются включения белого цвета.
Спектральная ОКТ проводилась на аппарате Cirrus HD-OCT 4000(Германия), где использовались протоколы Macular Thickness Map. В указанном протоколе оценивались: объем и средняя толщина макулярной зоны (MZ), толщина комплекса ПЭ и мембрана Бруха (RPE), толщина комплекса RPE с зоной сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов (IS/OS), толщина наружного (ONL) и внутреннего (INL) ядерных слоев, слоя ганглиозных клеток (GCL) и слоя нервных волокон макулярной зоны (NFL). Цифровые значения объема и средней толщины MZ мы использовали из протоколов исследования, а толщина остальных слоев сетчатки измерялась в зонах, в 1,5 мм вправо и влево от фовеолярного минимума по горизонтальному меридиану, затем вычисляли среднее арифметическое значение толщины.
Трем пациентам с абсолютной глаукомой была выполнена энуклеация пораженного глаза с последующим гистологическим исследованием. Материал помещался в 40%-ный раствор формалина на 3 дня. После выполнялся ряд поперечных микросрезов сетчатки глаз: в области зубчатой линии, в области экватора и через центральную зону сетчатки глаза. Срезы проходили этап фиксации и окрашивались гематоксилин-эозином, который позволяет получить общее представление о состоянии исследуемых тканей.
Результаты и обсуждение
Значения объема макулярной зоны отчетливо различались у пациентов с глаукомой по сравнению с контрольной группой по данным классической ОКТ (табл. 1). В целом величины объема MZ в группе глаукомных пациентов были на 4,6% ниже, чем в контроле (p<0,001). Прогрес-сирование глаукомного процесса сопровождалось медленным, но неуклонным уменьшением объема MZ. При начальной ПОУГ величина макулярного объема составила
6,75±0,06 мм3, что было меньше по сравнению с контролем. Тем не менее различия между группами не были статистически значимыми. При 2-й стадии заболевания было отмечено значительно большее сокращение объема маку-лы, которое в еще большей степени снизилось у пациентов с далекозашедшей глаукомой. Различия между группами были статистически значимыми (p<0,001). Общепризнано, что такие изменения обусловлены апоптозом ганглиозных клеток: это подтверждено в гистологических и функциональных исследованиях. Вместе с тем следует признать, что объем MZ при классической ОКТ измеряется в зоне от внутренней пограничной мембраны до линии IS/OS и, таким образом, не включает часть сетчатки, лежащей наружно от данного сочленения, прежде всего ПЭ.
Для анализа состояния ПЭ при первичной глаукоме, по данным классической ОКТ, мы использовали такие показатели, как толщина, ширина зон просвечивания и оптическая плотность комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ХК» (табл. 1). При сравнении ОКТ глаукомных пациентов с контрольной группой здоровых лиц было обнаружено достоверное (p<0,05) уменьшение толщины комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ХК». Данный показатель уменьшался по мере прогрессирования глаукомы. Так, в начальной стадии глаукомы данный комплекс на 11% тоньше (p>0,05), а в развитой - на 17% тоньше по сравнению с нормой (p>0,05). Также выявлена близкая к достоверной (p=0,05) отрицательная динамика по толщине комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ХК» между начальной и далекозашед-шей стадиями ПОУГ (с 85,9 до 79,9 мкм).
Оптическая плотность комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ ХК» при ПОУГ также заметно изменяется. В целом наблюдается тенденция к снижению его оптической плотности уже в начальной стадии глаукомы на 6%. И хотя уменьшение плотности в сравниваемых группах не вышло на уровень статистической значимости (p>0,05), тем не менее оно отражало общую тенденцию развития процесса. В развитой и далекозашедшей стадиях глаукомы происходит двукратное снижение оптической плотности комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ХК» по сравнению с контрольной группой, причем данные оказались достоверными (p<0,001). В группе глаукомных пациентов обнаружена разница показателей оптической плотности между I и II стадиями ПОУГ (p<0,05) и I и III стадиями ПОУГ (p<0,001).
Существенно реагирует на изменение толщины и плотности комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ХК» его экранирующая способность. Уже при начальной глаукоме ширина зоны «просвечивания» увеличивается на 26% по сравнению с нормой, причем данный подъем - самый резкий в исследуемых группах (p<0,001). При развитой стадии ПОУГ ширина зоны «просвечивания» увеличилась на 27%, а при далекозашедшей - на 35% по сравнению с группой нормы (p<0,001). Заметна тенденция к увеличению ширины зоны «просвечивания» от стадии к стадии ПОУГ, но эти показатели не вышли на статистически значимый
Таблица 1. Параметры наружных слоев сетчатки в макулярной зоне по данным классической ОКТ
при ПОУГ по сравнению с нормой (M±m)
ОКТ-параметры Норма(n=92) ПОУГI(n=61) ПОУГ II (n=46) ПОУГ III (n=49)
Объем MZ, мм3 6,9 + 0,05 6,75 + 0,06 6,48 + 0,0812 6,03 + 0,0913
Параметры комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ХК»
Толщина, мкм 96,6+2,19 85,9±2,3513 84,1+3,091 79,9+4,661
Ширина зон просвечивания, мкм 122,2 + 10,58 1 65,5 + 1 3,03' 168,2 + 14,141 188,1+16,681
Оптическая плотность, ед. 1,5 + 0,10 1,4+0,16" 0,8+0,231 0,7 + 0,231
1 - р<0,05 у пациентов с I, II и III стадией ПОУГ по сравнению с нормой; 2 - р<0,05 у пациентов с I стадией по сравнению со II стадией ПОУГ;
3 - p<0,05 у пациентов с I стадией по сравнению с III стадией ПОУГ
уровень. Так, при сравнении I и III стадий глаукомы достоверность оказалась p<0,07, а при сравнении II и III стадий глаукомы - p<0,09.
Был проведен корреляционный анализ зависимости между данными классической ОКТ у пациентов первичной глаукомой. Отмечена обратная зависимость между толщиной комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ХК» и шириной зоны «просвечивания» с умеренной степенью корреляционной связи (г = -0,41; р<0,05). Такая же умеренная связь и обратная зависимость обнаружена между толщиной комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ХК» и стадией глаукомы (г = -0,52; р<0,05). Выявлена обратная зависимость с умеренной связью (г = -0,35; р < 0,05) между оптической плотностью комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ХК» и стадией глаукомы. Итак, чем более продвинутая стадия ПОУГ, тем тоньше комплекс «НСФ+ПЭ+МБ+ХК», меньше его оптическая плотность и шире зона «просвечивания» под данным комплексом.
Таким образом, исследуя структуру комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ХК» при первичной глаукоме, был найден факт его истончения и уменьшения плотности, что, в свою очередь, проявляется снижением его экранирующей способности. Скорее всего, перечисленные патологические структурные изменения этого комплекса главным образом происходят за счет изменений в ПЭ сетчатки. Для подтверждения данного положения, ниже представлены результаты исследования структуры наружных слоев сетчатки с помощью спектральной ОКТ.
В норме на спектральной ОКТ-томограмме полоса комплекса «НСФ+ПЭ+МБ+ХК» (которая на классической ОКТ-томограмме часто выглядит сплошной) распадается на 3 полосы высокой оптической плотности: верхняя, соответствующая «сочленению» внутренних и наружных сегментов фоторецепторов (IS/OS), средняя - сочленение вершин наружных сегментов фоторецепторов с клетками ПЭ (VM) - и нижняя - мембрана Бруха (BM) [5,7-9]. Измерения объема и средней толщины MZ производятся до ВМ и включают все слои сетчатки. С помощью спектральной ОКТ нами были выявлены значительные структурные изменения сетчатки у глаукомных пациентов (табл. 2).
Оценивая структурные изменения сетчатки MZ при первичной глаукоме, мы обратили внимание на уменьшение как объема, так и толщины MZ по мере прогрессиро-вания заболевания. Объем MZ в начальной стадии составил 9,9±0,23 мм3, а средняя толщина - 276,2±2,99 мкм. В группе пациентов с развитой глаукомой мы отметили сокращение средней толщины макулы, и некоторое снижение ее объема (до 9,49±0,32 мм3). И хотя уменьшение объема не вышло на уровень статистической значимости (p<0,06), тем не менее оно отражало общую тенденцию развития процесса. В далекозашедшей стадии мы отмеча-
ли дальнейшее уменьшение как средней толщины, так и объема MZ (249,37±13,39 мкм и 8,66±0,85 мм3 соответственно), что было ниже, чем в группе больных со II стадией заболевания (достоверность различия средних p=0,06) и статистически значимо (p<0,05) отличалось от начальной глаукомы. Уменьшение толщины и объема MZ - это хорошо известный факт, отмеченный уже при использовании классической методики ОКТ (Stratus). Большинством исследователей такое уменьшение объема и толщины макулы объяснялось исключительно сокращением толщины NFL и GCL [2,6]. Действительно, NFL и GCL макулы претерпевают изменения при ПОУГ. В первой стадии глаукомы толщина NFL равнялась 23,61±3,59, толщина GCL - 101,17±0,7 мкм. В далекозашедшей стадии глаукомы она уменьшилась на 26% (17,36±3,99 мкм) и на 29% (75,14±11,3 мкм) соответственно по сравнению с начальной глаукомой. Различия в толщине GCL были статистически значимы (p<0,05) между всеми группами пациентов. Различия в толщине NFL оказались статистически значимы (p<0,05) только между 1-й и 3-й группами и между 2-й и 3-й группами пациентов. Достоверность различий средних между первой и второй группами пациентов не вышла на статистически значимый уровень (p>0,05). Это объясняет известный факт большей диагностической значимости исследования слоя нервных волокон в перипапиллярной зоне, чем в макулярной.
Вместе с тем наши исследования показали, что падение объема MZ нельзя связывать только с потерей NFL и GCL. Страдают все слои сетчатки, начиная с ПЭ и заканчивая слоем нервных волокон. Так, INL сетчатки при ПОУГ оказался истонченным. По нашим данным, в начальной стадии ПОУГ его толщина составила 52±3,25 мкм. В развитой стадии она уменьшилась на 11% (46,65±5,49 мкм), а в далекозашедшей стадии среднее значение толщины INL составило 42,29±5,72 мкм (что на 19% меньше, чем при начальной глаукоме). Обращает на себя внимание однонаправленное сокращение толщины, как GCL, так и INL. Причем оба этих слоя вносят практически равные доли в уменьшение средней толщины MZ при прогрессировании ПОУГ. При измерении толщины ONL мы обнаружили, что в I стадии ПОУГ она составила 91,89±4,81 мкм, во II - 87,4±6,4 мкм (на 5% меньше, чем в I стадии ПОУГ) и в III - 86,43±7,34 мкм (что на 6% меньше по сравнению с первой стадией ПОУГ). Различия толщины, как INL, так и ONL были статистически значимы (p<0,05) между группами больных с начальной, развитой и далекозашедшей глаукомой.
Обнаружена отчетливая негативная динамика толщины комплекса наружных слоев сетчатки от ПЭ до сочленения IS/OS (RPE + IS/OS) при сравнении группы нормы с группой глаукомных пациентов. Комплекс RPE + IS/OS в количественном плане при классической ОКТ совершен-
Таблица 2. Параметры сетчатки по данным спектральной ОКТ при ПОУГ по сравнению с нормой (М±m)
Параметры СОКТ Контрольная группа(n=36) ПОУГ I (n=64) ПОУГ II (n=41) ПОУГ III (n=19)
Объем MZ 10,45 + 0,32 9,9 + 0,23''3 9,49 + 0,321 8,66+0,851
Толщина MZ 291,28 + 3,02 276,2 + 2,99'" 264,14+4,6514 249,37 + 13,391
RPE+IS/OS, мкм 68,39 + 1,05 61,88+1,14' 61,1+2,211 61+3,991
RPE, мкм 42,02 + 1,36 36,59+1,991 35,06 + 2,921 33,17 + 3,111
ONL 97,75 + 6,25 91,89+4,81" 87,4+6,414 86,43 + 7,341
INL 55,92 + 3,75 52 + 3,2523 46,65 + 5,4914 42,29 + 5,721
GCL 106,3 + 9,37 101,17 + 0,71'2'3 97,85 + 9,9114 75,14+11,31
NFL 33,58 + 1,79 23,61+3,593 21,9 + 2,6214 17,36 + 3,991
1 - p<0,05 у пациентов с I, II и III стадией ПОУГ по сравнению с нормой; 2 - p<0,05 у пациентов с I стадией по сравнению со II стадией ПОУГ; 3 - p<0,05 у пациентов с I стадией по сравнению с III стадией ПОУГ; 4 - p<0,05 у пациентов со II стадией по сравнению с III стадией ПОУГ
но не оценивается и даже не выделяется. При спектральной ОКТ при начальной ПОУГ данный показатель составил 61,88±1,14 мкм, что отличается от контрольной группы на 7,0 мкм (p<0,05). При II и III стадиях заболевания он изменяется в меньшей степени по отношению к предыдущей стадии заболевания. Но различия между нормой и группами с I, II и III стадиями ПОУГ были статистически значимы (p<0,05). Оказалось, что истончение комплекса RPE + IS/OS главным образом происходит за счет уменьшения толщины ПЭ (RPE). Так, при начальной глаукоме она составила 36,59±1,99 мкм (что на 13% меньше, чем в норме), при развитой глаукоме - 35,06±2,92 мкм (что на 17% меньше, чем в норме) и при далекозашедшей глаукоме - 33,17±3,11 мкм (что на 22% меньше, чем в норме). Средние значения в группах достоверно отличались друг от друга (p<0,05). Таким образом, уменьшение толщины комплекса ПЭ, мембрана Бруха и наружные сегменты фоторецепторов связаны в основном с истончением ПЭ.
Обнаруженные нами гистологические изменения слоев сетчатки при терминальной глаукоме, во многом подтверждают изменения ее на ретинотомограммах при прогрессировании глаукомного процесса. При гистологическом исследовании сенсорной сетчатки глаукомных больных мы обнаружили: дистрофические изменения наружного плексиформного слоя сетчатки и формирование в нем кист различного диаметра; дистрофию наружного и внутреннего ядерных и ганглиозного слоев, вплоть до полного отсутствия последнего. Найдено нарушение гистоархитектоники пигментного слоя по типу дистрофии и даже атрофии отдельных его участков. Дефекты в ПЭ наблюдались от точечных до более протяженных (около 1,0 мм). Бросается в глаза существенное уменьшение плотности ПЭ сетчатки. Он бледнеет, его окраска вместо темно-коричневой, как в норме, становится бежевой и даже близкой к желтому цвету. Нами обнаружено разру-
шение и уплощение отдельных клеток ПЭ, его дезинтеграция. Количество функционирующих клеток уменьшается, а патологически измененные клетки становятся безъядерными и на их месте образуются мелкие полости, сформированные остатками клеточных стенок. Отмечается уменьшение толщины некоторых участков пигментного листка сетчатки с уменьшением плотности или без. Отсюда становится понятным, почему у лиц с ПОУГ отмечаются характерные функциональные нарушения характерные для повреждения ПЭ (ухудшение темновой адаптации, снижение светочувствительности).
Таким образом, установленные гистологические изменения сетчатки в целом совпадают с картиной ретиното-мограммы на ОКТ, что указывает на адекватность ОКТ исследования сетчатки в оценке ее структурного поражения. Установленные гистологические нарушения опровергают изолированность изменения ДЗН при глаукоме. Напротив, это дает повод еще раз утвердится в возможности глаукомной ретинопатии, но не изолированной от оптикопатии, а в тесной связи с ней.
Литература
1. Егорова И.В., Шамшинова А.М., Еричев В.П. и др. Функциональные методы исследования в диагностике глаукомы // Вестник Офтальмологии. 2001. №s 6. С. 38-40.
2. Мосин И.М. // Клиническая физиология зрения. М., 2006. С. 785-858.
3. Нестеров А.П. Глаукомная оптическая нейропатия //Вестник Офтальмологии. 1999. №s 4. С. 3-6.
4. Шамшинова А.М., Волков В.В. Функциональные методы исследования в офтальмологии. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004. 432 с.
Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
