CC BY
0УДК: 378
К ВОПРОСУ ИЗУЧЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ ДВИГАТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ
МИНДУБАЕВА ФАРИДА АНВАРОВНА
доктор медицинских наук, профессор кафедры физиологии Медицинского университета Караганды, город Караганда.
Республика Казахстан ORCID Ю 0000-0003-0643-1736
ХАРИСОВА НУРИЯ МАНСУРОВНА кандидат биологических наук, ассоциированный профессор кафедры физиологии Медицинского университета Караганды, город Караганда. Республика Казахстан ORCЮ Ю 0000-0002-4090-2223 АННОТАЦИЯ
Немногочисленные исследования изменения секреции миоки-нов при сахарном диабете и других метаболических нарушениях позволяют рассматривать миокины, как возможный механизм, через который реализуются терапевтические эффекты физической активности при данных заболеваниях. Выяснение этих молекулярных механизмов раскрывает возможности эффективной комбинации режимов двигательной активности с различными методами фармакотерапии. что, несомненно, будет способствовать успехам врачей в сфере практического здравоохранения в коррекции патологических расстройств и, в частности, сахарного диабета.
Ключевые слова: миокины, интерлейкин -6, физические упражнения, механизм действия физических упражнений, сахарный диабет 2 типа, адипокины.
TO THE STUDY OF MOLECULAR MECHANISMS OF NORMAL MOTOR ACTIVITY AND PATHOLOGY
MINDUBAEVA FARIDA ANVAROVNA
Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Physiology of the Medical University of Karaganda, Republic of Kazakhstan ORCID ID 0000-0003-0643-1736 HARISOVA NURIA MANSUROVNA PhD, Associate Professor, Department of Physiology, Medical University of Karaganda, Republic of Kazakhstan
ORCID ID 0000-0002-4090-2223 ABSTRACT
A few studies of changes in myokine secretion in diabetes mellitus and other metabolic disorders allow us to consider myokines as a possible mechanism through which the therapeutic effects of physical activity in these diseases are realized. Elucidation of these molecular mechanisms reveals the possibilities of an effective combination of motor activity regimes with various pharmacotherapy methods. which will undoubtedly contribute to the success of doctors in the field of practical health care in the correction of pathological disorders and, in particular, diabetes mellitus.
Keywords: myokines, interleukin-6, exercise, mechanism of action of exercise, type 2 diabetes mellitus, adipokines.
ME YORDA VA PATOLOGIYADA HARAKAT FAOLIYATI
MOLEKULYAR MEXANIZMLARINI O'RGANISH MASALASI
BO'YICHA
MINDUBAYEVA FARIDA ANVAROVNA
Tibbiyot fanlari doktori, Qarag'anda tibbiyot universiteti fiziologiya kafedrasi professori, Qozog'iston Respublikasi ORCID ID 0000-0003-0643-1736
XARISOVA NURIYA MANSUROVNA
biologiya fanlari nomzodi, Qarag'anda tibbiyot universiteti fiziologiya kafedrasi dotsenti, Qozog'iston Respublikasi ORCID ID 0000-0002-4090-2223 ANNOTATSIYA
Qandli diabet va boshqa metabolik kasalliklarda miokinlar sekretsiyasining o'zgarishi bo'yicha bir nechta tadqiqotlar miokinlarni ushbu kasalliklarda jismoniy faoliyatning terapevtik ta'sirini amalga oshirishning mumkin bo'lgan mexanizmi sifatida ko'rib chiqishga imkon beradi. Ushbu molekulyar mexanizmlarni o'rganish jismoniy faoliyat rejimlarini farmakoterapiyaning turli usullari bilan samarali kombinatsiya-lash imkoniyatlarini ochib beradi. Bu, shubhasiz, amaliy sog'liqni saqlash sohasidagi shifokorlarning patologik kasalliklarni va xususan, qandli diabetni tuzatishdagi muvaffaqiyatiga hissa qo'shadi.
Kalit so'zlar: miokinlar, interleykin-6, jismoniy mashqlar, jismoniy mashqlar ta'sir mexanizmi, 2-toifa qandli diabet, adipokinlar.
В последние десятилетия внимание многих исследователей привлекает способность скелетных мышц продуцировать биологически активные вещества (миокины). Первым идентифицированным миокином, полученным из мышцы, был миостатин. В 2000 году интерлейкин -6 (IL-6) был определен как миокин, высвобождающийся в кровоток при мышечном сокращении. Показано, что ключевым фактором экспрессии и продукции миокинов является физическая нагрузка. Так, уровень экспрессии IL-6 зависит от количества мышечной массы, вовлеченной в работу.
Миокины представляют собой цитокины и пептиды, которые вырабатываются, экспрессируются и высвобождаются мышечными волокнами и оказывают аутокринное, паракринное или эндокринное действие. Миокины опосредуют связь между мышцами и другими
органами, включая мозг, жировую ткань, кости, печень, кишечник, поджелудочную железу, сосудистое русло кожу, включая и саму мышцу - [4].
Современные исследования демонстрируют активное участие миокинов в регуляции процессов липолиза, глюконеогенеза, секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы, активации термогенеза - [8-11].
При определенных концентрациях миокины оказывают системное влияние на организм, имеют огромный спектр физиологических эффектов. Однако биологическая активность многих из этих миокинов и механизм их действия либо еще не охарактеризован, либо малоизучен.
Современные исследования направлены на разработку препаратов, блокирующих сигнальные пути миокинов, и изучение возможностей их применения в терапии нервно-мышечных заболеваний, ожирения, сахарном диабете 2 типа, ортопедической патологии, а также, при снижении мышечной массы и мышечной силы.
Известно, что СД 2 является социально-значимым заболеванием, пандемией 21 века. На данный момент не существует эффективной терапии для полного искоренения/излечения диабета и связанных с ним осложнений. Работа многих исследователей направлена на создание комбинированной современной антидиабетической терапии на основе информации о сигнальных путях миокинов и механизма их действия на клетки-мишени и благотворного воздействия физических упражнений в профилактике и лечении СД2.
Но терапевтические подходы все еще недостаточно эффективны. Возможно, это обусловлено многофакторностью развития нарушений углеводного обмена, механизмы которых полностью не раскрыты - [12].
Хорошо зарекомендовавшим себя методом лечения мышечных метаболических дефектов, возникающих при СД2, являются физические упражнения. Физические нагрузки способствуют процессу активной транскрипции миокинов, которые ускоряют метаболические процессы, связанные с повышенной нагрузкой на мышечную ткань.
Учитывая физиологические эффекты миокинов в организме, в перспективе они могут стать мишенями для терапии патологических состояний: повышающиеся в ответ на физическую нагрузку миокины могут уравновешивать противоспалительные эффекты адипокинов -[9; 10; 2].
Инсулиновая резистентность (ИР) является первым звеном патогенеза СД2 и связана со снижением способности инсулина усиливать захват глюкозы из кровотока клетками-мишенями. В развитии ИР участвуют такие факторы, как генетическая предрасположенность, избыточное питание и ожирение, стресс и хроническое воспаление в условиях нарушения передачи инсулинового сигнала внутри клеток. Молекулярные механизмы и маркеры ИР недостаточно изучены, что препятствует ранней диагностике и созданию превентивной лекарственной терапии. Несмотря на большой прогресс, достигнутый в понимании этих механизмов, многие важные детали остаются неясными, препятствуя созданию лекарственных средств направленного действия.
Исследованиями последних лет было обнаружено, что сигнальные пути и концентрация определенных миокинов изменены в скелетных мышцах пациентов с СД2. Нарушение метаболизма глюкозы и жирных кислот в мышечной ткани у больных с СД2 происходит из-за инсулинорезистентности и митохондриальной дисфункции что приводит к развитию мышечных метаболических дефектов при СД2. Однако, многие миокины, которые, влияют на
энергетический метаболизм мышц, до сих пор не были охарактеризованы конкретно в контексте СД2 в скелетных мышцах - [7].
Персистирующая ИР запускает отложенные, длительные адаптационные процессы в организме; они ведут к перестройке всего метаболизма в процессе развития СД2. Такие длительные изменения закрепляются на транскрипционном уровне, где ключевую роль играют различные транскрипционные факторы. При этом направление перестроек часто определяется совокупным воздействием регуляторов транскрипции и внешних факторов. Например, в условиях гипергликемии может усиливаться экспрессия Prepl в миоцитах, что снижает чувствительность мышц к инсулину и утилизацию ими глюкозы, но при этом выполняется защитная функция -[5].
В модельных экспериментах на животных изучено влияние принудительных беговых нагрузок на содержание некоторых цитокинов в скелетных мышцах мышей с моделью сахарного диабета II типа. Для формирования модели заболевания использовалась высокожировая диета; физические нагрузки в виде принудительного бега проводились в течение 4-х недель. Концентрация миокинов в мышечной ткани m. gastrocnemius определялась методом иммуно-ферментного анализа. Формирование диабета у мышей сопровождалось возрастанием концентрации интерлейкина IL-6 и снижением концентрации IL-15 в мышечной ткани. Принудительные беговые нагрузки по-разному влияли на содержание миокинов в мышечной ткани у здоровых и больных мышей. У здоровых животных наблюдалось снижение концентрации IL-6 и IL-15 и увеличение концентрации лейкемия-ингибирующего фактора (LIF) в мышечной ткани после 4-х недель регулярного принудительного бега. В то же время у мышей с диабетом концентрации IL-6 и IL-15 после нагрузок возрастала, а LIF - напротив, снижалась. Концентрация NAP3 в
мышечной ткани мышей оказалась нечувствительной ни к формированию сахарного диабета, ни к регулярному принудительному бегу - [1; 6].
Также стоит отметить, что при физической нагрузке уровень миостатина снижается, тем самым стимулируя процесс роста мышечной ткани. Его концентрация в миоцитах мышей уменьшается после беговой нагрузки, способствуя росту и дифференцировке сателлитных клеток - [6].
Нервно-мышечная электрическая стимуляция (NMES) становится эффективной заменой физических упражнений для индукции миокинов. NMES безопасен и эффективен и, как было доказано, улучшает мышечную силу, функциональные возможности и качество жизни. Этот альтернативный метод упражнений вызывает гипертрофию и нервно-мышечную адаптацию скелетных мышц. NMES стимулирует секрецию циркулирующих миокинов, способствуя каскаду эндокринных, паракринных и аутокринных эффектов. NMES является эффективной заменой физических упражнений для стимулирования выработки миокинов и их потенциального применения в здравоохранении и при заболеваниях - [3].
Таким образом, немногочисленные исследования изменения секреции миокинов при сахарном диабете и других метаболических нарушениях позволяют рассматривать миокины, как возможный механизм, через который реализуются терапевтические эффекты физической активности при данных заболеваниях. Выяснение этих молекулярных механизмов раскрывает возможности эффективной комбинации режимов двигательной активности с различными методами фармакотерапии. что, несомненно, будет способствовать успехам врачей в сфере практического здравоохранения в коррекции патологических расстройств и, в частности, сахарного диабета.
Список литературы:
1. Zakharova A.N., Kironenko T.A., Milovanova K.G., Orlova A.A., Dyakova E.Yu., Kalinnikova Yu.G., Chibalin A.V. The influence of forced running loads on the content of myokines in the skeletal muscles of mice with a model of type II diabetes mellitus 2022 //Kapilevich Russian Physiological Journal named after. THEM. Sechenova, 2021, T. 107, No. 6-7, pp. 864-875 -10-06T22:36:55Z
2. Belaya Zh.E., Smirnova O.M., Dedov I.I. Role of exercise in health and in diabetes mellitus. //Problemy endokrinologii. 2005; 51(2): 2837.
3. Fabian Sanchis-Gomar, Sergio Lopez-Lopez, Carlos Romero-Morales, Nicola Maffulli, Giuseppe Lippi, Helios Pareja-Galeano Neuromuscular Electrical Stimulation: A New Therapeutic Option for Chronic Diseases Based on Contraction-Induced Myokine Secretion REVIEW article //Front. Physiol. 2019, 28 November Sec. Striated Muscle Physiology Volume 10 - 2019 https://doi.org/10.3389/fphys.2019.01463
4. He Z., Tian Y., Valenzuela P.L. et al. Myokine/Adipokine Response to "Aerobic" Exercise: Is It Just a Matter of Exercise Load? //Front Physiol. 2019; 10(4): 13791406. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.00691
5. Dedov I.I., Tkachuk V.A., Gusev N.B., Shirinsky V.P., Vorotnikov A.V., Kochegura T.N., Mayorov A.Yu., Shestakova M.V. Type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: molecular mechanisms, key signaling pathways and identification of biotargets for new drugs © Russian Association of Endocrinologists, 2018, //Diabetes Mellitus. 2018; 21(5): 364-375 doi: 10.14341/DM9730
6. Kainulainen H., Papaioannou K.G., Silvennoinen M. et al. Myostatin/ activin blocking combined with exercise reconditions skeletal muscle expression profile of mdx mice. //Mol Cell Endocrinol. 2015; 399: 131-142. https://doi.org/10.1016/j.mce.2014.10.001
7. Garneau L., Aguer C. Role of myokines in the development of skeletal muscle insulin resistance and related metabolic defects in type 2 diabetes //Diabetes Metab. 2019 Dec; 45(6): 505-516. DOI: 10.1016/j.diabet.2019.02.006.
8. Löffler D., Müller U., Scheuermann K. et al. Serum Irisin Levels Are Regulated by Acute Strenuous Exercise. //J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100(4): 1289-1299. https://doi.org/10.1210/jc.2014-2932
9. Pedersen B.K., Febbraio M.A. Muscle as an Endocrine Organ: Focus on Muscle-Derived Interleukin-6. //Physiol. Rev. 2008; 88(4): 13791406. https://doi.org/10.1152/physrev.90100.2007
10. Pedersen B.K., Äkerström T.C., Nielsen A.R. et al. Role of myokines in exercise and metabolism. //J. Appl. Physiol 2007 Sep; 103(3): 1093-1098. doi: 10.1152/ japplphysiol.00080.2007.
11. Pedersen B.K., Febbraio M.A. Muscle as an Endocrine Organ: Focus on Muscle-Derived Interleukin-6. //Physiol. Rev. 2008; 88(4): 13791406. https://doi.org/10.1152/physrev.90100.2007
12. Prachi Gupta, Manju Bala, Sanjeev Gupta, Anita Dua, Rajesh Dabur, Elisha R. Injeti, Ashwani Mittal Efficacy and risk profile of antidiabetic therapies: Conventional vs traditional drugs—A mechanistic revisit to understand their mode of action. //Pharmacological Research 2016, 113(Pt A):636-674 November DOI:10.1016/j.phrs.2016.09.029
