CC BY
518
2014
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11
Вып. 2
ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ НАУКА И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
УДК 612.74+532+613.73:577.171.55:577.145.149
А. Ю. Васина1, М. Д. Дидур2, А. А. Иыги1, В. И. Утехин1, Л. П. Чурилов1
МЫШЕЧНАЯ ТКАНЬ КАК ЭНДОКРИННЫЙ РЕГУЛЯТОР И ПРОБЛЕМА ГИПОДИНАМИИ
1 Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9
2 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Российская Федерация, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8
В обзоре представлены некоторые аспекты интенсивно развивающихся представлений
0 миокинах как о гормонах поперечно-полосатых мышц, осуществляющих свои влияния ауто-, пара- и эндокринно и противодействующих своими эффектами аутакоидам жировой ткани адипокинам. Миокины активно работающих мышц могут противодействовать развитию хронических заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, некоторые онкологические и нейроде-генеративные болезни, объединяемые ныне в кластер «болезней гиподинамии». Сделан акцент на роль миокинов в показателях тренированности и результативности спортивной подготовки, обсуждается роль взаимоотношений местной и системной регуляции в патогенезе метаболического синдрома, особенно раннего. Библиогр. 48 назв.
Ключевые слова: адипокины, аутакоиды, гиподинамия, гормоны, миокины, метаболический синдром, ответ острой фазы, системное действие медиаторов воспаления, системно-местное защитное равновесие, стресс, цитокины.
MUSCLE TISSUE AS ENDOCRINE REGULATOR AND THE PROBLEM OF PHYSICAL INACTIVITY
A. Yu. Vasina1, M. D. Didur2, A. A. Iygi1, V. J. Utekhin1, L. P. Churilov1
1 St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation
2 First St. Petersburg State Medical University named after I. P. Pavlov, 6-8, ul. L'va Tolstogo, St. Petersburg, 197022, Russian Federation
This review article discusses some aspects of the extensively developing concept of the myokines as hormones of striated skeletal muscles which work in autocrine, paracrine and endocrine modes and exerting their specific effects against those of autacoids of adipose tissue, the adipokines. Myokines produced by physically active muscles play an important role in the protection against type 2 diabetes, as well as some oncological and neurodegenerative diseases currently defined as "diseases of physical inactivity", with the emphasis on the role of myokines in the indexes of the fitness and its effectiveness. The role of balance between local and systemic regulatory modes is discussed, especially as regards to dysregulation in early metabolic syndrome. Refs 48.
Keywords: acute phase response, adipokines, autacoids, cytokines, hormones, physical inactivity, metabolic syndrome, local-systemic defensive balance, myokines, stress, systemic action ofinflammatory mediators.
Еще в античные времена медицине было известно, что люди, активно занимающиеся спортом, в меньшей степени подвержены различным заболеваниям, нежели физически инертные индивиды [1]. Гиподинамию давно зачислили в список
факторов риска атеросклероза, ожирения и некоторых других заболеваний [2]. За последние десятилетия было предпринято множество попыток количественно оценить профилактическое и лечебное действие физических упражнений. Они, однако, осложнялись тем, что большой спорт и сам, представляя экстремальную нагрузку для организма и будучи сопряжен с повторяющимися стрессами, служит фактором риска травм и других форм патологии, в связи с чем не все когорты подходят для такого рода исследований [3].
Самое масштабное наблюдение такого рода включало в себя около 900 000 участников, которые находились под наблюдением не менее 20 лет. Исследование показало снижение риска смертности от различных причин на 33%, а риска развития сердечно-сосудистой патологии у лиц, практикующих регулярные умеренные физические нагрузки (ФН), — на 35% [4].
Протективный эффект ФН в отношении хронических болезней может быть объяснен противовоспалительным эффектом регулярных ФН [5]. Известно, что ФН оказывают защитный эффект благодаря влиянию на энергетический баланс, через механизмы активации липолиза и утилизации глюкозы и жирных кислот [6, 7, 8]. Новую ступень в понимании прикладной медициной патогенного действия гиподинамии и саногенности физической активности открывает сложившаяся в фундаментальной медицине концепция эндокринных функций мышечной ткани.
Еще идейный основоположник эндокринологии Теофиль де Бордё (1722-1776) предвидел, что все органы и ткани, а не только избранные беспротоковые железы, обладают эндокринными функциями. В небольшой брошюре «Исследование о хронических заболеваниях. О медицинском анализе крови», вышедшей в Париже в 1775 г. [9], он пророчески писал: «Каждый орган служит фабрикой и лабораторией специфического гуморального агента, который, по приготовлении и приобретении индивидуально присущих ему свойств, возвращается в кровь. Кровь обладает специфическими свойствами, приобретенными в органах, через которые она проходит. Каждый орган посылает в нее свою эманацию. Таким образом, кровь несет в своем потоке экстракты всех органов, необходимые для жизни целостного организма, и обладает количественными и качественными характеристиками, не поддающимися экспериментальному определению химиков».
В XX в. были открыты гормоны печени (инсулиноподобный фактор роста I, геп-цидин), сердца (атриопептины), адипоцитов (лептин и липокины [10]).
Исследования последних лет показали, что и скелетная мышца (так же как кар-диомиоциты и жировая ткань) является эндокринным органом и вырабатывает биорегуляторы, действующие не только паракринно и юкстакринно, но и эндокринно, дистантно — через кровоток. Сокращаясь, скелетные мышцы выделяют ряд аутако-идов (сигнальных органических молекул коротко дистантного беспроводникового действия). Среди них цитокины (и другие пептиды), названные миокинами, противодействующие провоспалительным аутакоидам жировой ткани адипокинам. Мио-кины взаимодействуют с клетками в аутокринной/паракринной манере в пределах мышцы, а при интенсивной продукции, возможно, и по эндокринному механизму — через лимфу и кровь. Имеется гипотеза, что миокины, выделяемые при сокращении мышц, играют главную роль в регуляции взаимодействия между скелетной мышцей, печенью, клетками поджелудочной железы и жировой тканью [11]. Таким образом, к сегодняшнему дню разработана новая парадигма понимания коммуни-
кации мышц с другими органами/тканями, исходящая из того, что в организме нет монополии на регуляцию.
Автор концепции миокинов — ВеШе К1аг1ипё Реёегзеп, руководитель Центра воспаления и метаболизма университета в Копенгагене, рассматривает такие болезни, как сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, рак груди, демен-цию и депрессию как кластер «болезней гиподинамии», а миокины — как субстанции, защищающие от этих болезней [12].
Системное действие медиаторов воспаления характеризуется 2-4-кратным увеличением в крови концентраций циркулирующих провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, природных антагонистов цитокинов и белков острой фазы, наряду с небольшим увеличением количества нейтрофилов и натуральных киллеров [13]. Эти регуляторы погружают организм в состояние вялотекущего хронического «ответа острой фазы», параллельно формируются условия для хронического стресса, однако применение острых адаптивных механизмов в хроническом режиме по определению патогенно [14], что прямо влияет на ключевые моменты патогенеза многих хронических болезней в рамках так называемого «кластера заболеваний физической неактивности».
Предполагается существование сети миокинов в качестве регуляторного аппарата, индуцированного физической нагрузкой и противодействующего провоспа-лительным адипокинам. Эта парадигма подводит концептуальную основу, объясняющую множественные последствия «сидячего образа жизни». Если эндокринные и паракринные функции мышцы не стимулируются сокращением, это вызовет дисфункцию ряда органов и тканей тела и повышенный риск развития метаболических нарушений, атеросклероза, рака и деменции [15].
Термин миокины принято употреблять относительно тех пептидов, которые выделяются непосредственно клетками скелетных мышц. Тем не менее термин также применялся к протеинам, синтезирующимся мышечной тканью и не входящим в состав миофибрилл. Протеин становится кандидатом в миокины при определении экспресии его гена в мышечной ткани путем выявления мРНК или гидролизатов протеина. Однако при исследовании экспрессии гена или уровня белка в биоптатах мыщцы, помимо мышечных волокон, белки, которые вырабатывают сателлитные клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки и мотонейроны также включаются в анализ. Необходимо, чтобы вслед за экспрессией гена следовало выявление протеина в скелетно-мышечных волокнах. Для идентификации протеина как миокина необходимо также подтвердить секрецию протеина мышечными клетками. Для того чтобы исследовать мышечную адаптацию к различным типам ФН, необходимы повторные мышечные биопсии. Адаптация состоит в накопительным эффекте изменения экспрессии генов в ответ на ФН [16].
На сегодняшний день можно выделить несколько ключевых моментов концепции миокинов:
1. Миокины — специфические цитокины или другие пептиды, которые продуцируются, экспрессируются и реализуют свои функции при непосредственном участии мышечных волокон.
2. Миокины могут оказывать аутокринное, паракринное и эндокринное действие.
3. Миокины являются естественными антагонистами адипокинов.
4. Миокины обеспечивают защитное протекторное действие физических упражнений в отношении заболеваний, ассоциированных с малоподвижным образом жизни.
5. Мышцы реально производят сотни секретируемых продуктов, большинство из которых действуют лишь локально и не могут считаться эндокринными регуляторами.
6. К четко выявленным миокинам относятся миостатин, LIF (Leukemia Inhibitory Factor или фактор подавления лейкемии), IL-6, IL-7, BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor или нейротрофический фактор мозга), IGF-1 (Insulin-like Growth Factor или инсулиноподобный фактор роста I, соматомедин С), FGF-1 (Fibroblast Growth Factor или фактор роста фибробластов), FSTL-1 (лиганд фоллистатинопо-добного белка), а также иризин.
Интерлейкин-6 (IL-6 или ИЛ-6)
Интерлейкин-6 был выявлен первым и является наиболее изученным миоки-
ном.
Идентификация ИЛ-6 как миокина стала возможной после обнаружения увеличения его концентрации в плазме крови в 100 раз в ответ на интенсивную мышечную нагрузку [17]. Было показано, что уровень ИЛ-6 повышается в сыворотке в ответ на ФН и при отсутствии мышечного повреждения [18, 19]. Уровень ИЛ-6 в плазме в ответ на ФН растет экспоненциально [20]. Степень, в которой увеличивается уровень ИЛ-6 в плазме, зависит от интенсивности, длительности ФН и вовлеченной мышечной массы [21]. Кроме того, была выявлена секреция ИЛ-6 культурами мышечных клеток in vitro, причем его секреция повышалась в ответ на мышечное сокращение [22].
Выявление продукции ИЛ-6 скелетной мышцей при ФН породило новый интерес к метаболической роли ИЛ-6, давно известного в качестве медиатора воспаления, эндогенного пирогена и индуктора преиммунного ответа.
Дело в том, что, с одной стороны, ИЛ-6 в заметных количествах продуцируется и высвобождается при ФН, когда усиливается чувствительность к инсулину, а с другой стороны, сам ИЛ-6 является провоспалительным цитокином и связан с развитием ожирения и инсулинорезистентности. Таким образом, ИЛ-6 играет одновременно двоякую роль, в разных режимах действия, — как острый саноген-ный и хронический патогенный агент. Он секретируется Т-клетками и макрофагами и стимулирует имунный ответ при механической травме и других вариантах ответа на повреждение. Гладкие мышечные клетки в tunica media многих кровеносных сосудов также вырабатывают IL-6. В то же время IL-6 является сигнальной молекулой, связанной с метаболизмом. Считается, что во время тренировки он действует как гормоноподобный фактор и мобилизует энергетические субстраты, влияя на их доставку в клетки. ИЛ-6 реализует и свои противовоспалительные эффекты через ингибирующее действие на фактор некроза опухолей и ИЛ-1 и активацию ИЛ-1га и ИЛ-10. Интересен тот факт, что IL-6 действует как локально, на сами мышцы, через активацию каскада AMPK/PI3K, так и в качестве гормоноподобного вещества на периферии — например, в печени, жировых клетках, гипоталамусе. В первом случае повышается захват глюкозы и окисление жирных кислот мышечной тканью, причем
известно, что IL-6 может накапливаться в мышце (то есть, выход в плазму значительно меньше относительно всего объема синтезированного продукта). Во втором случае — усиливаются процессы липолиза в жировой ткани, а также глюконеогене-за печенью, меняется установочная точка температурного гомеостаза. В обоих вариантах активности все эффекты ИЛ-6 осуществляются через рецептор семейства gp130 [11].
В зависимости от тренированности человека установлена связь между уровнем IL-6 в плазме и внутримышечным IL-6. При гиподинамии обнаруживается высокое содержание IL-6 в плазме, в то время как постоянные тренировки снижают этот показатель, увеличивая лишь уровень внутримышечной фракции цитокина. Эти факты позволили предположить, что хроническая гиподинамия ведет к резистентности относительно действия ИЛ-6, что и приводит к повышению его уровня в плазме крови. Известно, что введение IL-6 вызывает повышение чувствительности к инсулину [23]. Другие исследования показали, что ИЛ-6 может увеличивать уровень окисления жирных кислот (через активацию каскада AMPK). В то же время мыши с «нокаутным» геном ИЛ-6 быстро набирают избыточный вес и страдают ожирением различной степени [16].
Антивоспалительная активность IL-6 изучалась на моноцитах [24]. Известно, что липополисахарид (LPS) индуцирует в моноцитах синтез ФНОа. ИЛ-6 подавляет этот синтез. Более того, при введении антител против ИЛ-6 у «нокаутных» по гену ИЛ-6 мышей отмечается повышенный уровень ФНОа.
Таким образом, действие IL-6 многогранно: он влияет на метаболизм, обусловливая повышение энергообеспеченности мышечной ткани (захват глюкозы, реакции окисления жирных кислот, повышение содержания глюкозы в плазме за счет усиления глюконеогенеза печенью), а также подавляет синтез одного из важнейших цитокинов воспаления — ФНОа.
Интерлейкин-15 (IL-15 или ИЛ-15)
Данный цитокин принадлежит к суперсемейству IL-2 и экспрессируется в мышечной ткани. К сегодняшнему дню пять научных групп анализировали регуляцию ИЛ-15 после различных протоколов ФН у людей. Данные, полученные исследователями относительно того, влияет ли ФН на экспрессию ИЛ-15, его уровень и его секрецию мышечной тканью, противоречивы. По данным [25], не было выявлено изменений в уровне мРНК ИЛ-15 в образцах биопсии из m. vastus medialis, взятых непосредственно после двухчасовой интенсивной тренировки. Несмотря на то, что Nelissen и соавторы выявили двукратное увеличение мРНК в человеческой мышце m. vastus lateralis после однократной ФН, это увеличение не сопровождалось повышением мышечного ИЛ-15 или повышением уровня ИЛ-15 в плазме [26]. Me^man и соавторы показали, что после единичной ФН уровень ИЛ-15 в плазме увеличивается незначительно (на 5%) [27]. Далее было показано, что получасовой бег на беговой дорожке на фоне 70% (от максимальной) частоты сердечных сокращений приводит к значительному увеличению уровня циркулирующего ИЛ-15 у нетренированных молодых мужчин [28]. В исследованиях, где анализировались эффекты регулярных тренировок [29], было выявлено значимое увеличение ИЛ-15 в плазме (в ответ как на аэробную, так и на силовую тренировку). IL-15 имеет анаболический эффект и, кроме этого, участвует в метаболизме липидов, понижая их накопление
и снижая массу белой жировой ткани. Кроме того, существует обратная связь между концентрацией ИЛ-15 в плазме и жировой массой тела. В поддержку данных, полученных у человека, было выявлено снижение массы висцерального жира, но не массы подкожного жира, при повышении экспрессии ИЛ-15 в мышиной мышце. Quin & Anderson показали, что повышенный уровень циркулирующего ИЛ-15 приводит к значительному уменьшению жировой массы тела и повышению минеральной плотности кости, без влияния на безжировую массу тела или уровень других цито-кинов [30]. Эти данные подтвердили идею, что ИЛ-15, выделяемый мышцей, может быть вовлечен в регуляцию висцеральной жировой ткани. Основываясь на данных in vitro, можно сказать, что прямой эффект ИЛ-15 на жировую ткань заключается в ингибировании дифференцировки преадипоцитов, стимуляции липолиза, инги-бировании липогенеза и стимуляции секреции адипонектина [31, 32]. Помимо указанных эффектов на жировую ткань, ИЛ-15 обладает анаболической активностью, тормозя распад белка и процессы апоптоза в мышцах [33].
Миостатин
Данный миокин относится к суперсемейству TGF-p, причем активно секрети-руется в кровь. Миостатин контролирует рост мышечной массы, ингибируя диффе-ренцировку мышц и Akt-активируемый белковый синтез. Животные, нокаутные по гену миостатина, имеют неконтролируемую гипертрофию мышц и уменьшенное содержание жировой ткани [34]. Функциональным антагонистом миостатина является фоллистатин (тоже член суперсемейства TGF-в), его уровень в плазме крови после активной тренировки резко повышается. Синтез фоллистатина, однако, осуществляется отнюдь не рабочей мышцей, а печенью (фоллистатин может быть определен как гепатокин, осуществляющий в организме связь между мышцами и печенью).
BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor)
Основная роль BDNF заключается в регулировании выживания, роста и «обслуживания» нейронов, а также в участии в процессах запоминания и обучения. BDNF необходим для ранней фазы миогенной дифференцировки, которая в его отсутствие откладывается [35]. Оказалось, что желетные мышцы синтезируют данный фактор в ответ на физическую нагрузку [35]: обнаружен повышенный уровень мРНК BDNF в мышцах после упражнений, однако при этом уровень его в плазме оставался абсолютно неизменным. Это привело авторов к выводу, что BDNF реализует свое действие локально и не высвобождается в циркуляцию. Показано [36], что можно добиться синтеза BDNF при электрическом стимулировании мышцы. BDNF способствует окислению жиров через активацию каскада AMPK, существенно влияя на объем жировых отложений. Следует отметить, что в данном случае реализуются как ауто-, так и паракринные механизмы действия BDNF с влиянием на периферический метаболизм [36]. Исследования на мышах показали 3-5-кратное увеличение экспрессии мРНК BDNF в гиппокампе и коре в ответ на беговую нагрузку [36]. У людей высвобождение BDNF головным мозгом в ответ на ФН увеличивается в 2-3 раза. Следует отметить, что 70-80% циркулирующего BDNF высвобождается головным мозгом, как во время покоя, так и в процессе ФН.
Иризин
Совсем недавно [37, 38] был выявлен иризин (irisin, или Fibronectin type IIIdomain-containing protein 5, который кодируется у людей геном FNDC-5) как миокин, превращающий белую жировую ткань в бурую. Авторы показали, что в тренированной мышце заметно возрастает уровень экспрессии коактиватора транскрипции PGC-1a, открытого Lin и соавторами в 2005 г. [39, 40]. Возрастание уровня PGC-1a усиливало экспрессию гена FNDC-5 и синтез мембранного белка FNDC-5, который в ходе про-теолитического процессинга расщепляется пополам, превращаясь в иризин. PGC-1a играет важную роль в регуляции митохондриальных генов, окислительного метаболизма и адаптации мышц к ФН. Интересно, что экспрессия PGC-1a координирует внутримышечную программу отложения липидных капель и процессы митохондри-ального ремоделирования [41]. Был поставлен эксперимент, в ходе которого мыши прививались вирусными частицами, способными к экспресии FNDC-5, что обеспечило возрастание уровня иризина в 3-4 раза и усиленное образование бурой жировой ткани [41]. Известно, что в онтогенезе человека тело плода и новорожденного содержит относительно больше бурого жира, чем у взрослых, что накладывает отпечаток на механизмы терморегуляции и патогенез лихорадки в неонатальный период [14]. Можно полагать, что существуют важные возрастные отличия в концентрации и функциях иризина, но этот вопрос пока не изучен. Интересен тот факт, что иризин может участвовать в адаптации к физическим нагрузкам, так как уровень его в плазме возрастает в ответ на 10-недельную регулярную нагрузку у человека.
Таким образом, за последнее время было выяснено, что функции мышц не сводятся только к сокращению и поддержанию позы. Мышечную ткань необходимо рассматривать и как секреторный орган — регулятор метаболизма и функций других органов. Концепция миокинов помогает осознать молекулярные процессы, лежащие в основе взаимодействий мышц и других органов. Более того, как показали эксперименты, цитокины мышечной природы оказывают ряд благоприятных эффектов на метаболизм в самых разных аспектах через активацию различных сигнальных систем. Причем, самое важное заключается в возможности применять новые знания в клинике — прежде всего в реабилитационной медицине, лечебной физической культуре, врачебном контроле занятий физкультурой и спортом.
Следует отметить, что, несмотря на ряд исследований, проведенных в этой области с того момента, как была сформулирована концепция миокинов, вокруг данной темы ведется активная полемика. Недавно в научном мире появилось сообщение об ошибочности и некорректности некоторых аспектов исследований, проведенных основоположниками миокиновой концепции [42]. Дискуссионный характер многих положений миокиновой концепции побуждает исследователей продолжать попытки доказать или опровергнуть ее постулаты, что ведет к быстрому росту числа публикаций по этой теме.
Несмотря на то, что функционирование миокинов остается не до конца исследованной актуальной темой, уже сегодня можно говорить о существенных профилактических свойствах умеренных физических нагрузок на организм человека относительно целого ряда заболеваний, а именно: рака молочной железы и толстой кишки, сахарного диабета 2 типа, болезней сердечно-сосудистой системы и прочих недугов. Механизмы этого действия физических нагрузок различны, а перекрестное общение разнообразных мезенхимальных и эпителиальных производных в орга-
низме, по-видимому, не менее важно в норме и при патологии, чем нейроэндокрин-ная регуляция, опосредованная ЦНС и эндокринной системой.
Обращает на себя внимание факт, что из 17 описанных миокинов 10 секретиру-ются также жировой тканью. Ярким примером является ИЛ-6. Уровень ИЛ-6 в плазме положительно коррелирует с жировой массой [43]. ИЛ-6 чрезмерно экспрессиру-ется жировыми клетками у инсулинорезистентных лиц [44], его концентрация увеличена в плазме у лиц, имеющих избыточную массу тела [45]. Возникает вопрос: как может цитокин одновременно участвовать в воспалительном сигналинге при ожирении и вызывать положительные противовоспалительные эффекты во время ФН? Возможно ли двустороннее взаимодействие между клетками жировой и мышечной ткани? По нашему мнению, важен острый либо хронический паттерн сигнализации. Это является общебиологической закономерностью: никого сегодня не удивляет, что АКТГ, стимулируя кортикостероидогенез, оказывает острый контринсулярный эффект и в то же время служит индуктором секреции инсулина в хронической перспективе. Такие же неоднозначные отношения между СТГ и инсулином — контрин-сулярное острое действие и выраженная стимуляция инсулиногенеза в хронические сроки. Именно это позволяет организму выходить из-под диабетогенного действия острого стресса или расти и обеспечивать регенерацию, не расплачиваясь за это гипергликемией [46]. Безусловно, когда миологи и специалисты по спортивной медицине «привыкнут» к эндокринной роли мышц, общеэндокринологическая логика придет в эти области биомедицины и снимет некоторые «кажущиеся» парадоксы.
Недавно Christiansen et al. сообщили, что единичный эпизод ФН увеличивает у тучных концентрацию циркулирующих провоспалительных маркеров [45]. Почему воспалительные маркеры повышаются в ответ на ФН? У здорового человека с нормальным весом поперечно-полосатая мышечная ткань является самой широко представленной тканью в теле, составляя 40-60% от его общей массы, в то время как на жировую ткань приходится 20-35%. У лиц с ожирением процент жировой массы возрастает, в результате чего повышается концентрация провоспалительных цито-кинов, в то время как доля регуляторов, секретируемых мышечной тканью, снижается вследствие сидячего образа жизни. Это приводит к дисбалансу про- и противовоспалительных цитокинов с последующим развитием метаболических нарушений.
В общение мышечной и жировой ткани, по нашему мнению, может вмешиваться иммунная система, генерируя различные аутоантитела, могущие вызывать эффект агонистов и антагонистов в отношении рецепторов разных цитокинов.
Другой важный фактор — структурно-функциональная целостность мезенхи-мальных барьеров, делающих действие паракринных регуляторов местным, ограничивающих воспаление очагами. Насколько они противостоят системному распространению аутакоидов при воспалении, настолько, вероятно, эффект того или иного миокина, липокина, цитокина остается юкста- и паракринным, не достигая эндокринных рамок [47]. Здесь могут иметь решающее значение конституционально-генетические особенности индивидов, например принадлежность к фенотипам, связанным с системной дисплазией соединительной ткани, которая влияет на целостность и функцию таких барьеров.
Отмечая положительные аспекты физической активности, важно подчеркнуть, что ФН не всегда и не у всех оказывают противовоспалительный эффект. Несколькими исследованиями было показано значительное увеличение уровней провоспа-
лительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО) как результат различных типов ФН. Интересно, что упражнение в этих исследованиях было ассоциировано со значимым увеличением ИЛ-lra — антагонистов рецептора ИЛ-1, провоспалительного медиатора. Вероятно, что ИЛ-6 является цитокином, наиболее чувствительным к воздействию ФН. Считается, что ИЛ-6 необходим для восстановления после мышечного повреждения, вызванного ФН. Одной из интересных особенностей ФН является то, что они приводят к одновременному повышению уровней аутакоидов-антагонистов. Как было замечено ранее, с одной стороны, ФН стимурируют анаболический компонент оси гормон роста-IGF-l, а с другой стороны, при ФН повышается уровень катабо-лических провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО). ФН могут приводить к одновременному повышению концентраций катаболических гормонов, таких как кортизол, и к увеличению уровня противовоспалительных цитокинов (ИЛ-lra). Это указывает на наличие нескольких взаимодействующих контролирующих механизмов различного (системного, регионального, местного) уровней и на необходимость оптимальной адаптации к ФН. Очень тонкий баланс между про- и противовоспалительным ответом на ФН будет определять оптимальную адаптацию и последствия для здоровья. Если противовоспалительный ответ будет сильнее, чем провоспали-тельный, ФН приведут к увеличению тренированности и росту мышечной массы. Более выраженный катаболический ответ, особенно если он сохраняется длительное время, может привести к перетренированности. Не случайно существует «парадокс ожирения»: кривая зависимости между массой тела и общей смертностью в популяции U-образна [48].
Таким образом, изменения в анаболическо-катаболическом про- и противовоспалительном гормонально-аутакоидном балансе могут быть использованы у спортсменов в качестве критерия интенсивности тренировки в индивидуальном и командном спорте, а возможно, и послужат основой для создания методов физической терапии заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом, особенно его ранними формами.
Литература
1. Гиппократ. Эпидемии. Кн. 1. Третий отдел // Этика и общая медицина. СПб.: Азбука, 2001. С. 224-235.
2. Mokdad A. H., Marks J. S., Stroup D. F., Gerberding J. L. Actual causes of death in the United States, 2000 // JAMA. 2004. Vol. 291. P. 1238-1245. Интернет-ресурс: код доступа: http://www.who.int/dietphysi-calactivity/factsheet_inactivity/en/ (дата обращения: 25.02.2014).
3. De Beaumont L., Hugo T. et al. Brain function decline in healthy retired athletes who sustained their last sports concussion in early adulthood // Brain. 2009. Vol. 132 (3). P. 695-708.
4. Nocon M., Hiemann T., Müller-Riemenschneider F. et al. Association of physical activity with all-cause and cardiovascular mortality: a systematic review and meta-analysis // Eur. J. Cardiovasc Prev Rehabil. 2008. Jun. Vol. 15(3). Р. 239-246.
5. Brandt C., Pedersen B. K. The role of exercise-induced myokines in muscle homeostasis and the defense against chronic diseases // J. Biomed. Biotechnol. 2010. Vol. 2010. P. 1-6.
6. Phielix E., Meex R., Ouwens D. M. et al. High Oxidative Capacity Due to Chronic Exercise Training Attenuates Lipid-Induced Insulin Resistance // Diabetes. 2012. Vol. 61 (10). Р. 2472-2478.
7. Shrenk S., Horowitz J. F. Acyte exersice increases tryglyceride synthesis in sceletal muscle and prevents fatty acid-induced inslin resistance // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117 (6). Р. 1690-1698.
8. Щербаков В. И., Скосырева Г. А., Рябиченко Т. И. Роль миокинов в регуляции энергетического обмена // Бюлл. сиб. мед. 2012. № 3. С. 173-178.
9. De Bordeu Th. Recherches sur les maladies chroniques. VI. Analyse médicinale du sang. Paris, 1775.
10. Stofkova A. Leptin and adiponectin: from energy and metabolic dysbalance to inflammation and autoimmunity // Endocrine Regulations. 2009. Vol. 43(4). Р. 157-168.
11. Pedersen B. K., Febrrario M. A. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6 // Physiol Rev. 2008. Vol. 88. P. 1309-1406.
12. Pedersen B. K. Muscles and their myokines // J. Exptl Biol. 2011. Vol. 214. P. 337-346.
13. Brant C., Pedersen B. K. The role of exercise induced myokines in muscle homeostasis and the defence against chronic diseases // J. Biomed. Biotechnol. 2010: 520258. doi: 10.1155/2010/520258. P. 1-6.
14. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2008. 656 с.
15. Pedersen B. K. The diseasome of physical inactivity — and the role of myokines in muscle-fat cross talk // J. Physiol. 2009. Dec. 1. 587(Pt 23): 5559-5568. doi: 10.1113/jphysiol.2009.179515.
16. Raschke S., Eckel J. Adipo-Myokines: Two Sides of the Same Coin — Mediators of Inflammation and Mediators of Exercise // Mediators of Inflammation. 2013. Vol. 2013. P. 1-16.
17. Fischer C. P. Interleukin-6 inacute exercise and training: what is the biological relevance? // Exercise immunology review. 2006. Vol. 12. P. 6-33.
18. Ostrowski K., Rohde T., Asp S. et al. Pro- and anti-inflammatory cytokine balance in strenuous exercise in humans // J. Physiol. 1999. Vol. 515, N 1. P. 287-291.
19. Croisier J. L., Camus G., Venneman I. et al. Effects of training on exercise-induced muscle damage and interleukin 6 production // Muscle & Nerve. 1999. Vol. 22. P. 208-212.
20. Steensberg A., Van Hall G., Osada T. et al. Production of interleukin-6 in contracting human skeletal muscles can account for the exercise-induced increase in plasma interleukin-6 // J. Physiol. 2000. Vol. 529, N 1. P. 237-242.
21. Nieman D. C., Nehlsen-Cannarella S. L., Fagoaga O. R. et al. Influence of mode and carbohydrate on the cytokine response to heavy exertion // Medicine and Science in Sports and Exercise. 1998. Vol. 30, N 5. P. 671-678.
22. Lambernd S., Taube A., Schober A. et al. Contractile activity of human skeletal muscle cells prevents insulin resistance by inhibiting pro-inflammatory signalling pathways // Diabetologia. 2012. Vol. 55. P. 11281113.
23. Aarden L., Helle M., Boeije L. et al. Differential induction of interleukin-6 production in monocytes, endothelial cells and smooth muscle cells // Eur. Cytokine Netw. 1991. Mar-Apr. Vol. 2(2). Р. 115-120.
24. Nieman D. C., Davis J. M., Brown V. A. et al. Influence of carbohydrate ingestion on immune changes after 2 h of intensive resistance training // J. Appl. Physiol. 2004. Vol. 96. P. 1292-1298.
25. Nielsen A. R., Mounier R., Plomgaard P. et al. Expression of interleukin-15 in human skeletal muscle — effect of exercise and muscle fibre type composition // J. Physiol. 2007. Vol. 584. P. 305-312.
26. Riechman S. E., Balasekaran G., Roth S. M. et al. Association of interleukin-15 protein and interleu-kin-15 receptor genetic variation with resistance exercise training response // J. Appl. Physiol. 2004. Vol. 97. P. 2214-2219.
27. Tamura Y., Watanabe K., Kantani T. et al. Upregulation of circulating IL-15 by treadmill running in healthy individuals: is IL-15 an endocrine mediator of the beneficial effects of endurance exercise? // Endocrine J. 2011. Vol. 58, N 3. P. 211-215.
28. Yeo N. H., Woo J., Shin K. O. et al. The effects of different exercise intensity on myokine and angiogen-esis factors // Journal of Sports Medicine and Physical Fitness. 2012. Vol. 52. P. 448-454.
29. Quinn L. S., Anderson B. G. Oversecretion of IL 15 by skeletal muscle reduces adiposity // Amer. J. Physiol. 2009. Vol 296, N 1. P. 191-202.
30. Ajuwon K. M., Spurlock M. E. Direct regulation of lipolysis by interleukin-15 in primary pig adipocytes // Amer. J. Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004. Sep. Vol. 287 (3). Р. 608-611.
31. Carbo N., Lopez-Soriano J., Costelli P. et al. Interleukin-15 mediates reciprocal regulation of adipose and muscle mass: a potential role in body weight control // JMB. 2001. Apr 3. Vol. 1526 (1). Р. 17-24.
32. Busquets S., Figueras M. T., Meijsing S. et al. Interleukin-15 decreases proteolysis in skeletal muscle: a direct effect // J. Int. J. Mol. Med. 2005. Sep. Vol. 16 (3). Р. 471-476.
33. Quinn L. S., Anderson B. G., Drivdahl R. H. et al. Overexpression of interleukin-15 induces skeletal muscle hypertrophy in vitro: implications for treatment of muscle wasting disorders // Exp. Cell Res. 2002. Oct. 15. Vol. 280 (1). Р. 55-63.
34. McPherron A. C., Lawler A. M., Lee S. J. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member // Nature. 1997. Vol. 387 (6628). Р. 83-90.
35. Rasmussen P., Brassard P., Adser H. et al. Evidence for a release of brain-derived neurotrophic factor from the brain during exercise // Exptl Physiol. 2009. Vol. 94, N 10. P. 1062-1069.
36. Matthews V. B., Astrom M. B., Chan M. H. S. et al. Brain-derived neurotrophic factor is produced by skeletal muscle cells in response to contraction and enhances fat oxidation via activation of AMP-activated protein kinase // Diabetologia. 2009. Vol. 52, N 7. P. 1409-1418.
37. Bostrom P., Wu J., Jedrychowski M. P. et al. A PGC1-a-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis // Nature. 2012. Jan. Vol. 481 (7382). P. 463-468.
38. Pedersen B. K. A Muscular Twist on the Fate of Fat // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366. P. 1544-1545.
39. Koves T. R., Sparks L. M., Hesselink M. K. C., Schrauwen P. et al. PPARy coactivator 1-a contributes to exercise-induced regulation of intramuscular lipid droplet programming in mice and humans // J. Lipid. Res. Feb. 2013. Vol. 54 (2). Р. 522-534.
40. Lin J., Handschin C., Spiegelman B. M. Metabolic соЩго1 through the PGC-1 family of transcription coactivators // Cell. Metab. 2005. Vol. 1. P. 361-370.
41. Koves T. R., Sparks L. M. et al. PPARy coactivator 1-a contributes to exercise-induced regulation of intramuscular lipid droplet programming in mice and humans // J. Lipid Res. Feb. 2013. Vol. 54 (2). P. 522534.
42. Vozarova B., Weyer C, Hanson K. et al. Circulating interleukin-6 in relation to a diposity, insulin action, and insulin secretion // Obesity Res. 2001. Vol. 9, N 7. P. 414-417.
43. Rotter V., Nagaev I., Smith U. Interleukin-6 (IL-6) induces insulin resistancein 3T3-L1 adipocytes and is, like IL-8 and tumor necrosis factor-alpha, overexpressed in human fat cells from insulin-resistant subjects // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278, N 46. P. 45777-45784.
44. Illan-Gomez F., Gonzalvez-Ortega M., Orea-Soler I. et al. Obesity and inflammation: change in adipo-nectin, C-reactive protein, tumour necrosis factor-alpha and interleukin-6 after bariatric surgery // Obesity Surg. 2012. Vol. 22. P. 950-955.
45. Christiansen T., Bruun J. M., Paulsen S. K. et al. Acute exercise increases circulating inflammatory markers in overweight and obese compared with lean subjects // Eur. J. Appl. Physiol. 2013. Vol. 113. P. 16351642.
46. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Патохимия. Эндокринно-метаболические нарушения. СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2007. 768 с.
47. Чурилов Л. П. О системном подходе в общей патологии: необходимость и принципы патоин-форматики // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 3. С. 3-23.
48. Носков С. М., Маргазин В. А., Носкова А. С. Парадокс ожирения: мышечная гипотеза и тактика физической реабилитации // Леч. физкульт. спорт. мед. 2010. № 6. С. 53-60.
Статья поступила в редакцию 25 марта 2014 г.
Контактная информация
Васина Анастасия Юрьевна — аспирант, спортивный врач; stuwa1@yandex.ru Дидур Михаил Дмитриевич — доктор медицинских наук, профессор; didour@mail.ru Иыги Антон Андреевич — студент; immortalorex@gmail.com
Утехин Владимир Иосифович — кандидат медицинских наук, доцент; utekhin44@mail.ru Чурилов Леонид Павлович — кандидат медицинских наук, доцент, зав. кафедрой патологии; elpach@mail.ru
Vasina Anastasiya Yu. — sport and exercise physician, post-graduate student; stuwa@ya.ru Didur Mikhail D. — Doctor of Medicine, Professor; didour@mail.ru Iygi Anton A. — student; immortalorex@gmail.com
Utekhin Vladimir J. — Candidate of Medicine, Associate Professor; utekhin44@mail.ru Churilov Leonid P. — Candidate of Medicine, Associate Professor, Chairman of Pathology Dept; elpach@mail.ru
