CC BY
102. Quertemont Е, Tambour S., TirelU Е. The role of acetaldehyde in the neurobehavioral effects of ethanol: A comprehensive review of animal studies//Progress in Neurobiology, 2005. - № 75. - P. 247-274.
3. Бонитенко Е.Ю., Ливанов Г.А., Васильев С.А. и др. Острая алкогольная интоксикация особенности фармакотерапии // Рос. биомед. журн., 2007. - Т. 4. - № 6. - С. 479-481.
4. Stowell А.R., Crow К.Е., Greenway R.M. et al. Determination of acetaldehyde in blood using automated distillation and fluorometry // Anal Biochem, 1978. - V. 84. - № 2. - P. 384-392.
5. Ларионов В.Б. Соотношение мозг/плазма крови концентраций этанола при его внутривенном и интрагастральном введениях мышам // Дост. биол. мед., 2007. - № 2 (10). - С. 42-46.
6. Lindros E..O. Regulatory factors in hepatic acetaldehyde metabolism during ethanol oxidation // Finnish Foundation for Alcohol Studies, 1975. - V. 23. - P. 67-81.
7. Charles S., Lieber M.D. Alcohol and the liver: methabolism and its role in hepatic and extrahepatic diseases //The Mount Sinai J. Med., 2000. - V. 67. -№ l. - P. 84-94.
8. Tslishiguchi M., ^nosHta H., Mostofa J. et al. Different blood acetaldehyde concentration following ethanol administration in a newly developed high alcohol preference and low alcohol preference rat model system // Alcohol and Alcoholism, 2002. - V. 37. - № 1. - P. 9-12.
9. Sippel Н., Eriksson С. In «The role of acetaldehyde in the actions of ethanol» // The Finnish Foundation for Alcohol Studies, 1975. - V. 23. - P. 149-157.
10. Haiging Dai, Ying Chen, Elmquist W.F. Distribution of the Novel Antifolate Pemetrexed to the Brain // J. Pharmacol. Exp. Therapeut, 2005. - V. 315. -№ l. - P. 222-229.
Материал поступил в редакцию 06.03.08.
N.Ya.Golovenko, V.B.Larionov, N.V.Ovcharenko, Zh.N.Tsapenko
TOXICOKINETICS OF ACETALDEHYDE IN THE ORGANISM OF WHITE MICE
A.V.Bogatskiy Physico-Chemical Institute, National Academy of Sciences of Ukraine, Odessa
Toxicokinetics of 114C-acetaldehyde in the organism of white mice was studied at its intravenous and intragastric intakes. It was found out that irrespective of the route of intake acetaldehyde distributes fast in the organism and eliminates fast as well at intragastric intake which manifests as an increased general clearance. Correlation of concentrations of radioactive products in brain and in blood plasma gives evidence that the intake of acetaldehyde by brain in the dose range of 10 to 20 mMol/kg is a non-linear process and that its penetration into brain is greater as compared to ethanol.
УДК 615.2/3
Г.Г.Юшков, В.В.Бенеманский, А.А.Гущина, А.Г.Юшков К ТОКСИКОЛОГИИ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ГУБКИ «ФЕРАКРИЛ»
Ангарская государственная техническая академия Федерального агентства по образованию
Хирургическая губка «Феракрил» является гемостатическим средством и предназначена для наружного применения. В то же время, представляет интерес использование ее при повреждении и оперативных вмешательствах на внутренних органах. В связи с этим возникла необходимость изучения параметров токсического действия данного препарата на организм в условиях экспериментально-биологического моделирования.
Ключевые слова: гемостаз, «Феракрил», токсическое действие.
Введение. В хирургической лечебной практике нашел применение в качестве гемостатиче-ского средства 1% раствор феракрила [2]. Обладая определенными достоинствами как гемоста-тик, в практическом применении раствор феракрила не очень удобен. В настоящее время в практику внедряется видоизмененная лекарственная форма феракрила — губка «Феракрил», которая
может с успехом применяться как для наружного применения, так и при хирургическом вмешательстве на внутренних органах.
Хирургическая губка «Феракрил» представляет собой пористые круглые пластинки белого цвета с заданной толщиной и площадью. Препарат является смесью железистых солей полиакриловой кислоты со свойствами, указанными
Таблица 1
Показатели свертывающей системы крови после внутрибрюишнного однократного введения феракрила в дозе 60 мг/кг
Показатель Контроль Срок наблюдения, сутки
1 3 7 14
Время свертывания крови, сек. 395,8+16,9 496,4+32,12* 367,14+14,3* 412,7+14,7 378,7+7,6
Протромбиновое время плазмы, сек. 18,1+0,48 19,14+0,46 21,6+0,13* 16,3+0,18* 16,1+0,46*
Время рекальцификации плазмы, сек. 55,6+3,1 62,4+7,44 75,8+3,88* 84,8+8,13* 71+4,58*
Толерантность плазмы, сек. 105+17,1 114,8+18,26 110,7+8,69 238+27,7 241,3+24,8*
Фибриноген, г/л 3,21+0,53 5,5+0,46* 3,5+0,6 4,8+0,64 4,7+0,26*
Фибринолиз, % 18,5+2,75 25,8+1,65* 20,8+3,02 8,5+1,7* 23,2+5,6
Примечание. Здесь и в табл. 2 приведены величины х+8х, достоверные различия обозначены звездочкой (р < 0,05, п ^ 6)
в ФС 42-2742-90 и отвечает требованиям по информационному обеспечению исследований общетоксического действия фармакологических веществ.
Материалы и методы исследования. Экспериментальные исследования по установлению параметров острой токсичности и изучению характера возможного повреждающего действия проведены на белых нелинейных крысах и мышах. Были испытаны дозы препарата — от 30 до 50 мг/кг. Животных обследовали с привлечением биохимических, гематологических и пато-морфологических методов исследования [1, 5, 6, 8]. Изучение кумулятивных свойств препарата проведено при 10 кратном пероральном введении 1/5 и 1/10 DL50. Статистическая обработка результатов исследования проведена с привлечением критерия Стьюдента.
При проведении исследований за основу взят РНД «Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)» [9], а также «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [10].
Результаты и обсуждение. Параметры токсичности для крыс составили: DL50 — 94,01+8,88 мг/кг, DL84 — 113,7 мг/кг, DL16 — 74,4 мг/кг; для мышей: DL50 - 184,57+29,08 мг/кг, DL84 - 250,0 мг/кг, DL16 — 120 мг/кг. В соответствии с классификацией К.К.Сидорова (цитир. по [7]) по величинам DL50 «Феракрил» следует отнести к умеренно токсичным для крыс — (111-й класс) и малотоксичным для мышей (ГУ-й класс).
Клиническая картина острого отравления после однократного внутрибрюшинного введения водного раствора феракрила характеризова-
Таблица 2
Биохимические показатели сыворотки крови и мочи крыс после однократного внутрибрюшинного введения феракрила в дозе 60 г/кг
Показатель Контроль Срок наблюдения, сутки
1 3 7 14
Сыворотка крови Общий белок, г/л 81,53+1,21 80,49+1,73 69,11+1,79* 77,89+1,51 77,70+4,18
Альбумины, г/л 48,82+1,11 46,00+1,68 33,90+1,25* 43,18+1,37* 42,82+2,25*
Глобулины, г/л 31,01+0,93 34,65+2,4 35,20+1,11* 34,72+2,34 34,89+2,79
А/Г-коэффициент 1,57 1,33 0,96 1,24 1,23
Глюкоза, ммоль/л 4,25+0,39 4,50+0,46 1,63+0,21* 4,72+0,33 3,68+0,35
Холестерин общий, ммоль/л 2,38+0,10 2,36+0,08 1,81+0,13* 2,10+0,23 2,14+0,16
Мочевина, ммоль/л 10,43+0,57 11,20+1,51 21,26+2,29* 13,41+2,70 17,92+1,96*
Железо сыворотки крови, ммоль/л 27,54+2,51 27,30+5,24 70,78+9,04 37,83+6,38 35,66+4,06
Аланинаминотрансфераза, Ед/л 79,48+20,32 88,88+9,15 5306,15+248,43* 276,12+131,36 63,14+13,96
Аспартатаминотрансфераза, Ед/л 303,07+22,93 303,53+33,87 8222,77+444,57* 559,46+169,49 259,29+9,77
Моча Альбумин, мг/У18 час 26,94+2,46 43,67+8,15 31,28+6,36 33,40+3,94
Хлориды, ммоль/У18 час 0,152+0,026 0,050+0,01* 0,550+0,21 0,266+0,062
лась угнетенным состоянием животных, заторможенностью реакций на внешние раздражители (прикосновение, стук). У крыс-самок эти явления были выражены в большей степени. Угнетенное состояние сохранялось вплоть до гибели животных. Непосредственно перед гибелью развивались судороги нижних конечностей, мелкий тремор всего тела. Гибель животных наступала на 3—7 сутки в зависимости от введенной дозы.
Клиническая картина острой интоксикации и сроки гибели у крыс и мышей были одинаковыми.
Результаты патоморфологических исследований павших животных указывают на выраженное застойное полнокровие сосудов печени, легких, почек и брыжейки. При микроскопическом исследовании в печени наряду с устойчивым полнокровием отмечались выраженные проявления белковой и жировой дистрофии, вплоть до гибели гепатоцитов.
В легких — встречались обширные очаги геморрагического воспаления, проявления слущи-вания альвеолярного эпителия, а также очаговый некроз эпителия слизистой оболочки бронхов.
В почках — умеренное полнокровие сосудов коркового слоя, стаз крови в капиллярах мозгового слоя, а в единичных случаях — проявления некронефроза, затрагивающего не только канальцы, но и мальпигиевы тельца.
В сердце — отечность мышечных волокон, очаги эозинофилии и явления фрагментации миофибрилл.
Головной мозг — полнокровие капилляров коркового слоя, гиперхроматоз ядер нейронов, перицеллюлярный отек и вакуолизация белого вещества мозга в лобной и височной долях.
Надпочечники — увеличение площади всех зон коры, умеренное полнокровие и уменьшение площади мозгового слоя.
Селезенка — у одних животных выраженное полнокровие красной пульпы, у других — уменьшение числа лимфоцитов и активных центров размножения.
При гистохимическом исследовании печени крыс выявлено очаговое снижение содержания гликогена в гепатоцитах, вплоть до полного его исчезновения; выраженное снижение активности СДГ, умеренное увеличение содержания общих липидов в гепатоцитах и повышение активности ЩФ по ходу желчных капилляров.
Результаты гематологических исследований в первые сутки острой интоксикации указывают на увеличение количества эритроцитов с одно-
временным снижением ретикулоцитов, лимфо-эозинопению на фоне нейтрофилеза и моноци-тоза.
К 14-ти суткам большинство гематологических показателей не отличалось от контроля, хотя уровень гемоглобина, количество ретикулоцитов и моноцитов еще не достигал уровня контроля.
При оценке состояния системы свертывания крови у животных, которым однократно внутри-брюшинно вводили «Феракрил» в дозе 60 мг/кг выявлены выраженные изменения, что отразилось в удлинении времени свертывания, рекаль-цификации плазмы и в снижении толерантности плазмы к гепарину (табл. 1). Уровень фибриногена оставался повышенным на протяжении 7 суток, фибринолитическая активность крови была высокой за исключением 7 суток обследования, что, по-видимому, было обусловлено резкой депрессией фибринолиза (до 8,5 при 18,5% в контроле).
Состояние биохимических показателей сыворотки крови подопытных животных представлено в табл. 2, из которой видно, что лишь к 3-им суткам от момента однократного внутрибрю-шинного введения феракрила изменения изучаемых показателей были отчетливо выраженными. Особенно это касалось содержания белков, глюкозы, холестерина и аминотрансфераз. Выявленные изменения биохимических и гистохимических показателей указывали на значительную структурно-метаболическую заинтересованность печени в детоксикации феракрила.
Согласно современным данным гепатотокси-ческое действие акрилатов связано с их метаболизмом в микросомальной системе моноокси-геназ печени [4, 11]. Авторы считают, что в процессе метаболизма акрилатов при участии цито-хрома Р-450 происходит образование токсичных метаболитов и возрастание интенсивности пе-рекисного окисления липидов, что приводит к повреждению клеточных мембран гепатоцитов и нарушению в них метаболических процессов. Такие изменения происходили и в других органах — в почках и легких и проявились как в морфологической картине (некроз отдельных клеток извитых канальцев), так и в величинах биохимических показателей (увеличение содержания мочевины в сыворотке крови, увеличение белка в моче, снижение, а в последующем увеличение хлоридов в моче).
Коэффициент кумуляции, рассчитанный по Ю.С.Кагану [3], оказался равным 2. В соответствии с классификацией Л.И.Медведя (цитиро-
вано по [7]) «Феракрил» следует отнести ко 2-му классу (выраженная кумуляция).
Динамика снижения массы тела также указывает на развитие подострой интоксикации и на выраженную зависимость «доза-эффект» (10,3 и 9,9% при дозе 1/10 DL50 у самцов и самок и 32,2 и 17,6% при дозе 1/5 DL50 у самцов и самок соответственно).
Заключение. Результаты экспериментальных исследований характера острого и подостро-го действия феракрила при внутрибрюшинном и внутрижелудочном пути поступления свидетельствуют об его умеренной токсичности (3-й класс), с выраженной кумуляцией. При этом в организме животных выявлен довольно большой спектр гематологических, биохимических и патоморфологических изменений, свидетельствующих о проявлении интоксикации в течение длительного времени (14 суток). Использованные в эксперименте показатели свидетельствуют как о не специфических, так и о специфических изменениях, т. е. о некоторой характерной направленности токсического действия «Феракрила», что позволяет рекомендовать эти показатели для клинического сопровождения в условиях применения лекарственной формы. Следует также отметить и то обстоятельство, что «Феракрил» в настоящее время используется как эффективное кровоостанавливающее средство при повреждении сосудов кожного покрова. Применение феракрила как кровоостанавливающего средства для паренхиматозных органов должно быть тщательно изучено.
Выводы. 1. Хирургическая губка «Ферак-рил» по своим токсическим свойствам относится к 3-му классу опасности (вещества умеренно опасные).
2. Хирургическая губка «Феракрил» обладает политропным токсическим действием и вызывает изменения метаболических (биохимических) показателей в крови и структурных в паренхиматозных органах (печень, почки), в легких и в головном мозге.
3. Для оценки возможности применения хирургической губки «Феракрил» на раневой по-
верхности внутренних органов необходимы дополнительные исследования.
Список литературы
1. Биохимические исследования в токсикологическом эксперименте / Под ред. М. Ф. Савченко-ва, В.М.Прусакова. — Иркутск: из-во Иркутского гос. университета, 1990. — С. 174-175, 188-189, 181-184.
2. Воронков М.Г., Анненкова В.З., Угрюмова Г.С. и др. Феракрил. — Иркутск: Вост.Сиб.книж-ное изд-во, 1983. — 36 с.
3. Каган Ю.С. Кумуляция. Критерии и методы ее оценки, прогнозирование хронических интокси-каций//В кн. Принципы определения предельно допустимых концентраций. — М.: Медицина, 1970. — С. 49-76.
4. Котловский Ю.В. О механизме гепатоток-сичности акрилатов. — Томск: Томский мед. институт, 1986. — Т. 4. — С. 107-112.
5. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / Под ред. В.П.Балуды. — Томск, 1980. — С. 237-238.
6. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред. В.В.Мельникова. — М.: Медицина, 1987. — С. 106-125.
7. Лойт А.О., Савченков М.Ф. Профилактическая токсикология: Руководство для токсикологов-экспериментаторов. — Иркутск: Изд-во Иркутского гос.университета, 1996. — С. 82-91.
8. Меркулов Г.А. Курс патогистоморфологиче-ской техники. — Л.: Медицина, 1969. — 424с.
9. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GDP). РД 64—126—91 / Под ред. Ю.В.Бурова, И.В.Березовской, Г.Н.Золотаревой и др. — М., 1992. — 76 с.
10. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.
11. Тарских М.М. Роль процессов перекисного окисления липидов биомембран и цитохрома Р-450 в патогенезе отравления акрилатами. — Томск: Томский мед. институт, 1988. — T. 5. — С. 156-159.
Материал поступил в редакцию 07.11.07.
G.G.Yushkov, V.V.Benemanskiy, A.A.Gushchina, A.G.Yushkov ABOUT TOXICOLOGY OF SURGICAL SPONGE «FERACRYL»
Angarsk State Technical Academy
The surgical sponge Feracryl is known as a hemostatic agent intended for external use. Along with it, its use is of interest in case of injuries and operations on internal organs. In this connection the necessity arose to study parameters of toxic effect posed by this preparation on the organism under conditions of experimental biological simulation.
