CC BY
134
ИТОГИ ДИСКУССИИ О РАХИТЕ
© Мальцев С.В., 2008
С.В. Мальцев К ДИСКУССИИ О РАХИТЕ
Заключительная статья по итогам дискуссии подготовлена проф. С.В. Мальцевым (г. Казань) по просьбе редакционной коллегии журнала «Педиатрия им. Г.Н. Сперанского»
В журнале «Педиатрия» №4/2003 была опубликована статья Неудахина Е.В. и Агейкина В.А. «Спорные теоретические и практические вопросы рахита у детей на современном этапе», в которой предлагалось провести на страницах журнала дискуссию по ряду вопросов, касающихся рахита (Р). Редколлегия журнала поддержала эту инициативу, многие педиатры откликнулись и прислали статьи со своим видением ряда положений, касающихся Р.
Как показал анализ присланных материалов, большинство педиатров обсуждали вопросы классификации, клинической картины, профилактики и лечения Р у детей раннего возраста (младенческого Р), который однозначно связывается с витамин D-дефицитным состоянием и вторичными по отношению к нему нарушениями фосфорно-кальциевого обмена. В значительной степени эти взгляды являются отражением позиций, которые сформировались на протяжении ХХ века, но нередко находят еще понимание и в наши дни.
XX век, ознаменованный открытием витаминов, к которым был отнесен и витамин D-гормон, прошел под флагом витамин D-дефицитного Р. Эйфория, связанная с этим открытием, привела к тому, что амбициозное советское здравоохранение объявило Р социальным заболеванием и считало возможным полную ликвидацию Р как социального явления, чуждого социализму. Классификация Р по Дулицкому (1947) весьма наглядно демонстрирует эти советские амбиции. Так, только в нашей стране выделялся Р I степени в начальном периоде, и была поставлена задача диагностики и, главное, лечения Р еще в этот период заболевания. Эффект от назначения витамина D позволял безоговорочно относить Р к витамин D-дефицитным состояниям. Тем не менее тотальная профилактика и лечение Р, в том числе и в так называемом начальном периоде, с применением профилактических и лечебных доз, в десятки раз превышающих физиологическую потребность, привели к появлению еще одной нозологической формы - гипервитаминозу D, заболеванию более серьезному, чем сам Р.
Нельзя не отметить, что и в наши дни рассмотрение Р у детей раннего возраста как витамин D-
дефицитного состояния сопровождается рекомендациями об увеличении профилактических и лечебных доз витамина D, необходимости «выполнить план курсового лечения» и даже применения метода витаминных «толчков». Некоторые авторы относят к Р все изменения со стороны костной системы (остеопороз, остеопению, остеомаляцию), и даже есть мнение об объединении всех изменений со стороны костной системы у детей раннего возраста в группу «младенческих остеопатий».
Надо сказать, что последняя четверть XX века ознаменовалась открытием метаболизма витамина D, описанием «прадеровского» Р I и II типа, патогенетических вариантов болезни Фанкони -Дебре - Де Тони, а также активным изучением содержания метаболитов витамина D при различных формах Р. Так, было показано, что есть формы Р, зависимые от состояния метаболизма витамина D, что потребовало включения в протокол лечения таких больных активных метаболитов витамин D-гормона (кальцидиола и кальцитрио-ла). Таким образом, исторически сложившееся в течение прошлого века понятие Р как заболевания детей раннего возраста, развивающегося у большинства младенцев (до 60-70%) и связанного с недостатком витамина D, на сегодня не отражает сути как клинических, так и метаболических изменений при этом заболевании.
Почти все участники дискуссии, к сожалению, игнорируют современное положение, ставшее уже истиной, что только определение метаболита витамина D - 25-оксихолекальциферола (25-ОН D) является истинным маркером обеспеченности витамином D и позволяет говорить о гиповитаминозе D. Рекомендации о дозах и длительности применения препаратов витамина D и его метаболитов без определения 25-ОН D следует считать несостоятельными.
Наиболее удачное определение Р находим у В.Б. Спиричева: рахит - это нарушение минерализации растущей кости, обусловленное временным несоответствием между потребностями растущего организма в фосфатах и кальции (Са) и недостаточностью систем, обеспечивающих их доставку в
организм ребенка. Ca, витамин D и фосфаты являются эссенциальными для растущего организма.
Развитие признаков Р у детей раннего возраста обусловлено быстрыми темпами роста, высокой скоростью моделирования скелета и дефицитом в растущем организме фосфатов и Ca при несовершенстве путей их транспорта, метаболизма и утилизации (гетерохрония созревания), особенно у недоношенных детей. И неслучайно ряд педиатров относит Р к переходным состояниям.
Итак, Р у детей раннего возраста (в основном, до 3 лет) или «младенческий» Р - это транзиторное состояние дефицита Ca и фосфатов в условиях быстрого роста и гетерохронии созревания органов и систем. Именно этот Р бывает чаще всего в раннем возрасте. По нашим данным, включая клинические, рентгенологические и патоморфологичес-кие признаки, его частота у детей раннего возраста составляет основную часть Р у детей. Этот Р можно называть младенческим или Р детей раннего возраста. За рубежом его называют нутритивным (nutritional rickets). Но при этом о Р, даже младенческом, можно говорить лишь тогда, когда есть костные проявления: либо остеомаляция (кранио-табес, мягкость костей черепа, краев родничка, позже искривления нижних конечностей), либо остеоидная гиперплазия (четки, браслетки, лобные и теменные бугры). Наиболее часто Р детей раннего возраста (младенческий Р) развивается при дефиците Ca и фосфатов в пище, связанном с дефектами питания, нарушением всасывания Ca и фосфатов в кишечнике, повышенным выведением их с мочой или нарушением утилизации в кости, обусловленным незрелостью транспортных систем в раннем возрасте. Именно дефицит Ca и фосфатов является основной причиной младенческого Р. Витамин D-дефицитный Р также возможен, но значительно реже - это возможно лишь у детей с недостаточной солнечной экспозицией (асоциальные семьи, интернированные дети и др.).
В зависимости от причины развития рахитического процесса выделяют 3 формы заболевания: Ca-дефицитный, фосфат-дефицитный и витамин D-дефицитный Р. Причинами дефицита Ca и развития Ca-дефицитного состояния является прежде всего недостаток Ca в пище, особенно при длительном кормлении детей грудным молоком, нарушении всасывания Ca при синдроме мальабсорб-ции. Дефициту Ca способствует вегетарианство, особенно в африканских странах, причем лечебный эффект достигается применением препаратов кальция. Реже, но Ca-дефицитные состояния могут возникать при избытке фосфатов в пище, дефиците магния, длительном алкалозе, эндокринных дисфункциях (снижение уровня паратирео-идного гормона - ПТГ, повышение тиреокальци-тонина). В начале развития Ca-дефицитного Р уменьшается уровень ионизированного Ca в сыворотке, затем после ответа ПТГ уровень Ca норма-
лизуется со снижением уровня фосфатов из-за повышенного их выведения с мочой (это разные биохимические стадии одного процесса). Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) при этом повышен, содержание 25(ОН)2 D - в норме.
Фосфат-дефицитный Р может развиваться вследствие недостаточного поступления фосфатов, чаще как главная причина остеопении у недоношенных, при повышенной потребности в фосфатах в условиях быстрого роста и нарушении всасывания в кишечнике. Р, связанный с недостатком фосфатов, возможен при почечной тубулярной недостаточности вследствие или незрелости почечных канальцев и повышенных потерь фосфатов с мочой, или нарушении реабсорбции фосфатов при гиперпаратиреоидизме на фоне гипокальциемии, которая быстро компенсируется вымыванием Са из кости. Гипофосфатемия развивается при метаболическом ацидозе, острой почечной недостаточности, онкогенной остеомаляции, длительном применении глюкокортикоидов и др. В настоящее время нарушения метаболизма фосфатов в значительной степени связываются с изменением фактора роста фибробластов 23 (FGF23), внеклеточным фосфогликопротеином матрикса и другими метаболитами, известными как фосфотонины.
Наиболее характерными признаками фосфат-дефицитного Р являются снижение уровня фосфатов в крови, нормальный уровень Са, повышение активности ЩФ, неизмененный уровень метаболитов витамина D. Именно дефицит фосфатов, а не Са и не витамина D, коррелирует со степенью рахитических костных изменений и степенью рентгенологических признаков Р.
Экзо- или эндогенный дефицит витамина D, как модулятора обмена фосфатов и Са, также приводит к Р, однако это возможно лишь у детей с недостаточной солнечной экспозицией (асоциальные семьи, интернированные дети и др.). Минимальной профилактической дозой витамина D считается 200 МЕ (Американская академия педиатрии), в Великобритании рекомендуемая профилактическая доза выше - 280 МЕ детям до 4 лет и 340 МЕ - детям до 6 мес. В нашей стране принята как для взрослых, так и для детей профилактическая доза 400 МЕ в сутки.
Главным источником витамина D для человека является образование витамина D в коже вследствие инсоляции, и уровень обеспеченности витамином D коррелирует с длительностью солнечной экспозиции, а не с содержанием витамина D в грудном молоке. Пребывание ребенка на свежем воздухе даже в зимнее время лишь в течение 15-20 мин в день обеспечивает его суточную потребность в витамине D. Грудное молоко содержит лишь небольшое количество витамина D и его метаболитов (от 12 до 60 МЕ в 1 л), и их уровень при условии достаточной обеспеченности беременной витамином D снижается до минимальных значений в течение 3 недель лактации.
122
Педиатрия/2008/Том 87/№2
Эндогенный дефицит витамина D возможен при заболеваниях печени и нарушении образования 25(ОН) D, патологии почек и нарушенном образовании 1,25(ОН)2 D, длительном применении противосудорожных препаратов («люминаловый рахит»), нечувствительности рецепторов органов-мишеней к метаболитам витамина D.
Помимо этого, в раннем возрасте у детей могут быть выявлены и признаки наследственно обусловленных нарушений обмена Ca, фосфатов и витамина D. Как и все наследственные заболевания, они чаще начинаются именно в раннем возрасте. Это тяжелые формы Р - гипофосфатемический витамин D-резистентный Р (фосфатный диабет), витамин D-зависимый Р (типа Pradera), болезнь и синдром Фанкони - Дебре - Де Тони, почечный тубулярный ацидоз. Но эти формы Р встречаются, конечно, значительно реже. Об этих формах педиатр должен помнить и думать, если:
- отягощен семейный анамнез по подобным заболеваниям;
- заболевание прогрессирует клинически, несмотря на коррекцию питания, применение лечебных доз витамина D - 1500-2000 МЕ в течение 1 месяца;
- заболевание сопровождается отставанием в физическом развитии (прежде всего, в росте).
При подозрении на эти наследственно обусловленные формы Р (это ведь тоже Р, но тяжелый, с другими причинно значимыми факторами) необходимо рентгенологическое исследование костей запястья и обязательно нижних конечностей с захватом тазобедренных суставов, определение в крови и моче Ca, фосфатов, а также оценка парциальных функций почек. Наш многолетний опыт работы с такими детьми показал, что каждая из этих форм Р имеет свои клинические, рентгенологические и биохимические особенности.
Раньше (50-60-е годы прошлого века) эти тяжелые наследственно обусловленные формы Р трактовались как поздний Р. В 70-80-е годы прошлого века в СССР их стали называть рахито-подобными заболеваниями. А с 80-90-х годов возникла возможность их различать и выделять отдельные формы после комплексного нефрологи-ческого и рентгенологического обследования.
Таким образом, Р детей раннего возраста (младенческий Р) и по происхождению, и по тяжести, и по фенотипическим (клиническим, рентгенологическим) признакам, и по биохимическим параметрам отличается от наследственно обусловленных форм Р. Последние, к сожалению, а скорее к счастью, встречаются значительно реже. В нашей клинике ежегодно обследуются 50-60 больных с резистентными формами Р, причем большинство наблюдается десятилетиями, получает индивидуально подобранную симптоматическую терапию, при необходимости - подготовку к оперативной коррекции деформаций нижних ко-
нечностей, с последующим процессом реабилитации. По нашим данным, чаще всего встречается витамин D-зависимый Р, несколько реже - полные и неполные формы болезни и синдрома Фан-кони - Дебре - Де Тони, еще реже - фосфатный диабет и совсем мало (1-2 пациента в год) - почечный тубулярный ацидоз.
Диагностика Р должна быть основана на выявлении характерных проявлений со стороны костной системы - признаков остеомаляции или осте-оидной гиперплазии. В этом плане нельзя не согласиться с проф. Н.П. Шабаловым: «Рахит - это, прежде всего, рахитический метафиз». Внекост-ные проявления (потливость, раздражительность, беспокойство) являются признаками вегетативной дисфункции с активацией симпатического отдела и бывают чаще у быстро растущих детей, при перинатальном повреждении нервной системы (миатонический синдром, пирамидная недостаточность) и не являются собственно признаками Р. В то же время при выраженной гипокальцие-мии одновременно с костными проявлениями могут быть мышечные спазмы, снижение чувствительности, парестезии, тетания, гиперрефлексия, ларингоспазм, удлиненный интервал QT на ЭКГ.
Классификация Р детей раннего возраста, по мнению большинства участников дискуссии, должна быть пересмотрена. Прежде всего, это касается характеристики костных поражений (остеомаляции и остеоидной гиперплазии) при Р I и II степени: при I степени костные изменения минимальны - податливость краев большого родничка и костей черепа, краниотабес, небольшие четки; при II степени - они выражены умеренно и касаются всех отделов костной системы: черепа, грудной клетки, конечностей. Выявление у детей раннего возраста признаков тяжелого Р, особенно при одновременном отставании детей в росте, является основанием для углубленного обследования и исключения (а чаще подтверждения) одной из форм витамин D-резистентного Р.
Р должен рассматриваться, прежде всего, как болезнь, так как его отдельные формы представляют самостоятельные нозологические формы -младенческий Р (или Р детей раннего возраста), гипофосфатемический витамин D-резистентный Р (фосфатный диабет), витамин D-зависимый Р (типа Pradera), витамин D-дефицитный Р, Ca-дефи-цитный Р и др. Эти формы есть и в МКБ 10. В то же время в отдельных случаях Р может выступать как синдром (симптомокомплекс), сопровождающий основное заболевание или развивающийся на фоне основного заболевания. Так, врожденный порок развития почек с тубулярными нарушениями, потерей фосфатов, аминокислот, бикарбонатов приводит к развитию вторичного Р типа синдрома Фанкони - Дебре - Де Тони, проявляющегося изменением метафизов, снижением в крови фосфатов и Ca, рахитическими деформациями костной
системы. Р как синдром может быть при хронических заболеваниях печени, хронической панкреатической недостаточности, цистинозе, тирози-немии, болезни Вильсона, гликогенозе, синдроме Лоу и многих других заболеваниях.
Использовать термин «рахитоподобные заболевания» в настоящее время нецелесообразно, так как его не используют в мировой литературе и, кроме того, эти формы нельзя называть «подобными рахиту». Это «полноправные» формы Р со всеми характерными для этого заболевания признаками - клиническими, биохимическими, рентгенологическими. Они резистентны к лечению малыми дозами витамина D, что и отличает их от Р детей раннего возраста, чаще имеют более выраженную симптоматику, чем «младенческий» Р и более тяжелое течение и прогноз.
В связи с этим предметом обсуждения стал вопрос, можно ли объединять младенческий Р и витамин D-резистентные формы в единой классификации, или их следует рассматривать отдельно. Здесь следует отметить, что в клинической практике, и это принято в мировой литературе, используется номенклатура различных форм Р, т.е. перечень всех его первичных и вторичных форм (при нарушениях метаболизма Са, фосфатов, витамина D, заболеваниях печени, почек, органов пищеварения, метаболических сдвигах и др.). Эту номенклатуру можно дополнить указанием степени тяжести, вариантов течения и степени нарушений функции.
Большинство участников дискуссии едины во мнении, что для специфической профилактики Р у детей, в том числе и недоношенных, необходимо
использовать дозы витамина D не выше 400 МЕ, а для лечения младенческого Р - так называемые «малые дозы» - от 1000 до 2000 МЕ в день в течение 1 месяца. Это дозы, в 5-10 раз превышающие профилактические, с одновременным обеспечением оптимального питания и прогулок на свежем воздухе, способствуют излечению младенческого Р. Если эффекта нет, а костные проявления прогрессируют, необходимо обследовать больного для установления формы резистентного Р (см. выше).
А вот каждая форма резистентного Р лечится по-своему, в зависимости от степени нарушений обмена фосфатов и Са, характера и тяжести нарушений канальцевых функций. Для нормализации или хотя бы улучшения параметров обмена Са и фосфатов надо использовать большие дозы витамина D (от 10 000 до 50 000 МЕ витамина D в сутки, чаще с солями фосфатов) или метаболиты витамина D (чаще оксидевит), коррегировать другие нарушения гомеостаза - гипокалиемию, ацидоз. Лечение при этих формах Р длительное, но обязательно под контролем уровня Са и фосфатов в крови и моче.
Проведенное на страницах журнала обсуждение актуальных вопросов, касающихся Р детей раннего возраста, показало, что назрела необходимость пересмотра ряда положений его этиологии, патогенеза, диагностики, профилактики и лечения. Возможно, что созданная инициативная группа специалистов в этой области знаний могла бы подготовить предложения по этим вопросам для их утверждения МЗ и СР РФ в виде методических рекомендаций.
ЛИТЕРАТУРА
1. Holick M. Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. J. Clin. Invest. 2006; 116: 2062-2072.
2. Pettifor J. Nutritional rickets: deficiency of vitamin D, calcium, or both? Am. J. Clin. Nutr. 2004; 80(6): 1725-1729.
3. Daniels E., Pettifor J., Moodley G. Serum osteocalcin has limited usefulnessas a diagnostic marker for rickets. Euro J. Pediatr. 2000; 159: 730-733.
4. Reeves G., Bachrach S., Carpenter T, Mackenzie W. Vitamin D-Deficiency Rickets in Adopted Children From the Former Soviet Union: An Uncommon Problem With Unusual Clinical and Biochemical Features. Pediatrics. 2000; 106(6): 1484-1488.
5. Allgrove J. Is nutritional rickets returning? Arch. Dis. in Child. 2004; 89: 699-701.
6. Спиричев В.Б. Роль витаминов и минеральных веществ в остеогенезе и профилактике остеопатии у детей. Вопр. дет. диетологии. 2003; 1 (1): 40-49.
7. Мальцев С.В., Спиричев В.Б., Шакирова Э.М. и др.
Роль дефицита витамина D в развитии рахита у детей раннего возраста. Вопр. охр. мат. и дет. 1987; 6: 35-38.
8. Singh J., Moghal N., Pearce S., Cheetham T. The investigation of hypocalcaemia and rickets. Arch. Dis. in Child. 2003; 88: 403-407.
9. Hanley D, Davison K. Vitamin D Insufficiency in North America. Symposium: Vitamin D Insufficiency: A Significant Risk Factor in Chronic Diseases and Potential Disease-Specific Biomarkers of Vitamin D Sufficiency. Am. Soc. Nutr. Sci. 2005; 135: 332-337.
10. Holick M. The Vitamin D Epidemic and its Health Consequences. Supplement: The Influence of Vitamin D on Bone Health across the Life Cycle. J. Nutr. 2005; 135: 2739-2748.
11. Hatun S., Ozkan B., Orbak Z. Vitamin D Deficiency in Early Infancy. J. Nutr. 2005; 135: 279-282.
12. Cho H., Lee B., Kang J. Clinical and Molecular Genetic Study of Hypophosphatemic Rickets in Children. Ped. Res. 2005; 58: 329-333.
