CC BY
63
УДК 616.12-008.331.1-018.74
ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ГИПЕРЭКСПРЕССИИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ АСПЕКТОВ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У СТУДЕНТОВ-МЕДИКОВ
© К.А. Бочарова, Н.И. Жернакова
Ключевые слова: артериальная гипертензия; провоспалительные и противовоспалительные цитокины.
В статье представлены результаты исследования иммунного статуса у студентов-медиков, страдающих артериальной гипертензией. Выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов: ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, противовоспалительных цитокинов: ИЛ-4, ТФР-р. Данные изменения прогрессировали с тяжестью и длительностью артериальной гипертензии.
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Результаты эпидемиологических исследований, проведенных во многих странах, свидетельствуют о том, что основным фактором риска сердечнососудистых заболеваний является артериальная гипертония. Причем число случаев заболевания, согласно эпидемиологическим данным, с возрастом прогрессивно растет. До середины 80-х гг. прошлого столетия общепризнанным было мнение, что в подростковом и юношеском возрасте высокое артериальное давление является редкостью и регистрируется чаще всего на фоне основных заболеваний. Вместе с тем по результатам эпидемиологических исследований артериальная гипертония в подростковой и юношеской популяции населения в Российской Федерации составляет в среднем 4,8-14,3 % [1-6]. В эпидемиологических исследованиях, проведенных за рубежом и в нашей стране, большое внимание сосредоточено в основном на изучении артериальной гипертензии у взрослых, в то время как артериальной гипертензии у подростков и лиц молодого возраста уделяется меньше внимания (А.Г. Автандилов, А.А. Александров, 2003; С^. Вегкеу, 1998). Большинство авторов согласны с утверждением, что артериальная гипертония у подростков и лиц молодого возраста определяет уровень АД и здоровье пациента в дальнейшем (А.А. Александров, 1999; О.А. Му-тафьян, 2002; S.R. Daniels, 1999). Россия относится к странам с наиболее высокой распространенностью артериальной гипертонии (АГ), повышенное артериальное давление (АД) имеет 42,5 млн человек, т. е. 40 % населения России - это больные АГ [7]. В последние годы внимание исследователей, занимающихся изучением проблемы артериальной гипертензии, все больше привлекает гипертония в молодом возрасте. Этот интерес может быть объяснен двумя причинами. Во-первых, попыткой найти истоки заболевания, которые «уходят, по-видимому, в тот возрастной период, в котором более всего формируется характер человека, его высшая нервная деятельность. А этим периодом, несомненно, является детский и юношеский» (А.Л. Мясников). Во-вторых, тем, что в последние го-
ды отмечается увеличение частоты гипертонической болезни у детей, подростков и юношей.
Еще совсем недавно этот недуг считался заболеванием преимущественно взрослых, чаще всего пожилых людей. Артериальная гипертония является самостоятельным заболеванием и одним из главных модифицированных факторов риска, способствующих развитию ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта и, в конечном итоге, инвалидности и смертности. Появление повышенного артериального давления в подростковом возрасте чревато риском сохранения его в последующие годы и неблагоприятным прогнозом в отношении возникновения вышеназванных сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому ранняя диагностика артериальной гипертонии в подростковом периоде весьма актуальна с целью проведения эффективной и своевременной профилактики и лечения, что позволит предотвратить серьезный прогноз в зрелом возрасте. Адекватные профилактические мероприятия, направленные на исключение факторов риска в юном возрасте, могут дать медицинский, социальный и экономический эффект значительно выше, чем лечение гипертонической болезни у взрослых.
Структурные и функциональные изменения, возникающие в сердце и сосудах при АГ, являются причиной дальнейшего прогрессирования заболевания и неблагоприятным прогностическим фактором. В настоящее время большое значение в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых осложнений при АГ играют нейроиммунноэндокринные нарушения, эндотелиальная дисфункция. Эндотелий играет ведущую роль в регуляции тонуса сосудов, системы гемостаза, процессов воспаления (Ю.Н. Беленков, 2001). Цитокины являются одними из основных медиаторов, опосредующих функцию эндотелия сосудистой стенки. Цитокины провоспалительного действия способствуют прогрессированию гипертрофии миокарда, ремоделированию сосудистого русла [6].
Известно, что, несмотря на достижение целевого уровня АД на фоне антигипертензивной терапии, не всегда удается влиять на прогноз и снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Одной из воз-
можных причин является отсутствие корригирующего влияния терапевтических вмешательств на активность нейроиммунноэндокринного воспаления и функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки. В этой связи перспективными являются исследования по изучению механизмов становления, развития и прогрессирования артериальной гипертензии, что позволит оптимизировать терапию заболевания, контролировать прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений, улучшить прогноз.
Цель работы. Изучение показателей цитокинового статуса у студентов-медиков, страдающих артериальной гипертензией.
Материалы и методы исследования. В исследование были включены 24 студента медицинского факультета НИУ «Белгородский государственный университет», страдающих артериальной гипертензией. Степень, стадию, риск развития сердечно-сосудистых осложнений определяли в соответствии с рекомендациями по АГ Всероссийского научного общества кардиологов, 2010. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
В исследование не включали больных симптоматической АГ, сахарным диабетом или ассоциированными клиническими состояниями по определению ВНОК 2010 г., воспалительными заболеваниями любой локализации.
Группа контроля была представлена 20 здоровыми донорами.
Содержание трансформирующего фактора роста -Р1 (ТФР-р1) исследовали иммуноферментным методом (Amersham). Содержание про- и противовоспалительных цитокинов оценивали иммуноферментным методом с помощью тест-систем Procon «Протеиновый контур» (Россия).
Статистический анализ выполнен с помощью программы Statistica 6.0 for Windows.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Эндотелиальные клетки принимают активное участие как в регуляции сосудистого тонуса, реологических свойств крови, так и сосудистой проницаемости и процессов воспаления [2]. Цитокины являются одними из основных медиаторов, опосредующих функцию эндотелия. Цитокины провоспалительного действия рассматриваются в качестве маркеров прогрессирования поражения сосудистого русла [8].
Таблица 1
Клиническая характеристика обследованных больных
Клиническая характеристика Данные
Число наблюдений (количество человек) 24
Мужчины 20
Женщины 4
Средний возраст (лет) 17,8±2,0
Анамнестическая длительность заболева- 3,8±2,9
ния (лет)
Степень артериальной гипертензии
I степень (количество человек) 18
II степень (количество человек) 6
Проведенная оценка содержания цитокинов про-воспалительного действия (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, ФHOa, ИHФ-y) у больных АГ показала достоверное увеличение их концентрации в сравнении с контрольной группой (табл. 2).
Hаибольший уровень провоспалительной цитоки-немии выявлен у больных II ст. АГ. Концентрация ФHOa, ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ИHФ-y превышала аналогичные показатели у больных АГ I ст. соответственно в 1,6 раза, в 2,5 раза, в 3,6 раза, в 3,2 раза и в 1,9 раза. Гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов потенцирует прогрессирование нарушений в системе реологии крови, что сопровождается увеличением периферического сосудистого сопротивления, способствует процессам ремоделирования сосудистого русла, нарушению сосудистого тонуса, являющихся пусковым механизмом формирования и прогрессирования АГ.
Для цитокинов характерны плейотропность, дублирующие и перекрывающие эффекты, взаимодействие цитокинов в каскадах единой регуляторной системы [9] . Малая изученность активности противовоспалительных цитокинов при АГ обусловливает перспективность их изучения. В последние годы привлекает определение ростовых факторов и, в частности, трансформирующего фактора роста - р1 (ТФР-р1) при сердечнососудистой патологии в связи с их свойствами влиять на процессы ремоделирования сердца и сосудов, развитие осложнений при сердечно-сосудистой патологии. Определение концентрации ТФР-р1 показало ее увеличение у больных АГ (74,8±6,8 пг/мл, p < 0,01) в сравнении с контролем (40,9±6,4 пг/мл). Шибольшее содержание ТФР-р1 имело место в группе больных АГ II ст. (82,6±7,2 пг/мл). Следует отметить, что ТФР-р1 может действовать как противовоспалительный фактор: клетки экспрессируют ТФР-р1 как ингибитор продукции провоспалительных цитокинов ФHOa и ИЛ-8, что косвенно подтверждается наличием прямой корреляционной связи между уровнем ТФР-р1 и ФHOa (r = 0,78, p < 0,01), ТФР-р1 и ИЛ-8 (r = 0,71, p < 0,01).
Следует отметить плейотропный характер ТФР-р1, если на начальных этапах воспаления усиление продукции ТФР-р1 играет защитную роль, то когда степень активации перестает быть адекватной, первоначальный защитный механизм перерастает в патологический процесс, результатом которого является гиперпролиферация фибробластов, гладкомышечных клеток и развитие ремоделирования сосудистого русла.
С учетом противовоспалительной активности ИЛ-10 и его свойств влиять на продукцию ИЛ-1Р и ФHOa иммунными клетками проведено определение данного цитокина в сыворотке крови больных АГ. Hаибольшее его содержание (34,8±1,2 пг/мл, p < 0,01) определено при II ст. АГ, т. е. у пациентов, имеющих более длительный анамнез АГ. Установлена прямая корреляционная зависимость между содержанием ИЛ-10 и ФГОа (r = 0,63, p < 0,01); ИЛ-10 и ИЛ-1Р (r = 0,69, p < 0,01).
Установлено также увеличение уровня в сыворотке крови больных АГ ИЛ-4, наибольшая его концентрация определена при II ст. АГ (68,9±6,2 пг/мл). Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем ИЛ-4 и провоспалительными цитокинами ФHOa, ИЛ-1Р, ИЛ-б, коэффициенты корреляции соответственно составили r = 0,53,p < 0,05; r = 0,63,p < 0,01; r = 0,47,p < 0,05.
Таблица 2
Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных АГ
№ Группы обследованных n ФНОа ИЛ-1Р ИЛ-6 ИЛ-8 ИНФ-у
1 Контроль 20 33,2±3,6 37,4±4,2 16,1±3,4 9,1±1,1 9,9±0,8
2 Больные АГ I ст. 18 128,9±7,6*1 99,4±8Д*1 58,3±6,1*1 51,3±4,3*1 19,9±0,8*1
3 Больные АГ 11ст. 6 328,9±8,1*1Д 246,9±9,2*1Д 219,8±5,9*1Д 163,4±6,2*1Д 39,1±4,3*1Д
Повышение уровня ИЛ-4 при АГ носит компенсаторный характер по отношению к цитокинам провоспали-тельного действия.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, проведенные исследования выявили активацию провоспалительных цитокинов, коррелирующую с тяжестью артериальной гипертензии и длительностью гипертензивного анамнеза. Наряду с про-воспалительной цитокинемией имеет место повышение содержания противовоспалительных цитокинов, что, вероятно, носит компенсаторный характер и направлено на подавление продукции провоспалительных цито-кинов с целью ограничения воспаления и тяжести поражения сосудистого русла при артериальной гипертензии. Определение иммунных механизмов формирования и становления артериальной гипертензии открывает новые возможности направления оптимизации патогенетической терапии данного заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Александров А.А., Розанов В.Б. Эпидемиология и профилактика повышенного артериального давления у детей и подростков // Рос. педиатр. журнал. 1998. № 2. С. 16-20.
2. Бабак О.Я., Точий И.И. Окислительный стресс, воспаление и эндотелиальная дисфункция - ключевые звенья сердечнососудистой патологии при прогрессирующем заболевании почек // Украинский терапевтический журнал. 2004. № 4. С. 10-17.
3. Прахин Е.И., Эверт Л.С., Зайцева О.И. Выявление и диспансерное наблюдение детей с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в экологических условиях Крайнего Севера и Сибири (методические рекомендации) / под общ. ред. д.м.н., член-корр. РАМН В.Т. Манчук. Красноярск, КГМА, 2003., 68 с.
4. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков (методические рекомендации^ // Приложение № 1 к журналу «Педиатрия». 2003. № 2.
5. Звездина И.В. Артериальное давление в старшем подростковом возрасте // Рос. педиатр. журнал. 2006. № 6. С 16-19.
6. Мирилашвили Т.М., Виллевельде С.В., Кобалова Ж.Д. Эффекты флувастатина на состояние эндотелиальной функции и маркеры воспаления при АГ и дислипидемии // Клиническая фармакология и терапия. 2006. № 4. С. 30-32.
7. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Распространенность артериальной гипертонии среди населения России // Укрепление здоровья и профилактика заболеваний. 2001. № 2. С. 3-7.
8. Демьянов, А.В., Котов Л.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. 2003. № 3. С. 20-33.
9. Ковальчук, Л.В., Ганковская Л.В., Рыбакова Э.И. Система цитокинов. М.: Изд-во РГМУ, 1999. 72 с.
БЛАГОДАРНОСТИ: Работа выполнена в рамках гранта ФЦП «Развитие научного потенциала высшей школы» 2010 г. - 1.1 - 300 - 151 - 0136.
Поступила в редакцию 9 июня 2011 г.
Bocharova K.A., Zhernakova N.I. THE STUDY OF CONTENT PROINFLAMMATORY AND ANTI-INFLAMMATORY CYTOKINES IN STUDENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION
The researches performed have discovered the activation of proinflammatory cytokines, which correlates with severity of Arterial Hypertension. Besides that, there is an increase of activity of anti-inflammatory cytokine stakes together with proinflammatory cytokinemia, the former having compensatory nature and directing itself to suppression of the production of proinflammatory cytokines in order to cut down the inflammation and severity of blood-vessels injury in patients with Arterial Hypertension. Distinguishing of cytokines mechanisms in forming disease in patients with Arterial Hypertension opens new ways for therapy optimization.
Key words: arterial hypertension; proinflammatory and antiinflammatory cytokines.
