CC BY
139
УДК 615.276
ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ЭМУЛЬГАТОРА НА ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ГЛИЦИНА И
ИБУПРОФЕНА ИЗ СУППОЗИТОРИЕВ
Изучено влияние поверхностно-активных соединений на биодоступность суппозиториев. Показана зависимость высвобождения ибупрофена и глицина в опытах in vitro от вида поверхностно-активных веществ. Ключевые слова: суппозитории, поверхностно-активные вещества, глицин, ибупрофен, биодоступность.
Активность действующего вещества (лекарственного средства), его высвобож-дение из лекарственной формы и всасывание находятся в тесной зависимости от фармацевтических факторов, одним из которых являются вспомогательные вещества, в том числе обладающие поверхностно-активными свойствами. Благодаря биофармацевтическим работам было установлено, что вспомогательные вещества могут усили-вать, снижать, изменять характер действия лекарственных веществ [1, 2 ]. Поверхностно-активные вещества (ПАВ) - это вещества, снижающие поверхно-стное натяжение на границе раздела двух фаз. Поэтому роль ПАВ в суппозиториях в первую очередь связана с тем, что они увеличивают интенсивность диффузии и всасы-вание лекарственных веществ в прямой кишке за счет увеличения их растворимости и воздействия на слизистую путем снижения поверхностного натяжения покрывающего ее слоя слизи. Кроме того, ПАВ в суппозиториях стабилизируют эмульсионную систе-му самой суппозиторной массы [3]. Наиболее часто употребляемыми в фармацевтической промышленности ПАВ в настоящее время являются неионогенные эмульгаторы в виде высших жирных спир-тов и их полиоксиэтилированных производных. Также актуальным остается примене-ние полиоксиэтилированных производных шестиатомного спирта сорбита - твинов. Особый интерес представляло использование Gelucire 44/14 (произв. Gattefosse, Фран-ция), который относится к новому типу амфифильных наполнителей и представляет собой ПЭГ-32 глицерил лаурат, имеет полутвердую воскообразную консистенцию. Ис-пользуется как вспомогательное вещество в качестве растворителя, эмульгатора, а также для улучшения физико-химических свойств препарата и усиления биодоступ-ности [4, 5, 6]. Целью нашей работы явилось изучение влияния такого рода ПАВ на физико-химические и биофармацевтические свойства модельных смесей суппозиториев с ибу-профеном и глицином. Материалы и методы исследования. Были изготовлены модельные смеси суппозиториев с ибупрофеном и глицином на основе твердого жира «НаМ fat» (Произв. Loders Croklaan, Голландия), отвечающе-го требованиям ТУ 9369-001-28910991-10. Одним из разработчиков данных ТУ являет-ся Р.А. Абрамович. Суппозитории изготавливали методом выливания расплавленной гомогенизированной массы в формы-ячейки из поливинилхлоридной пленки. Масса суппозитория составляла 1, 45 г. В качестве ПАВ использовали: твин-8о, эмульгатор твердый Т-2; эмульгатор № 1; цетеарет-25; полигликозированные глицериды Gelucire 44/14; Lanette SX (смесь цетеарилового спирта, лаурилсульфата натрия, цетеарил сульфата натрия); лецитин.
По данным литературы критическая концентрация ПАВ находится в районе между 1 и 3 % по отношению к массе суппозитория. Высокая концентрация ведет к мицеллярному включению растворенных молекул действующих веществ в водной фа-зе прямой кишки. Это приводит к препятствию или замедлению поступления лекарственных веществ через мембраны. Концентрация ПАВ в проводимом нами сравнительном исследовании была одинаковой и составляла 1% от массы суппозитория. При изготовлении модельных смесей суппозиториев с ибупрофеном и глици-ном использовали универсальную лабораторную установку IKA «MagicLab». Ибупро-фен вводили в дозе 452 мг/суппозиторий по типу суспензии, глицин вводили в дозе 50 мг/суппозиторий по типу раствора. Разогретую основу помещали в чашу установки, вводили субстанцию и диспергировали (ибупрофен) или гомогенизировали (глицин) при 14000 об/мин. в течение 10 мин. Твердость суппозиториев определяли на приборе Erweka
Р.А .АБРАМОВИЧ А.Н. ВОРОБЬЕВ И.А. ЕЛАГИНА
Н.И. СИНИЦЫНА Центр Коллективного пользования (Научно-образовательный центр) Российский университет дружбы народов e-mail: abr-rimma@yandex. ru
«SBT-2». Для определения температуры плавления использовали тестер для определения точки плавления суппозиториев Erweka «SSP». Биофармацевтические исследования, связанные с процессом высвобождения ибупрофена и глицина из суппозиториев, проводили в опытах in vitro методом равно-весного диализа через полупроницаемую мембрану (нелакированный целлофан). Опыт проводили в условиях термостата при температуре (36±1)°С. В качестве диализ-ной среды использовали раствор натрия гидрокарбоната в воде (15 г/л), имеющий рН 7,5, что соответствует рН кишечного сока прямой кишки. Отбирали пробы по 5 мл че-рез определенные промежутки времени, восполняя объем до исходного. Содержание вещества в диализате определяли методом ВЭЖХ и выражали в процентах по отноше-нию к содержанию в исследуемых образцах. Результаты и обсуждение. Результаты изучения показателей качества и полноты высвобождения ибупро-фена и глицина из суппозиториев статистически обработаны и представлены в свод-ной табл. 1.
Таблица 1 Выбор ПАВ для суппозиториев с глицином и ибупрофеном
Наимено вание ПАВ Показатели качества
Температура плавления, оС Время полной деформации, с Твердость, кг/суппозиторий % высвобождения через 2 часа (in vitro)
Суппозитории: №1-и0упрофен, №2- глицин
1 2 1 2 1 2 1 2
Эмульга тор №1 37,1±0,6 37,0±0,8 660± 13 600± 13 4,5±0,2 4,6±0,4 53,8±5,6 49,4±5,6
Эмульга тор Т-2 37,0±0,5 37,0±0,7 720±13 600±13 4,3±0,3 4,3±0,1 51,8±5,5 49,7±5,0
Твин-80 36,5±0,3 36,0±0,5 240±15 180±15 3,0±0,1 2,7±0,3 72,2±5,8 70,9±5,1
Цетеарет -25 36,7±0,4 36,5±0,7 210±18 210±18 3,9±0,4 4,2±0,4 65,2±5,3 61,0 ±4,6
Gelucire 44/14 36,2±0,6 36,2±0,5 300±18 280±21 3,0±0,2 3,2±0,5 75,6±5,4 102,6±6, 6
Lanette SX 36,4±0,5 36,5±0,5 280±19 280±16 3,6±0,5 3,0±0,3 65,7±6,6 65,1±4,7
Лецитин 36,8±0,4 36,6±0,6 180±11 280±13 2,8±0,3 2,7±0,2 65,1±4,6 65,2±5,3
Без эмульгат ора 36,9±0,6 36,8±0,7 270±13 290±15 2,6±0,2 2,5±0,4 50,4±5,6 46,2±4,9
Данные табл. 1 свидетельствуют о том, что все используемые в эксперименте ПАВы обеспечивают соответствие модельных суппозиториев требованиям ГФ Х! по показателю температура плавления (за исключением эмульгатора Т-2, где наблюдает-ся незначительной повышение) и показателю времени полной деформации. Все без исключения ПАВы обеспечивают полную деформацию суппозиториев в течение вре-мени, указанного в ГФ XI издания (не более 15 мин.). Наименьшим значением време-ни полной деформации от 3 до 4 мин. обладают суппозитории, содержащие лецитин и твин-80. Наибольшее время отмечено для суппозиториев с эмульгаторами № 1 и Т-2. При этом для этих суппозиториев отмечают повышенные значения твердости (от 4,2 до 4,6 кг) и температуры плавления (от 37,0°С до 37,2°С). Для них также отмечается пониженное высвобождение действующих веществ в диализат (от 49,4 до 54,6%). Для ибупрофена наиболее оптимальным оказался эмульгатор Gelucire 44/14, концентра-ция ибупрофена в диализате через 2 часа диализа составила 102,6% от заданной дозы. На высвобождение глицина наибольшее влияние оказывает твин-80 (70,9%). Поскольку доза (452 мг) для суппозиториев с ибупрофеном позволяет опреде-лять его концентрацию в диализате, считали целесообразным изучить влияние Gelucire 44/14 на динамику высвобождения ибупрофена из суппозиториев в опытах in vitro в сравнении с суппозиториями Долормин (Германия). Результаты исследований представлены в табл. 2 .
Таблица 2 Влияние ПАВ на полноту высвобождения ибупрофена из суппозиториев
Время диализа, t Полнота высвобождения ибупрофена, %
мин Суппозитории с Препарат Суппозитории без
Gelucire 44/1 сравнения Суппозитории Долормин ПАВ
10 72,3±1,8 3,34±0,7 0,90±0,2
20 9б,2±1,4 15,ОО±1,8 3,34±0,3
30 99,5±1,2 41,40±1,4 6,90±1,1
40 99,9±2,8 60,50±2,5 9,67±0,9
50 101,2±3,0 77,90±2,8 15,8О±1,З
60 101,3±2,1 93,60±2,2 15,6о±1,5
Данные табл. 2 свидетельствуют о том, что для ибупрофена оптимальным эмульгатором является Gelucire 44/14, который обеспечивает высвобождение ибупро-фена более 70% уже в первые 10 минут диализа. Это в десятки раз превышает концен-трацию ибупрофена, высвободившегося из препарата сравнения. Таким образом, до-казано влияние ПАВ на полноту высвобождения глицина и ибупрофена из основы твердый жир. Выводы. Изучено влияние ПАВ на физико-химические и биофармацевтические свойства модельных смесей суппозиториев с ибупрофеном и глицином на основе твердого жира. Показано, что оптимальная биодоступность ибупрофена в опытах in vitro достигается введением Gelucire 44/14. Установлено, что при введении в состав твердого жира тви-на-80 отмечается наибольшая полнота высвобождения глицина из основы. Исследования проводились на оборудовании Центра коллективного пользова-ния Российского университета Дружбы народов в рамках государственного контракта № 16.552.12.7002 мероприятие 5.2.
Литература
1. Controlled release tamsulosin hydrochloride from alginate beads with waxy materials. / M.S. Kim, G.D. Park, S.W. Jun, S. Lee, J.S. Park, S.J. Hwang // Farmaco. - 2005. - № 9. - Р. 777-782.
2. Effect of the surfactant on the availability of piroxicam as a poorly hydrosoluble drug from suppositories. Pharmazie / M. Dal Zorro, E. Franceschinis, A. Punchina, N. Realdon. - 2012. - № 1. - Р. 37-45.
3. Muller, B. W. Suppositories, pharmakologic, biopharmazie and galen rectal and vaginal anzuwendender Arzneiformen Wissenschaftl. Verlag. - Stuttgart. Germany, 1986. - Р. 91-135.
4. Geeta, M.P, Madhabhai M.P. Design and in vitro evaluation of a novel vaginal drug delivery system based on gelucire.Pharm Pharmacol. - 2005. - №57. - Р. 1521-1528.
5. Karata§, A, Yuksel N, Baykara Improved solubility and dissolution rate of piroxic am using gelucire 44/14 and labrasol. Int. J. Pharm. - 2004. - №281 - Р. 107-18.
6. Svensson, A, Neves C, Cabane B. Hydration of an amphiphilic excipient, Gelucire 44/14. Int J Pharm. -2000. - №208. - Р. 13-21.
STUDY OF THE INFLUENCE OF EMULSIFIERS ON RELEASE OF GLYCINE AND
IBUPROFEN FROM SUPPOSITORIES
RA ABRAMOVICH A.N. VOROBYOV I.A. ELAGINA N.I.
SINITSINA Shared Research and educational center of the Peoples Friendship University of Russia e-mail: abr-rimma@yandex. ru
We investigated the influence of surfactants on the bioavailability of suppositories. In the article the dependence of the release of ibuprofen and glycine from the type of surfactant in vitro experiments is shown. Key words: suppositories, surfactants, glycine, ibuprofen, bioavailability.
