CC BY
18
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-19-11-70-74
УДК 616.248: 616.24-073.173 612.222 612.216.1 612.24 615.035.4
ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ БАЗИСНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ИГКС НА КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ГАЗОАНАЛИТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В ПУЛЬМОНОЛОГИЧЕСКОМ САНАТОРИИ.
Мазур1 Л.И., Мокина12 Н.А., Гудкова2 М.А., Иванова3 В.Н.
ФГБОУ ВО Самарский Государственный Медицинский Университет, г. Самара, Российская Федерация 2ГБУЗ Самарский областной детский санаторий Юность, г. Самара, Российская Федерация 3ГБУЗ Тольяттинская городская клиническая больница № 5, г. Тольятти, Российская Федерация
Аннотация. Данное исследование включало 148 пациентов, - 89 мальчиков и 59 девочек, средний возраст 9,77±0,20 лет, которые были разделены на две группы: первую группу составили 45 чел. с легкой персистирующей БА, вторую группу -103 чел. со среднетяжелой персистирующей БА. В соответствии с глобальной инициативой по БА, GINA, была назначена терапия иГКС: 50 чел.-будесониид в средней дозе 272,03±7,48 мкг, 98 чел.-флутиказон в средней дозе 241,75±5,19 мкг. В период наблюдения, дети получали немедикаментозное санаторное лечение, в соответствии порядком и стандартом МЗ РФ. Для оценки динамики использован астма-тест (АСТ), спирометрия акустический респираторный анализ. Проводилось также измерение выдыхаемого оксида азота, с интерпретацией результатов с помощью оценочной шкалы (достоверным эффектом противовоспалительной терапии иГКС считается снижение FeNOex, как минимум на 20 %, при исходном значении > 50 ppm, или более чем на 10 ppm, - при исходном значении < 50 ppm). Математический анализ данных проводился с помощью программы IBM SPSS Statistics 21.0. Было установлено, на фоне проводимой комплексной лечебной программы в специализированном детском пульмонологическом санатории, отмечалась положительная динамика как клинических симптомов по астма-тесту, так и функционально-акустических и газоаналитических показателей FeNOex. При этом чувствительность и специфичность для FeNOex (ДИ 95%) свидетельствовали о достоверной диагностической и мониторинговой значимости FeNOex. Ключевые слова: бронхиальная астма, ингаляционные кортикостероиды, базисная фармакотерапия, выдыхаемый оксид азота, дети, немедикаментозная терапия, биомаркеры, санаторное лечение.
Актуальность. В последние годы, на фоне неуклонного роста аллергических болезней вообще и бронхиальной астмы (БА) в частности, активно изучается роль так называемых биомаркеров - показателей, которые могут быть использованы в качестве индикаторов БА у детей и взрослых. К ним относят показатели астма-теста, спирометрии с бронхо-дилатацион-ным тест (БДТ) и бронхо-констрикторный тест (БКТ), мониторинг пикфлоуметрии, анализ респираторных шумов, анализ конденсата выдыхаемого воздуха, в том числе фракционного выдыхаемого оксида азота ^еШех) [1-4, 13,14].
Оксид азота (N0) известен как биологический медиатор в организме животных и человека. У человека N0 вырабатывается в легких и присутствует в выдыхаемом воздухе. Он участвует в патофизиологии легочных заболеваний, включая БА. Измерение FeN0ex стандартизовано для клинического применения; использование измерения N0 в клинической практике
имеет обширную доказательную базу [12-14]. Преимуществами оценки FeN0ex являются неинвазивный характер метода, простота повторных измерений и относительно легкое использование. В то же время, требуются новые научные исследования, чтобы помочь клиницистам использовать и интерпретировать уровень фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FEN0) [1-10].
На сегодняшний день, FeN0ex наиболее детально изучен при атопических заболеваниях и, в особенности, - при БА с выраженным синдромом гиперерактив-ности. FeN0ex многими авторами позиционируется как достаточно специфичный и высокочувствительный показатель для подтверждения и мониторинга бронхиальной астмы, особенно у детей, ввиду его не-ивазивности [5-8]. При этом считается, что эффективность терапии иГКС, FeN0ex прогнозирует даже более достоверно, чем спирометрия, БДТ, БКТ, мониторинг
—--—
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
пикфлоуметрии, и может стать подходящим инструментом для врачей, для выявления конкретных фенотипов БА и целенаправленного их лечения [11,12,14].
Цель: Изучить влияние фармакотерапии иГКС на клинико-функциональные и газоаналитические (FeNOex) параметры - биомаркеры у детей с бронхиальной астмой (БА), на фоне проводимой комплексной лечебной программы в специализированном детском пульмонологическом санатории.
Материал и методы исследования. Данное исследование проводилось на базе пульмонологического отделения детского многопрофильного санатория. Было обследовано 148 пациентов, - 89 мальчиков и 59 девочек, средний возраст 9,77±0,20 лет. Пациенты были разделены на две группы, в зависимости от степени тяжести заболевания: легкая и среднетяжелая БА. Первую группу составили 45 чел. с легкой персистиру-ющей БА, вторую группу -103 чел. со среднетяжелой персистирующей БА. В соответствии с рекомендациями GINA, была назначена терапия ингаляционными кортикостероидами (иГКС): 50 чел.-будесониид в средней дозе 272,03±7,48 мкг, 98 чел.-флутиказон в средней дозе 241,75±5,19 мкг. В период наблюдения, дети получали санаторное немедикаментозное лечение, в соответствии порядком и стандартом МЗ РФ.
Для оценки динамики клинических симптомов заболевания, нами использован стандартизованный педиатрический вопросник Астма-тест (АСТ), в динамике: исходно-при поступлении в санаторий (1-3 день лечения) и перед выпиской из санатория (18-21 день лечения), наряду со спирометрией (Микро Медикал, Великобритания) и акустическим респираторным анализом (КДК «Паттерн», Россия). На 1 и 3 неделе терапии, нами также оценивались следующие показатели спирометрии: ОФВ1, ФЖЕЛ, ОФВ/ФЖЕЛ, МОС-75, МОС 50, МОС 25 (исходные и после пробы с вентолином-на 1 нед.), а также ОФВ1 после теста с бронхолитиком (ОФВ1, БЛТ) %.
Проводилось также измерение выдыхаемого оксида азота - FeNO ^ОЬгеаШ, Бедфонт, Великобритания), с интерпретацией результатов с помощью оценочной таблицы (таб.1). При оценке результатов, принималось во внимание, что, в клинических рекомендациях, достоверным эффектом противовоспалительной терапии иГКС считается снижение FeNOex, как минимум на 20 %, при исходном значении > 50 ррт, или более чем на 10 ррт, - при исходном значении < 50 ррт [2].
Таблица 1.
Интерпретация результатов измерения FeNO.
Возрастные категории пациентов Низкий уровень FeNO Средний уровень FeNO Высокий уровень FeNO
Взрослые <25 ppm 25-50 ppm >50 ppm
Дети* <20 ppm 20-35 ppm >35 ppm
*<12 лет.
Математический анализ данных проводился с помощью программы IBM SPSS Statistics 21.0. Результаты исследования. Средние значения функциональных, акустических показателей на 1 и 3 неделях терапии иГКС приведены в таб.2.
Таблица 2.
Средние значения спирометрии, исходно, и на 3 нед. лечения(M±m).
Показатель спирометрии M±m
ОФВ1 1 нед. 2,123±0,053
ФЖЕЛ 1 нед. 2,478±0,060
ПСВ 1 нед. 4,593±0,120
ОФВ1/ФЖЕЛ 1 нед. 85,860±0,596
МОС75 1 нед. 3,973±0,112
М0С50 1 нед. 2,633±0,085
МОС25 1 нед. 1,299±0,045
ОФВ1, БЛТ,% 2,770±0,565
ОФВ1 3 нед. 2,176±0,056
ФЖЕЛ 3 нед. 2,539±0,064
ПСВ 3 нед. 4,646±0,117
ОФВ1/ФЖЕЛ 3 нед. 86,730±0,605
МОС75 3 нед. 4,035±0,109
М0С50 3 нед. 2,694±0,085
МОС25 3 нед. 1,323±0,043
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
Нами установлено, что параметры спирометрии, к 3 неделе терапии (таб.2), претерпели положительную динамику (p>0.05).
Использованный для оценки клинических симптомов стандартизованный педиатрический вопросник АСТ, -показал достоверное уменьшение выраженности симптомов, выраженное в баллах p<0.05 (таб.3).
Таблица 3.
Параметры АСТ на 1 и 3 неделе терапии иГКС
Показатель Среднее (M±m) t-критерий
АСТ исходно 21,40±1,32 2,59
АСТ на 3 нед. лечения 26,06±1,56* 2,59
*р<0.05.
Исходные показатели FeN0ex интерпретировались как низкий уровень FeN0ex <20 ррт. В то же время, к 3 неделе терапии, FeN0ex заметно снизился (то есть, более чем на 10 ррт для FeN0ex < 50 ррт, при р<0.01 и ДИ 95% (таб.3).
Таблица 3.
Сравнительная оценка средних значений FeNOex по ^критерию Стьюдента, исходно, и на 3
нед. лечения
Показатель M±m Значимость (2-сторонняя)-р
FeNOex., исходно,ррт 19,31±0,83 0,0001**
FeNO на 3 нед. лечения,. ppm 5,59±0,59 0,0001**
*р<0.05; **р<0.01
Значимую отрицательную корреляцию, с дозой иГКС, FeN0ex показал, к 3-ей неделе лечения (таб.4): на более низких дозах иГКС отмечались более высокие показатели FeN0ex, и наоборот.
Таблица 4.
Корреляция FeNOex и дозы иГКС, по коэффициенту Пирсона.
Показатель FeNO на1 нед. терапии FeNO на 3 нед. терапии
Доза иГКС,мкг Коэффициент корреляции Пирсона 0,029 -0,244**
Знч.(2-сторон) 0,729 0,003
*Корреляция значима на уровне 0.05 (2-сторонняя). **Корреляция значима на уровне 0.01 (2-сторонняя).
Кривые ROC
Источник кривой -NO 1 week: -NO 3 week Опорная пин
0,0 0,2
1 - Специфичность
Диагональные сегменты формируются совпадениями
Рис.1. ЯОС Кривая для РеМЭех.
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
По площади под ROC-кривой, вычисленной для FeNOex на 1 нед. (AUROC= 0,62) и 3 нед., (AUROC= 0,61) установлена чувствительность и специфичность для FeNOex - выше порога достоверности, при ДИ 95% и нулевой гипотезе = 0.5. Полученные результаты свидетельствуют о достоверной диагностической значимости данного параметра-оксида азота в выдыхаемом воздухе (рис.1).
Обсуждение. Рядом авторов недавно проведено исследование по изучению корреляции между фракцией выдыхаемого оксида азота (FeNOex) и эффективностью ингаляционных кортикостероидов (иГКС), при детской бронхиальной астме (БА), установлено что показатели легочной функции и контрольный астма-тест у детей увеличивались в группах лечения иГКС (все p <0,05), при этом FeNOex был ниже в группе лечения иГКС, по сравнению с контролем. Таким образом, FeNOex был ассоциирован с эффективностью иГКС как индикатор эффективности вмешательств при БА у детей, а также имел вес как прогностический показатель ответа на терапию с иГКС при БА у детей[15]. В нашем исследовании, были получены сходные результаты - было установлено увеличение показателей астма-теста и функциональных параметров, на фоне снижения FeNOex, при ДИ 95% и p<0.05.
Выводы. Таким образом, при изучении влияния фармакотерапии иГКС на клинико-функциональные и газоаналитические (FeNOex) параметры - биомаркеры у детей с БА, на фоне проводимой комплексной лечебной программы в специализированном детском пульмонологическом санатории, была установлена положительная динамика как клинических симптомов по астма-тесту, так и функционально-акустических и газоаналитических показателей FeNOex. При этом чувствительность и специфичность для FeNOex (ДИ 95%) свидетельствовали о достоверной диагностической и мониторинговой значимости FeNOex.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Brzozowska A1, Majak P1, Jerzynska J1, Smejda K1, Bobrowska-Korzeniowska M1, Stelmach W2, Koczkow-ska M3, Stelmach I1. Exhaled nitric oxide correlates with IL-2, MCP-1, PDGF-BB and TIMP-2 in exhaled breath condensate of children with refractory asthma. Postepy Dermatol Alergol. 2015 Apr;32(2):107-13.
[2] Chung KF1. Managing severe asthma in adults: lessons from the ERS/ATS guidelines. Curr Opin Pulm Med. 2015 Jan; 21(1):8-15.
[3] Cowan DC1, Taylor DR1, Peterson LE2, Cowan JO1, Pal-may R1, Williamson A1, Hammel J2, Erzurum SC3, Hazen SL4, Comhair SA5.Biomarker-based asthma phenotypes of corticosteroid response. J Allergy Clin Immunol. 2015 Apr;135(4):877-83.e1. doi: 10.1016/j.jaci.2014.10.026. Epub 2014 Dec 6.
[4] Feng X, Astell-Burt T.Is Neighborhood Green Space Protective against Associations between Child Asthma, Neighborhood Traffic Volume and Perceived Lack of Area Safety? Multilevel Analysis of 4447 Australian Children. Int J Environ Res Public Health. 2017 May 19;14(5). pii: E543. doi: 10.3390/ijerph14050543.
[5] Heijkenskjöld-Rentzhog C1, Kalm-Stephens P1, Nordvall L1, Malinovschi A2, Alving K1. New method for single-breath fraction of exhaled nitric oxide measurement with improved feasibility in preschool children with asthma. Pe-diatr Allergy Immunol. 2015 Jul 16. doi: 10.1111/pai.12447.
[6] Karrasch S1,2,3, Linde K1, Rücker G4,5, Sommer H4,5, Karsch-Völk M1, Kleijnen J6,7, Jörres RA3, Schneider Al.Accuracy of FENO for diagnosing asthma: a systematic review. Thorax. 2017 Feb;72(2):109-116. doi: 10.1136/thoraxjnl-2016-208704. Epub 2016 Jul 7.
[7] Lee JW1, Shim JY, Kwon JW, Kim HY, Seo JH, Kim BJ, Kim HB, Lee SY, Jang GC, Song DJ, Kim WK, Jung YH, Hong SJ.Exhaled nitric oxide as a better diagnostic indicator for evaluating wheeze and airway hyperresponsiveness in preschool children. J Asthma. 2015 Aug 19:1-6.
[8] Lee YK1, Yang S1, Park J1, Kim H2, Hahn YS1.House dust mite-specific immunoglobulin E and longitudinal exhaled nitric oxide measurements in children with atopic asthma. Korean J Pediatr. 2015 Mar;58(3):89-95.
[9] Li Y1, Wu R, Tian Y, Bao T, Tian Z.Fraction of exhaled nitric oxide and soluble receptors for advanced glycation end products are negatively correlated in children with recurrent wheezing. Asian Pac J Allergy Immunol. 2017 Mar;35(1):33-37. doi: 10.12932/AP0746. Epub 2016 Jun 30.
[10] Maloca Vuljanko I1, Turkalj M2, Nogalo B3, Bulat Lokas S4, Plavec D5.Diagnostic value of a pattern of exhaled breath condensate biomarkers in asthmatic children.Aller-gol Immunopathol (Madr). 2017 Jan - Feb;45(1):2-10. doi: 10.1016/j.aller.2016.05.001. Epub 2016 Aug 31.
[11] Paraskakis E1, Vergadi E, Chatzimichael A, Bush A.The role of flow-independent exhaled nitric oxide parameters in the assessment of airway diseases. Curr Top Med Chem.
2015 Sep 30.
[12] Ricciardolo FL1, Sorbello V, Ciprandi G.FeNO as bi-omarker for asthma phenotyping and management. Allergy Asthma Proc. 2015 Jan-Feb; 36(1):e1-8.
[13] Shimoda T1, Obase Y2, Nagasaka Y3, Nakano H4, Kishi-kawa R4, Iwanaga T4. Lung sound analysis can be an index of the control of bronchial asthma. Allergol Int. 2017 Jan;66(1):64-69. doi: 10.1016/j.alit.2016.05.002. Epub
2016 Jun 13.
[14] Westerhof GA1, Korevaar DA2, Amelink M3, de Nijs SB3, de Groot JC4, Wang J2, Weersink EJ3, Ten Brinke A4, Bossuyt PM2, Bel EH3.Biomarkers to identify sputum eo-sinophilia in different adult asthma phenotypes. Eur Respir J. 2015 Sep; 46(3):688-96.
[15] Yin SS, Liu H, Gao X. Elevated fractional exhaled nitric oxide (FeNO) is a clinical indicator of uncontrolled asthma in children receiving inhaled corticosteroids.Int J Clin Pharmacol Ther. 2017 Jan;55(1):66-77. doi: 10.5414/CP202570.
THE STUDY OF BASIC PHARMACOTHERAPY INHALED CORTICOSTEROIDS INFLUENCE ON CLINICO-FUNCTIONAL AND GASO-ANALYTICAL PARAMETERS IN CHILDREN WITH BRONCHIAL ASTHMA IN PULMONOLOGICAL SANATORIUM
Mazur1 L.I., Mokina1'2 N.A., Gudkova2M.A., Ivanova3 V.N.
1Samara State Medical University, Samara, Russian Federation
2Samara State Regional Children's Sanatorium Yunost, Samara, Russian Federation
3Togliatti State City Clinical Hospital, Togliatti, Russian Federation
Annotation. This study included 148 patients, 89 boys and 59 girls, age 9.77 ± 0.20 years, divided into two groups: the first group consisted of 45 patients, with a mild persistent asthma, the second group -103 people, with moderate persistent asthma. According to the global initiative on asthma-GINA, ICS therapy was prescribed: 50 pers.-budesonide at dose of 272.03 ± 7.48 mg, 98 pers.-fluticasone at dose of 241.75 ± 5.19 mg. During the study period, the patients got non-pharmacological sanatorium treatment, by the procedures and standards of the Domestic Ministry of Health. To assess the dynamics, the asthma test (AST), the acoustic respiratory analysis and spirometry, were applied. Measurement of exhaled nitric oxide (FeNOex) was also performed, with interpretation of the results with evaluation scale (a significant effect of anti-inflammatory therapy was considered by FeNOex' decrease at least 20%, with an initial value> 50 ppm, or more than 10 ppm, with an initial value <50 ppm). The mathematical analysis of the data was carried out using the IBM SPSS Statistics 21.0 program. Positive dynamics of both clinical symptoms for asthma test and functional-acoustic and gas-analytical indicators of FeNOex was noted in the ongoing complex treatment program in the specialized children's pulmonary sanatorium. At the same time, the sensitivity and specificity for FeNOex (CI=95%) testified the diagnostic reliability and monitoring value of FeNOex.
Key words: bronchial asthma, inhaled corticosteroids, basic pharmacotherapy, exhaled nitric oxide, children, non-pharmacological therapy, biomarkers, sanatorium treatment.
