CC BY
67
БІОЛОГІЯ
© Т Д. Алиева
УДК 575:616. 37-008. 64-002-036 Т.Д. Алиева
ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ФОЛАТНОГО ЦИКЛА И ХРОМОСОМНОГО ПОЛИМОРФИЗМА У МАТЕРИ В ФОРМИРОВАНИИ РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЬ
Харьковский специализированный медико-генетический центр (ХСМГЦ) (г. Харьков) Украинский институт клинической генетики Харьковского национального медицинского университета
(г. Харьков)
Данная работа является фрагментом НИР «Обосновать принципы трехуровневой профилактики наследственной патологии на основании молекулярно-генетических исследований», № государственной регистрации 011011000650.
Вступление. Исследование роли генетических факторов при различных формах нарушения репродуктивной функции (НРФ) у супружеской пары является одним из наиболее перспективных направлений современной генетики и приоритетной областью здравоохранения. Развитие современных методов исследования позволило существенно расширить представление о наследственном гене-зе НРФ [1]. Генетический компонент этиологии и патогенеза НРФ включает в себя не только эффект генных и хромосомных мутаций, связанных с изменением непосредственно наследственного материала, но и генетические факторы предрасположенности, которые при взаимодействии со средовыми обусловливают развитие целого ряда состояний (эндокринопатии, тромбофилии, иммунную дисфункцию и др.) [4, 5].
Доказано наличие влияния экстремальных вариантов гетерохроматина на функционирование генов, активных в эмбриогенезе, что в некоторых случаях проявляется в формировании множественных врожденных пороков развития (МВПР) [2, 3 , 7]. Также определено, что нарушение активности ферментов фолатного цикла (наличие полиморфизмов в генах С677ТМТИРЯ и Л66й МТЯЯ) ассоциировано с развитием ВПР ЦНС у плода, тромбоэмболическими осложнениями во время беременности и в пост-натальном периоде [4-6, 8]. Однако до настоящего момента не было работ, раскрывающих роль сочетанного наличия генного и хромосомного полиморфизмов у матери в формировании репродуктивных потерь (РП), что позволило бы разработать меры их профилактики. Тем самым можно положительно повлиять на снижение частоты РП и акушерских осложнений в регионе исследования.
Цель исследования - изучение роли ассоциации полиморфных вариантов генов фолатного цикла и хромосомного полиморфизма у матери в формировании РП.
Объект и методы исследования. Обследовано 139 пациенток с РП в анамнезе (основная группа - ОГ) и 32 практически здоровые пациентки без РП, прошедших преконцепционную профилактику перед планированием беременности (контрольная группа - КГ). После проведения цитогенетического обследования пациентки ОГ были разделены на 2 подгруппы: ОГ1 (41 человек) - пробанды с наличием хромосомного полиморфизма, ОГ2 (98 человек) - с нормальным кариотипом (46 ХХ, 1-2 % хромосомной нестабильности). Всем пациенткам ОГ и кГ проведено молекулярное исследование полиморфных вариантов генов МТИРЯ и МТЯЯ и анализ родословных. Для определения однородности исследуемых групп использовался критерий однородности %1: для корреляционного анализа между наличием у женщин с РП хромосомного и генного полиморфизма вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистический анализ данных проведен с использованием программ БРЭБ для Windows.
Результаты исследований и их обсуждение. При анализе генетических карт семей, обратившихся в ХСМГЦ с 2008 по 2012 гг. для планирования потомства и проведения преконцепционной подготовки было отобрано 139 с РП, представленные самопроизвольными абортами, неразвивающи-мися беременностями, антенатальной гибелью, ранней неонатальной смертью, внематочными беременностями, а также МВПР, несовместимыми с жизнью. Наиболее часто у пациенток ОГ наблюдались случаи 2-х и более самопроизвольного аборта
- у 21 (15,1 %), замершей беременности до 12 недель - у 20 (14,4 %) пациенток. У 27 (19,4 %) пациенток в анамнезе наблюдались различные комбинации РП. Возраст пациенток ОГ варьировал от 19 до 46 лет, средний возраст составил 29,2 года (в КГ
- 23,8). По возрасту изучаемые группы были однородны: %1 = 0,75.
При изучении результатов цитогенетического обследования ОГ было установлено, что у 41 (29,4 %) пациенток имелись различные структурные изменение хромосом, а у 98 (70,5 %) пациенток -кариотип был в пределах нормы: 46 ХХ, от 1 до 2 % хромосомной нестабильности. У всех пациенток КГ кариотип был без отклонений: 46 ХХ, от 1 до 2 % хромосомной нестабильности.
В ОГ были найдены следующие малые хромосомные аномалии (МХА):
• у 3 (2,1 %) пациенток - носительство экстремальных вариантов С-полиморфизма (увеличение линейных размеров гетерохроматиновых районов №+)) хромосомы 1 и 16, у 1 (0,7 %) - хромосомы 9;
• у 31 (22,3 %) - полиморфизм спутничных районов хромосом 13, 14, 15, 17, 21, 22;
• у 2 (1,4 %) - увеличенный размер центрамер-ного ГХ в хромосоме 15;
• у 1 (0,7 %) - сочетание полиморфизма
гетерохроматиновых районов 9 хромосомы и полиморфизма спутничных районов 15 хромосомы.
Таким образом, у 29,5 % обследованных пациенток с РП было выявлено наличие МХА - экстремальных вариантов полиморфизма хромосом и полиморфизма спутничных районов, причем наиболее часто - в 8 (5,8 %) случаев имел место полиморфизм спутничных районов 21 хромосомы.
Полученные ними данные подтверждают мнение многих исследователей о том, что амплификация многоповторяющихся последовательностей ДНК, проходящая в митозах раннего эмбриогенеза и создающая большие блоки гетерохроматина, вызвана необходимостью обеспечения делящихся клеток некоторыми жизненно важными генами, включенных в гетерохроматиновые районы. Экстремальные же варианты могут, очевидно, прямо влиять на функционирование генов, активных в эмбриогенезе и в ряде случаев приводить к формированию МВПР [Ворсанова С. Г. с соавт., 2006]. Становится очевидной необходимость обособления в группу повышенного акушерского и генетического риска пациенток с МХА.
Цитогенетическое обследование с определением уровня хромосомной нестабильности в группе пациенток с различными формами РП показало увеличение количества аберрантных клеток у
7 (5,0 %) пациенток. Были выявлены аберрации как хромосомного типа (транслокации, кольцевые хромосомы, дицентрики) так и хроматидного типа (одиночные и парные фрагменты, хроматоидно-хроматоидные обмены). Максимальное количество аберрантных клеток составило 4 % у 2 (1,4 %) пациенток, у 5 (3,6 %) пациенток - ХН составила 3 %.
Анализ фенотипических особенностей изучаемых пробандов показал, что у пациенток с РП преобладали недифференцированные формы соеди-нительно-тканной и мезодермальной дисплазии. Так фенотип СТД установлен у 13 (31,7 %) пациенток ОГ1 и 32 (32,7 %) пациенток ОГ2, а МДД - у 7
(17,1 %) пациенток ОГ1 и 19 (19,4 %) пациенток ОГ2 (по сравнению в КГ 5 (18,8 %) и 3 (12,5 %) соответственно, р < 0,05).
Также обращало на себя внимание также значительное количество доброкачественных опухолей, таких как лейомиома матки, поликистоз яичников, фиброаденома молочной железы и др. у пациенток обеих основных групп. Так у 10 (24,4 %) пациенток ОГ1 и 25 (25,5 %) пациенток ОГ2 были выявлены различные неопластические состояния. Кроме того, у 6 (14,6 %) пациенток ОГ1 и 14 (14,3 %) пациенток ОГ2 выявлено наличие так называемых «предраковых» состояний (эрозия шейки матки, мастопатия, полипоз, эндометриоз), являющихся факторами риска развития злокачественных новообразований.
Таким образом, у 35 (25,2 %) пациенток с РП имело место наличие доброкачественных опухолей, а у 20 (14,4 %) - «предраковых» состояний (по сравнению с 2 (6,3 %) и 3 (9,4 %) в КГ соответственно, р < 0,05).
Учитывая, что у пациенток ОГ2 доброкачественные опухоли и предраковые состояния встречались примерно в таком же соотношении, что и у пациенток ОГ1 (с МХА), их нельзя было объяснить наличием структурных изменений хромосом и ХН. По-видимому, в их формировании имел место механизм гипометилирования [Пальцев М. А., Залетаев Д. В., 2009].
Также при сравнении фенотипических особенностей пациенток ОГ1 и ОГ2 обращало на себя внимание преобладание сердечно-сосудистой патологии у пациенток ОГ2. Так у 7 (7,1 %) пациенток ОГ2 имелись выраженные проявления варикозной болезни, у 6 (6,1 %) - наследственная тромбофилия. Одна 32-летняя пациентка из группы ОГ 2 в 30 лет перенесла ишемический инсульт, после которого через год у нее наблюдался самопроизвольный аборт. Также у одной пациентки было выявлено наличие артерио-венозной мальформации головного мозга, относящейся к редкой сосудистой патологии.
Среди оставшихся пациенток ОГ2 с фенотипом СТД у 9 (9,2 %) имел место пролапс митрального клапана (по сравнению с ОГ1 - у 3 (7,3 %) и КГ - у 2 (6,3 %) и у 5 (5,1 %) - артериальная гипертензия (по сравнению с ОГ1 - у 1 (2,4 %) и КГ - у 1 (3,1 %).
Для выяснения общности механизма формирования неопластических процессов и сердечно-сосудистой патологии у пациенток с РП мы сделали попытку сравнить молекулярные и генеалогические особенности пациенток ОГ и КГ
По данным скринингового исследования ХСМГЦ, проводимого за период с 2008 по 2012 г., было обследовано 2538 пациентов на наличие полиморфизмов генов ФЦ. При этом полиморфизмы были найдены у 2387 пациентов (94,1 %), не найдены у 151 (5,9 %) человек (вариант N/N1).
Среди 2387 пациентов с обнаруженными полиморфизмами в генах системы фолатного цикла, наибольший процент составили пациенты с клиническим диагнозом НБО - 314 человек (13,15 %), среди которых 159 пациентов имели НБО
серосодержащих аминокислот (106 с НБО метионина и 53 с ГЦУ).
Процент пациентов с РП в анамнезе среди пациентов с обнаруженными полиморфизмами С677Т МТНРЯ и А660 МТЯЯ составил 9,97 % (всего 201 человек). Из них было 15 пациенток с антенатальной гибелью плода (0,63 %) и 22 пациентки с первичным бесплодием (0,92 %).
При анализе результатов молекулярного исследования пациенток ОГ и КГ установлено, что у 129 (92,8 %) с РП основной группы имелись полиморфизмы С677Т МТНРЯ и / или А660 МТЯЯ в гомо- или гетерозиготном состоянии (по сравнению в КГ - у 27 (84,4 %) пациенток, р < 0,05).
У 13 (31,7 %) пациенток ОГ1 и 41 (41,8 %) пациенток ОГ2 имелись генетические компаунды МТНРЯ/ МТЯЯ (по сравнению с КГ - у 8 (25,0 %) пациенток). Причем обращает на себя внимание, что если наличие полиморфизма А660 МТЯЯ характерно для пациенток ОГ1 и ОГ2 примерно в одинаковых соотношениях (78,0 % в ОГ1 против 74,5 % в ОГ2), то наличие полиморфизма С677Т МТНРЯ чаще встречалось у пациенток ОГ2 - в 58 (59,9 %) случаев (КГ - в 14 (43,8 %) случаев, р < 0,05).
Далее был проведен подробный анализ родословных отобранных для исследования пробандов. Особое внимание уделялось наличию у кровных родственников пациенток репродуктивных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, онкопатологии и неврологических заболеваний.
Также выяснялось, состоит ли кто-нибудь из родственников пробанда 1-111 степени родства на диспансерном учете у генетиков или других специалистов, если состоят - то по поводу каких заболеваний.
Обращает на себя внимание высокий процент (13,3 %) хромосомной патологии в родословных пациенток ОГ2. Сюда вошли выявленные при помощи инвазивных методов ПД полиплоидии у плода - у
8 (8,1 %) пациенток, 2 случай плода с синдромом Дауна и 1 - с синдромом Клайнфельтера. У пациенток ОГ1 выявлено 2 случая структурных хромосомных нарушений у плода по результатам биопсии хориона при замершей беременности.
При анализе характера мультифакториальной патологии в родословных пациенток с РП было обнаружено преобладание сердечно-сосудистой, онкологической и нервно-психической патологии. Причем при сравнительной оценке родословных ОГ1 и ОГ2 было обнаружено значительное превалирование сердечно-сосудистой патологии (ССП) и онкозаболеваний (ОЗ) во второй подгруппе (соответственно 98 % и 79,6 % в ОГ2 против 48,8 % и 46,3 % в ОГ1). Среди нозологических форм в родословных пробандов ОГ2 наиболее часто встречались инфаркт миокарда, варикозная болезнь, рак желудка, рак легких, рак молочной железы, инсульт, сахарный диабет, панкреатит.
Преобладание сердечно-сосудистой, онкологической и нервно-психической патологии в родословных пробандов ОГ, являющихся носителями
полиморфных вариантов генов фолатного цикла, соответствует мировым данным о возможных осложнениях, ассоциированных с наличием данных полиморфизмов [Р Frosst, И. и. В1от, 1995; С. и. Piyathilake, М. Маса11^о, 2000; Е. Я. Гречанина, Р Маталон, 2008]. Полученные нами данные подтверждают целесообразность детального изучения родословной семьи в каждом случае НРФ с последующим назначением соответственных молекулярно-генетических исследований.
Для разработки тактики ведения семей при наличии РП в анамнезе с учетом их генетических особенностей нами проведен корреляционный анализ между носительством хромосомного и генного полиморфизмов с вычислением коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Мы попытались проверить, существует ли статистически значимая связь между двумя факторами (признаками), которые отражают генетическую особенность у пациенток с РП в анамнезе, или эти факторы являются независимыми. Для этого мы отобрали результаты обследования 13 пробандов ОГ1, у которых было найдено наличие генных компаундов С677Т МТИРЯ / А66С МТЯЯ по результатам молекулярного обследования. Значения цитогенетического и молекулярного обследования данной выборки больных были переведены в ранги и для них рассчитан коэффициент Спирмена (0,7427785).
Проверка полученного коэффициента Спирмена на его статистическую значимость (а = 0,05) по сравнению с табличным значением показало, что для такого уровня значимости и размера выборок оно равно 0,484. Поэтому можно сделать вывод о корреляции носительства хромосомного и генного полиморфизмов у женщин с РП в анамнезе.
Доминирование ССП в родословных ОГ2 коррелировало с высокой частотой носительства полиморфизма С677Т МТНРЯ. Известно, что наличие данного полиморфизма является фактором риска развития тромбофилических состояний. На ранних стадиях эмбриогенеза такие состояния, как правило, являются фатальными и приводят к гибели плода. Поэтому в каждом случае наследственной тромбофилии необходимо проводить индивидуальную патогенетическую терапию с учетом генетического фона пациентов и под контролем биохимических маркеров крови, характеризующие состояние коагуляционной системы организма.
Известно, что скрининговые показатели коа-гулограммы (протромбиновый тест, тромбиновое время, уровень фибриногена) не информативны для диагностики данной формы тромбофилии [Шмелев В. М. с соавт.. 2010]. Поэтому в нашем исследовании мы провели исследование уровня серосодержащих аминокислот методом ВЭЖХ для выявления возможных биохимических маркеров, ассоциированных с развитием РП у женщин с наличием полиморфных вариантов генов фолатно-го цикла и нарушений компактизации хроматина. Исследование проводилось до начала проведения преконцепционной подготовки, строго натощак,
Определение базального уровня гомоцистеина в крови
Рис.
Контрольное исследование уровня гомоцистеина в крови (после 2-х недельного курса назначенной терапии)
1. Алгоритм выявления и коррекции гипергомоцистеинемии у пациенток с репродуктивными потерями в анамнезе.
нака уне вечером избегалась массивная нагрузка высокобелковыми продуктами.
ри анализе содержания уровня аминокислот в кров мы обращали внимание на наличие статистически значимой разницы значений „выше нормы» или „ниже нормы». Статистически значимое изменение выявлено только для метионина - повышение содержания в ОГ1 у 26,0 % и ОГ2 у 31,3 % пациенток по сравнению с 11,7 % в КГ (р < 0,05). Учитывая выявленные изменения по результатам ВЭЖХ аминокислот, для подбора терапии пациенткам с РП также проводилось исследование уровня гомоцис-теина, фолиевой кислоты и витамина В12 в крови.
Мы усовершенствовали алгоритм выявления ги-пергомоцистеинемии (ГГЦ), предложенный [В. М. Шмелев, Л. П. Папаян, Н. Б. Салтыкова, В. Д. Каргин, 2010], и дополнили его схемой коррекции выявленных нарушений (рис. 1). Как видно на указанной схеме, при выявлении ГГЦ пациенткам назначается соответственная коррекция, которая включает диетотерапию и витаминотерапию. Подбор дозы препаратов осуществлялся индивидуально, исходя из показателей уровня гомоцистеина, фолиевой кислоты и витамина В12 в крови.
Так у 55,6 % пациенток ОГ1 и 79,5 % пациенток ОГ2 при первичном поступлении была выявлена ГГЦ (в КГ у 27,3 %, р < 0,05). Повышенное содержание гомоцистеина в крови у пациенток ОГ2
соответствовало более высокой частоте полиморфизма С677Т МТИРЯ в этой группе - 59,9 % по сравнению с 48,8 % в ОГ1 и 43,8 % в КГ, а также данным клинико-генеалогического обследования (наличие сердечно- сосудистой патологии).
При выявлении ГГЦ пациенткам с РП в анамнезе назначалась схема преконцепционной подготовки „диета+фолиевая кислота+витамин В6». Доза фолиевой кислоты подбиралась с учетом ее базального уровня в крови. Также при выявлении снижения витамина В12 подключались инъекции цианкобала-мина (по 1 ампуле 1 раз в 3 дня внутримышечно №5).
Для повышения эффективности профилактики РП на этапах раннего онтогенеза нами был предложен и применен на практике «Способ профилактики репродуктивных потерь при гипергомоцистеинемии» (Пат. 53270. Опубл. 27. 09. 2010. Бюл. № 18.).
Задача, заложенная в основу предложенной полезной модели, решают тем, что в известном способе профилактики репродуктивных потерь на разных этапах раннего онтогенеза путем назначения диеты с ограничением белковых продуктов, содержащих большое количество метионина, и фолиевой кислоты (по 4 мг в сутки) будущей матери с гипергомоцистеине-мией в течение 2-х месяцев перед планированием беременности и/или I триместра беременности дополнительно проводят молекулярное исследование генов С677Т МТИРЯ и А660 МТЯЯ, и при наличии у женщины полиморфизмов С677Т МТИРЯ и / или А660 МТЯЯ ей назначают кофакторную терапию (витамин В 6 по 50 мг, витамин В12 по 1 мг, бетаин по 500 мг) - под контролем уровней гомоцистеина и аминокислот в крови.
Технический эффект полезной модели, а именно повышение эффективности профилактики РП на этапах раннего онтогенеза, достигают за счет индивидуализации показаний к применению (определение наличия полиморфных вариантов генов С677Т МТИРЯ и А660 МТЯЯ у будущей матери с гиперго-моцистеинемией или РП в анамнезе) и синергизма диеты, фолиевой кислоты и других кофакторов фолатного цикла (витаминов В 6, В 12 и бетаина). Это позволяет улучшить реакции превращения гомоцистеина, уменьшить его содержание в крови и тем самым - предотвратить развитие нарушений микроциркуляции в стенке матки и плаценты.
Коррекция образа жизни, отказ от вредных привычек,
рациональный режим труда и отдыха + Коррекция выявленных изменений при помощи диеты и витаминов
Рис. 2. Тактика ведения пациентки с репродуктивными потерями в анамнезе
Таким образом, своевременная диагностика и коррекция нарушений ФЦ является не только необходимой частью индивидуальной первичной профилактики наследственной патологии, но и эффективным способом нормализации репродуктивной функции семьи, профилактики акушерских осложнений и РП.
Для повышения эффективности первичной и вторичной профилактики наследственной патологии, а, следовательно, и предотвращения развития репродуктивных потерь, нами была предложена тактика ведения пациентки с РП в анамнезе при проведении МГК в зависимости от клинико-генетических особенностей женщины (рис. 2).
Комплексное обследование супругов перед планированием беременности с определением их генетического фона является неотъемлемым звеном персонализированной трехуровневой профилактики наследственной патологии и предотвращает формирование репродуктивных потерь.
Выводы. Проанализирована роль хромосомного полиморфизма и / или нарушения активности ферментов фолатного цикла (С677Т МТИРЯ и А660 МТЯЯ) у матери в формировании репродуктивных потерь, что может быть научным обоснованием мероприятий, направленных на дифференцированный подход к профилактике таких состояний.
1. У 29,5 % обследованных пациенток с РП было выявлено наличие МХА - экстремальных вариантов полиморфизма хромосом и полиморфизма спутничных районов, причем наиболее часто - в 8
(5,8 %) случаев имел место полиморфизм спутнич-ных районов 21 хромосомы.
2. При анализе результатов молекулярного исследования установлено, что у 129 (92,8 %) пациенток с РП имелись полиморфные варианты С677Т МТНРЯ и / или А660 МТЯЯ в гомо- или гетерозиготном состоянии.
3. Изучение генетических особенностей пациенток с РП и проведенный математический анализ позволил установить корреляционную зависимость между носительством хромосомного и генного полиморфизмов (коэффициента Спирмена 0,7427785 при уровне значимости а = 0,05).
4. При изучении фенотипических особенностей пациенток с РП установлено преобладание недифференцированных форм соединительно-тканной и мезодермальной дисплазий. Так фенотип СТД установлен у 13 (31,7 %) пациенток ОГ1 и 32 (32,7 %) пациенток ОГ2, а МДД - у 7 (17,1 %) пациенток ОГ1 и 19 (19,4 %) пациенток ОГ2. У 35 (25,2 %) пациенток с РП имело место наличие доброкачественных опухолей, а у 20 (14,4 %) - «предраковых» состояний, что необходимо учитывать в процессе медико-генетического консультирования таких больных.
5. При исследовании аминокислотного обмена у пациенток с РП обнаружено статистически значимое повышение уровня метионина (ОГ1 у 26,0 % и ОГ2 у 31,3 % пациенток по сравнению с 11,7 % в КГ (р < 0,05)) и гомоцистеина (у 55,6 % пациенток ОГ1 и 79,5 % пациенток ОГ2 по сравнению с КГ у 27,3 %, р < 0,05). На основании полученных данных был разработан способ профилактики репродуктивных
потерь при гипергомоцистеинемии (Пат. № 53270. Опубл. 27. 09. 2010. Бюл. № 18).
6. На основании проведенной работы была разработана и внедрена в практику тактика ведения пациенток с РП в анамнезе при проведении МГК в зависимости от клинико-генетических особенностей женщин.
Перспективы дальнейших исследований.
Генный и хромосомный полиморфизм отображают одно генетическое событие на разных уровнях
организации генома: эволюционные процессы
адаптации генома человека к условиям внешней среды. Перспективными являются дальнейшие исследования клинического значения как генного, так и хромосомного полиморфизма для проявления фенотипических изменений. На основании полученных результатов будут разрабатываться диагностические и лечебные алгоритмы, которые могут быть использованы для первичной профилактики генетических дефектов.
литература
1. Богатирьова Р. В. Генетика репродуктивних втрат / Р. В. Богатирьова, О. Я. Гречаніна. - К., 2003. - 206 с.
2. Гречаніна О. Я. Зіставлення фенотипових та клінічних особливостей пацієнтів із хромосомним поліморфізмом / О. Я. Гречаніна, А. В. Христич, Т. М. Ткачова // Ультразвукова перинатальна дiагностика. - 2004. - № 17. - С. 62-65.
3. Гречаніна Ю. Б. Діагностичні критерії симптоматичних епілепсій, що сполучаються з хромосомними порушеннями: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 03. 00. 15 «Генетика» / Ю. Б. Гречаніна. - Київ, 2005. -21 С.
4. Неиспользованные возможности пренатальной эхографии: дефекты закрытия невральной трубки - как маркер эпигенетических нарушений / Е. Я. Гречанина, Г. Р. Акопян, Р. Маталон [и др.] // Ультразвукова перинатальна діагностика. -№ 22. - 2006. - С. 26-51.
5. Пузырев В. П. Генетическое кариотипирование мультифакториальных заболеваний / В. П. Пузырев, В. А. Степанов // Патологическая анатомия генома человека. - Новосибирск, 1997. - 224 с.
6. Genetic Polymorphisms of Methylenetetrahydrofolate Reductase, Methionine Synthase Reductase, and Reduced Folate Carrier-1 in a High Neural Tube Defect Risk Population / E. Y Grechanina, R. K. Matalon, B. B. Holmse [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. - 2007. - Vol. 30 (1). - P. 30.
7. Hendrich В. Human diseases with underlying defects in chromatin structure and modification / В. Hendrich, W. Bickmore // Hum. Mol. Genet. - 2001. - Vol. 10. - P. 2233-2242
8. Neural tube defects and folate : case far from closed / H. J. Blom, G. M Shaw, M. den Heijer, R. H. Finnell // Nat. Rev. Neuro-sci. - 2006. - Vol. 7. - P. 724-731.
УДк 575:616. 37-008. 64-002-036
вивчення ролі асоціації поліморфних варіантів генів фолатного циклу і хромосомного поліморфізму у матері у формуванні репродуктивних втрат
Алієва Т. Д.
резюме. У статті представлено вивчення ролі асоціації поліморфних варіантів генів фолатного циклу і хромосомного поліморфізму у матері у формуванні репродуктивних втрат, що може бути науковим обґрунтуванням заходів, спрямованих на персоналізований підхід до профілактики таких станів. Розроблена тактика обстеження жінок при проведенні медико-генетичного консультування і преконцепційної підготовки в залежності від їх фенотипових і генеалогічних особливостей, що дозволяє інтегрувати сучасні генетичні відомості акушерство і гінекологію.
ключові слова: хромосомний поліморфізм, генний поліморфізм, фолатний цикл, репродуктивні втрати, медико-генетичне консультування.
УДк 575:616. 37-008. 64-002-036
изучение роли ассоциации полиморфных вариантов генов фолатного цикла и хромосомного полиморфизма у матери в формировании репродуктивных потерь
Алиева Т. Д.
Резюме. В статье представлено изучение роли ассоциации полиморфных вариантов генов фолатно-го цикла и хромосомного полиморфизма у матери в формировании репродуктивных потерь, что может быть научным обоснованием мероприятий, направленных на персонализированный подход к профилактике таких состояний. Разработана тактика обследования женщин при проведении медико-генетического консультирования и преконцепционной подготовки в зависимости от их фенотипических и генеалогических особенностей, позволяющая интегрировать современные генетические сведения в акушерство и гинекологию.
ключевые слова: хромосомный полиморфизм, генный полиморфизм, фолатный цикл, репродуктивные потери, медико-генетическое консультирование.
UDC 575:616. 37-008. 64-002-036
The Study of the Role of the Association of Folate Cycle Genes Polymorphisms and the Chromosomal Polymorphism of the Mother in the Formation of Reproductive Losses
Alieva T. D.
Abstract. The article presents the study of the role of association of genetic and chromosomal polymorphism of the mother in the formation of reproductive losses. The purpose of the research is to study clinical effect of epigenetic variability in the early stages of ontogenesis and its contribution in the development of antenatal fetal death. In accordance with the purpose of research there are several problems such as:
To determinate genotypic and phenotypic features of women with reproductive losses in anamnesis.
To study the frequency of chromosome polymorphism and polymorphisms of folate cycle in women with reproductive losses in anamnesis.
To determinate chromosome polymorphism and/or polymorphisms of folate cycle correlations in women with reproductive losses.
To study biochemical errors of metabolism in woman with with reproductive losses in anamnesis.
To research the algorithm of survey and management of women with with reproductive losses in the anamnesis.
In our study such methods as classic genetics (somatogenetic research with the syndromological analysis, analysis of pedigree, cytogenetic research) and modern technologies (molecular-genetic methods of research, mass spectrometry/gas chromatography, molecular-cytogenetic methods, ultrasound investigation in „3D/4D» format, modern computer technologies) will be used.
The analysis of reproductive losses in conjunction with parental chromosomal polymorphism and polymorphisms of folate cycle genes will develop individual action to prevent such violations, reduce the frequency of obstetric and genetic complications.
Pheno- and genotypic characteristics of women with reproductive losses in anamnesis were compared. The role of chromosome polymorphism and polymorphic variants С677Т МТНFR, А66G МТRR in the formation of reproductive losses, which may be a scientific justification for measures for differentiating approach to the prevention of such states.
Developed the tactic of the survey of married couples in the conduct of medico-genetic counseling and preconception training depending on their phenotypic and family characteristics, which allows to integrate modern genetic knowledge in obstetrics and gynecology.
Key words: chromosomal polymorphism, genes polymorphism, folate cycle, reproductive losses, medico-genetic counseling.
Рецензент- проф. Соболєв В. I. стаття надійшла 29. 10. 2013 р.
