CC BY
49
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 3 - P. 83-90
УДК: 575.1 DOI: 10.24412/1609-2163-2022-3-83-90 EDN NEZJKD j||||
ИЗУЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ РЕПАРАЦИИ ДНК И КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА В ФОРМИРОВАНИИ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАЗВИТИЮ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
А.В. ТОРГУНАКОВА***, В.И. МИНИНА* **, А.Н. ГЛУШКОВ*, О.А. СОБОЛЕВА* **, Е.А. АСТАФЬЕВА*, А.А. ЯКОВЛЕВА**, В.Ю. БУСЛАЕВ*, Я.А. САВЧЕНКО***, М.Л. БАКАНОВА*
*Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт экологии человека
Федерального исследовательского центра угля и углехимии Сибирского отделения Российской академии наук»,
Советский пр., д. 18, г. Кемерово, 650099, Россия **Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего образования «Кемеровский государственный университет», Красная ул., д. 6, г. Кемерово, 650000, Россия,
e-mail: A. VRyzhkova@yandex. ru
Аннотация. Рак молочной железы - одно из самых распространенных злокачественных новообразований среди женщин. Согласно данным литературы, известно более 1000 различных мутаций генов, способствующих возникновению рака молочной железы. Цель исследования - изучение полиморфизма генов репарации ДНК и клеточного цикла в формировании предрасположенности к развитию рака молочной железы. Материалы и методы исследования. Для оценки взаимосвязи рака молочной железы с генами репарации и клеточного цикла ДНК, был выполнен данный систематический обзор. Поиск научных публикаций для обзора проводился в Medline и PubMed. Результаты и обсуждение. В данном систематическом обзоре обсуждается значимость наиболее распространенных мутаций генов XRCC1, ADPRT, hOGGl, APEX1, XPC, ERCC2, XRCC2, XRCC3, ATM, BRCA1, BRCA2, NBS1, HER2, EGFR, TP53, RB1, CHEK2 ассоциированные с риском возникновения рака молочной железы. Заключение. Результаты найденных исследований подтверждают связь генов репарации и клеточного цикла ДНК с риском возникновения рака молочной железы. Это дает возможность расширить знания о представленных полиморфизмах генов предрасполагающих к развитию рака молочной желез и может быть использовано в качестве маркеров данного заболевания.
Ключевые слова: рак молочной железы, гены репарации, мутации, гены клеточного цикла, XRCC1, ADPRT, hOGG1, APEX1, XPC, ERCC2, XRCC2, XRCC3, ATM, BRCA1, BRCA2, NBS1, HER2, EGFR, TP53, RB1, CHEK2.
STUDYING THE ROLE OF DNA REPAIR GENE POLYMORPHISM AND THE CELL CYCLE IN FORMATION OF PREDISPOSITION TO THE DEVELOPMENT OF BREAST CANCER
A.V. TORGUNAKOVA*,**, V.I. MININA*,**, A.N. GLUSHKOV*, O.A. SOBOLEVA***, E.A. ASTAFEVA*, A.A. YAKOVLEVA*,
V.Yu. BUSLAEV*, Y.A. SAVCHENKO*,**, M.L. BAKANOVA*
*Federal State Budgetary Institution of Science "Institute of Human Ecology of the Federal Research Center for Coal and Coal
Chemistry of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences", Sovetsky Ave., 18, Kemerovo, 650099, Russia "Federal State Budgetary Institution of Higher Education "Kemerovo State University", Krasnaya St., 6, Kemerovo, 650000, Russia, e-mail: [email protected]
Abstract. Breast cancer is one of the most prevalent malignant disorders in women. According to scientific literature data, there are over 1000 different gene mutations that can promote breast cancer development. The research purpose was to explore the role of DNA repair gene polymorphism and cell cycle in formation of predisposition to the development of breast cancer. Materials and research methods. To assess the relationship of breast cancer with DNA repair and cell cycle genes, this systematic review was performed. Research publications for review were searched in Medline and PubMed. Results and its discussion. In this systematic review the most widespread gene mutations in XRCC1, ADPRT, hOGG1, APEX1, XPC, ERCC2, XRCC2, XRCC3, ATM, BRCA1, BRCA2, NBS1, HER2, EGFR, TP53, RB1, CHEK2 genes increasing risk to breast cancer development have been represented. Conclusions. The results of the found studies confirm the relationship of DNA repair genes and the cell cycle with the risk of breast cancer. This makes it expand knowledge of the presented polymorphisms of genes predisposing to the development of the breast cancer, and can be used as markers of this disease.
Keywords: breast cancer, DNA repair genes, mutations, DNA cell cycle genes, XRCC1, ADPRT, hOGG1, APEX1, XPC, ERCC2, XRCC2, XRCC3, ATM, BRCA1, BRCA2, NBS1, HER2, EGFR, TP53, RB1, CHEK2.
Введение. Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто диагностируемыми распространенным онкологическим заболеванием среди женщин во всем мире. Около 1,7 млн. новых случаев РМЖ регистрируется ежегодно, главной проблемой общественного здравоохранения. Самые высокие показатели заболеваемости в США, средние значения в странах Европы и России, в странах Азии и Африки РМЖ регистрируется редко [4].
Как известно, большое количество разных генов вовлекается в развитие опухолей, которые регулируют механизмы клеточной пролиферации, репарации ДНК, клеточного старения, апоптоза и хромосомной стабильности. Важную роль в возникновении указанных выше свойств трансформированных клеток играют гены контроля клеточного цикла (КЦ) [6].
При наличии мутаций в генах, ответственных за репарацию и удаление поврежденных нитей ДНК,
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2022 - Т. 29, № 3 - С. 83-90 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 3 - P. 83-90
происходит накопление мутантных участков ДНК, кодирующих формирование клеток с патологическим геномом. Эти клетки ускользают из-под контроля системы апоптоза, имеют тенденцию к быстрому росту и поддерживают свое существование, несмотря на их функциональную неполноценность [10].
На сегодняшний день в России, существуют панели, направленные на выявление мутаций. Такие панели используются для выявления носительства мутантных генов и оценки риска развития РМЖ. Проводится это исследование методом секвенирования следующего поколения (NGS) со 100-кратным покрытием. Данное исследование говорит о том, что если у женщины имеются изменения в каком - либо из 26 генов (ATM, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CHEK2, FANCM, MLH1, MRE11A, MSH6, NBN, NF1, NTHL1, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, RAD51D, RECQL, STK11, TP53, XRCC2) представленных в этой панели, то риск развития РМЖ у нее, в течение жизни, составляет 40-90% [7].
Молекулярно-генетические анализы стали уже неотъемлемой частью практической онкологии, мы решили показать значимость генов репарации и клеточного цикла ДНК в развитии РМЖ для того, чтобы была возможность дополнить список маркеров предрасположенности к данной онкопатологии.
Цель исследования - изучить участие генетических вариантов среди генов, отвечающих, за процессы репарации и контроля клеточного цикла в молекулах ДНК при формировании предрасположенности к развитию РМЖ.
Материалы и методы исследования. Чтобы получить более точную оценку взаимосвязи РМЖ с генами репарации и клеточного цикла ДНК был выполнен данный систематический обзор. Поиск научных публикаций для обзора проводился в Medline и PubMed. Кроме того, проводился поиск с использованием данных научной электронной библиотеки eli-brary. Язык публикаций - русский или английский. Используемые ключевые слова для поиска: «breast cancer», «DNA repair genes», «DNA cell cycle genes». В результате поиска по ключевым словам соответствовали критериям включения/исключения 30 исследовательских работ (21 зарубежных и 9 отечественных авторов).
Критерии включения исследований в обзор:
- рандомизированные, контролируемые исследования и обзоры;
- исследования, в которых проводился анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов репарации ДНК;
- работы, отражающие вклад полиморфизма генов репарации и клеточного цикла ДНК: XRCC1, ADPRT, hOGGl, APEX1, XPC, ERCC2, XRCC2, XRCC3, ATM, BRCA1, BRCA2, NBS1,HER2, EGFR, TP53, RB1, CHEK2, в формирование риска развития РМЖ.
Критерии исключения исследований в обзор:
- исследования, которые изучали не Homosapiens, а другие биологические объекты;
- работы, опубликованные ранее 2010 года;
- зарубежные работы, полный текст которых был опубликован не на английском языке.
Результаты и их обсуждение. Повреждение ДНК может привести к мутациям генов, хромосомным изменениям и геномной нестабильности, которые, как известно, играют роль в инициировании рака. Соответственно, люди со сниженной способностью к репарации ДНК могут иметь повышенный риск возникновения онкологических заболеваний, в том числе и РМЖ. В последние годы было обнаружено и изучено множество полиморфизмов в генах, кодирующих ферменты репарации ДНК, в связи с предрасположенностью к онкологическим заболеваниям [31].
Эксцизионная репарация оснований (ЭРО), является одной из основных систем эукариот, которая необходима для точечного удаления поврежденных оснований ДНК.
XRCC1. Интегральным регулятором ЭРО считается белок, кодируемый геном XRCC1, который участвует в восстановлении оснований небольших повреждений, таких как окисленные или восстановленные основания, фрагментированные или аддукты и повреждения, вызванные метилирующими агентами.
Некоторые полиморфные варианты данного гена: Arg194Trp, Arg280His, Arg399Gln, - характеризуются изменением конформации белка XRCC1, снижающей сродство к многокомпонентному белковому комплексу, участвующему в процессе репарации, уменьшая тем самым активность координатора экс-цизионной репарации и скорость сборки всего комплекса. По мнению некоторых авторов, определенные полиморфные варианты гена XRCC1 могут повлиять на индивидуальный риск развития злокачественных новообразований, в том числе РМЖ [9].
Полиморфизм гена XRCC1 Arg399Gln расположен в области, кодирующей сайт связывания PARP. PARP представляет собой семейство белков, содержащий фермент, который обнаруживает разрывы нитей ДНК. Показано, что носители аллеля XRCC1-399 Gln-варианта имеют более высокие уровни аддуктов ДНК.
Положительная связь между аллелем XRCC1 -399 Gln и риском развития РМЖ, наблюдалась в ряде исследований: исследование случай контроль, 280 женщин из Южной Индии (OR=2,14 95% C/=1,29-3,58) [13], а также в работе Kim с соавт., в которой приняли участие 205 пациенток с диагнозом РМЖ и 205 женщин не имеющих данной онкопатологии (OR=3,8 95% CI=1,44-10,3) [23]. В другом исследовании случай (n=268) - контроль (n=245), женщин, проживающих в Тайване, было показано, что носители аллеля Arg/Gln имели повышенный риск РМЖ по сравнению с носителями аллеля Gln/Gln гена XRCC1 Arg399Gln (OR=2,56 95% CI=1,28-5,15) [30]. Для европейской популяции, в
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 3 - P. 83-90
исследовании случай (n=6062) - контроль (n=5864) была также показана взаимосвязь между аллелем XRCC1-399 Glrn РМЖ (OR=1,08 95% CI=0,25-1,22) [13].
Полиморфизм XRCC1 Arg280His лежит между областями ДНК-полимеразы ß и PARP. Предполагается, что вариант аллеля 280His предполагает повышенную чувствительность к мутагенами связан с риском развития рака молочной железы [30]. Метаанализ 11,957 пациентов с РМЖ и 14,174 не имеющих онко-патологии женщин, из 38 исследований случай-контроль, в общей популяции, показал, взаимосвязь с риском возникновения РМЖ для комбинированных вариантных генотипов His/His+Arg/His гена XRCC1 Arg280His по сравнению с генотипом Arg/Arg (OR=1,19 95% CI=1,00-1,42) [18].
ADPRT (адениндифосфатрибозилтрансфераза) относится к семейству поли АДФ-рибозополимераз 1 (poly (ADP-ribose) polymerase (PARP1), наряду с XRCC1, является ключевым белком ЭРО. Замена ADPRT Val762Ala связывается со снижением функциональной активности белка и повышенной предрасположенностью к развитию некоторых форм рака. По данным литературы, риск развития РМЖ у европеоидов (n=752), в исследовании случай-контроль, был значительно связан с генотипом ADPRT - 762Val (OR=1,45; 95% CI=1,03-2,03) [32].
hOGGl. Образование окисленной формы гуанина (8-гидроксигуанин - oxoG) с высокой частотой приводит к замене GC-AT. У человека репарацию 8-гидроксигуанина осуществляет оксогуанин-гликози-лаза человека 1 (hOGGl), данный белок играет ключевую роль в сохранении целостности генома и предотвращении развития рака [35]. Ген hOGGl является высоко полиморфным, эпидемиологические исследования связывают однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) данного гена с риском развития онкологических заболеваний, в том числе и РМЖ.
По мнению некоторых авторов полиморфный вариант гена hOGG1 Ser326Cys ассоциирован с раком молочной железы исследование случай-контроль (n=205) (OR=2,87) [23], (Cys/Cys по сравнению с Ser/Ser: OR=1,157, 95% CI=1,013-1,321, p=0,011; Cys/Cys против Ser/Cys+Ser/Ser: OR=1,113, 95% CI=1,009-1,227, p=0,014) метаанализ 17 исследований случай (n=9040) - контроль (n=10042) [27], (0R=2,05, 95% CI=1,14-3,69) исследование случай (n=268) - контроль (n=245), проживающих женщин в Тайване [30]. Kashif и др. в своем метаанализе также показали наиболее значимые полиморфные варианты гена hOGG1 ассоциированные с РМЖ rs1473614070 (0R=3,80 95% CI=1,67-8.66), rs55846930 (OR=14.65 95% CI=1.95-109.90), rs1575221735 (OR=28,85 95% CI=3,87-207,7), rs189302500 (OR=12,85 95% CI=3,97-41,56), rs373826669 (OR=16,85 95% CI=2,26-125,53), rs1052133 (OR=18,45 95% CI=2,49-136,99) [22].
APEX1. Как известно, APEX1 является фермен-
том, ограничивающим скорость в процессе эксцизи-онной репарации оснований и ответственным за восстановление ДНК и защиту клеток от действия эндогенных и экзогенных факторов. Продукт гена APEX1, локализованного 14q11.2-q12, разрезает соседнюю с AP-сайтом фосфодиэфирную связь со стороны 5' конца цепи.
По мнению Al Mutairi с соавт., ген APEX1Asp148Glu может вызывать изменения в структуре белка и связан с риском рака молочной железы [26]. При анализе ассоциаций гена APE1Asp148Glu в исследовании случай (n=268) - контроль («=245), обнаружена повышенная значимость для генотипа Glu/Glu по сравнению с генотипом Asp/Asp (OR=0,65 95% С/=0,38-0,94) для женщин азиатской популяции [30].
В когортном исследовании Al Mutairi и др. распределение трех генотипов Asp/Asp, Asp/Glu и Glu/Glu в кодоне 148 гена APEX1 значительно отличалось между контрольной группой (n=100), и больными РМЖ (n=100) /2=9,44, df=2, р=0,0089). Гетерозиготы Asp/Glu (OR=2,20 95% CI=0,99-4,87) и гомозиготный вариант Glu/Glu (OR=3,58 95% CI=1,55-8,24) показали значительно более высокий риск у больных раком молочной железы, по сравнению с контролем. Частота аллеля Glu rs1130409 у больных раком молочной железы была выше, чем в контрольной группе (OR=1,89; Х2=9,85; p=0,0017) [26].
Рассмотрим несколько примеров эксцизионной рапарации нуклеотидов (ЭРН). Она включает более 30 белков, участвующих в репарации объемных химических аддуктов ДНК, пиримидиновых димеров и других повреждений.
XpC. Аллельный вариант XpC939Gln связывается с большинством источников со сниженной функциональной активностью фермента, также у носителей данного аллеля, обнаружена взаимосвязь с онкологическими заболеваниями в том числе и РМЖ [25].
Malik и др. сообщили о найденных ассоциациях в исследовании случай (n=493) - контроль (n=387) некоторых полиморфизмов ХРС rs2228001 - A>C (OR=3,8 95% CI 1,9-7,6) и rs2733532-C > T (OR=2,6 95% CI 1,4-5,03), связанных с риском развития РМЖ [25]. Также в исследовании случай-контроль других авторов, полиморфизм PAT-/+ гена ХРС был связан с увеличением риска РМЖ (р<0,05), частота аллеля XPCPAT+ у больных с РМЖ (n=200) была значительно выше, чем у здоровых лиц (n=200) (0R=0,56 95% CI 0,40-0,77) [28]. По данным Yang (2012) и других частота генотипа TT Ala499Val (OR= 1,575 95% CI=1,104-2,245; P=0,012) и генотипа ACLys939Gln (0R=1,330 95% CI=1,045-1,694; P=0,020) гена XpC, значительно увеличивают риск развития РМЖ. О повышенном риске возникновения РМЖ говорят и исследования He, B. -Set. al. (2016), проведенные в китайской популяции XPC rs2228000 (OR=1,39 95% CI=1,13-1,72, p=0,002).
XPD/ERCC2. XPD или ERCC2 является одним из
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 3 - P. 83-90
наиболее важных генов, он располагается на хромосоме 19q13.3 и участвует в пути эксцизионной рапа-рации нуклеотидов. Связь между полиморфизмами генов XPDAsp312Asn (G312A) и Lys751Gln(A429C) с риском РМЖ довольно широко изучается.
По данным метаанализа, проведенного Yulan Yan с соавт., была обнаружена значительная связь между полиморфизмом Lys751 Gln и риском РМЖ у всех генетических моделей в общей популяции (C против A: 0R=1,10, 95% C7=1,04-1,17, P=0,002; CC против AA: 0R=1,17, 95% CI=1,06-1,30, P=0,003; AC против AA: 0R=1,06, 95% CI=1,01-1,12, P=0,032; CC против AC /AA: 0R=1,17, 95% CI=1,04-1,32, P=0,009; CC/AC против AA: 0R=1,07, 95% CI=1,02-1,12, P=0,005) [41].
Также исследование случай (n=450) - контроль (n=430) китайской популяции He, B.-S et al. 2016 показало увеличение риска РМЖ гена ERCC2/XPD rs50872 (0R=1,32 95% CI=1,04-1,67, p=0,021). При изучении женщин южной Индии Samson, M. et.al. 2011 результаты показали, что генотип XPD Gln/Gln был в значительной степени связан с повышенным риском РМЖ (0R=1,75; 95% CI=1,02-2,80), особенно у пациенток в пременопаузе (0R=2,6; 95% CI=1,33-4,79).
Значительно повышенный риск РМЖ у представителей европеоидной расы показал аллель 7150 гена XPDK7150 (0R=1,05 95% CI=1,00-1,11) при исследовании случай (n=11362) - контроль (n=10622), кроме того, полиморфизм гена XPDD312N в аналогичном исследовании случай (n=9010) - контроль (n=9873), также повлиял на предрасположенность к РМЖ (0R=0,53 95% CI=0,32-0,90, р=0,02) [20].
Гетерозиготный генотип rs238416 GA в сочетании с генотипами rs238416 (GA+AA) показал значительную связь с предрасположенностью к раку молочной железы (p<0,01, 0R=0,29, 95% CI=0,15-0,54) у представителей азиатской популяции Wang, T. et.al. 2014.
Гомологичная рекомбинация (ГР) - еще одна система репарации ДНК, она играет важную роль для точной репарации двунитевых разрывов, которые могут приводить к летальным повреждениям клетки. В конце S-фазы - начале G2-фазы клеточного цикла -происходит ГР, включает в себя репликацию одноце-почечных нитей ДНК с использованием интактной цепи в качестве матрицы. Как известно, ГР имеет важное значение в геномной стабильности - нарушение функциональной активности белков, участвующих в данном виде репарации, приводит к развитию разного рода онкологических заболеваний, включая РМЖ [5]. Происходит репарация двунитевых разрывов ДНК в разные периоды клеточного цикла, остановка в которых приводит к возрастанию эффективности всего процесса репарации.
XRCC2 и XRCC3. Ферменты XRCC2 и XRCC3 принимают участие в репарации двунитевых разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации. Как известно, при репарации двуцепочечных разрывов ДНК XRCC3 взаимодействует с RAD51C и RAD51D, дефекты в этом гене
увеличивают риск РМЖ и предрасполагают к развитию других злокачественных новообразований.
Исследование, проведенное методом случай («=1109) - контроль («=1177) женщин в возрасте от 40 до 70 лет, проживающих в Западной Индии Kin-jalD. et.al. 2017, показало статистически значимое увеличение частоты встречаемости генотипа Arg/His гена XRCC2 Arg188Hisrs3218536 в группе больных РМЖ (p=0,04). Также обнаружена взаимосвязь между полиморфизмом данного гена и риском развития РМЖ у следующих генетических моделей: Arg/Arg против Arg/His (OR=3,2, 95% C/=1,09-9,36, p=0,03); Arg/Arg против Arg/His+His/His (OR=2,83 95% CI=1,03-7,74, р=0,04).
По результатам работы случай - контроль (n=70) Smolarz с соавт., были получены следующие данные: частота встречаемости генотипов Arg/His (OR=0,30 95% CI=1,10-0,86, р=0,04) и His/His (OR=6,25 95% CI=2,38-16,39, р=0,0003) гена XRCC2 Arg188His rs3218536 у больных РМЖ статистически отличалась от здоровых носителей данного генотипа [33].
Метаанализ проведенный Не с соавт. 2012 г. предполагает, что вариант гена XRCC3 Thr241Met связан с риском возникновения РМЖ (0R=1,10 95% CI=1,03-1,16). Используя метод случай (n=156) - контроль (n=150), Qureshi с соавторами показали, что частоты генотипов Thr/Met (OR=2,88; 95% CI=1,02-8,14; p<0,02) и Met/Met (OR=1,46; 95% CI=0,89-2,40; p<0,04) гена XRCC3 Thr241Met были значительно выше в группе больных РМЖ по сравнению со здоровыми женщинами, проживающими в Пакистане. Что касается гена XRCC2 Arg188His в данном исследовании было выявлено увеличение частоты встречаемости генотипа Arg/His (OR=1,6; 95% CI=0,73-3,50; p<0,03) [29].
ATM. Одним из важных репаративных белков считается ATM, запускающий последовательный каскад фосфорилирования эффекторных белков - продуктов генов CHEK 1/2, TP53, BRCA1/2, что вызывает остановку клеточного цикла и ведет клетку по пути репарации ДНК или по пути апоптоза.
Johnson с соавт. 2007 показали значимую ассоциацию гена ATM rs1800057 (0R=1,30; 95% CI=1,50-1,58; p<0,015) с риском возникновения РМЖ в исследовании случай (n=473) - контроль (n=2463) [21]. В исследованиях других авторов Zhang, B. et.al. 2011 также была обнаружена взаимосвязь гена АТМ Glu1978X (OR=4,56 95% CI=1,35-15,42; p=0,015) и ATM Pro1054Arg (0R=1,20 95% CI=1,01-1,44; p=0,038) с РМЖ. По данным литературы, для европеоидной популяции было показано, что у женщин в опытной группе (n=443) полиморфизм гена ATM Val2424Gly (OR=2,8 95% CI=2,2-3,7) статистически значимо выше по сравнению с женщинами группы контроля (n=521), это говорит о том, что данный полиморфизм играет важную роль в предрасположенности к РМЖ [17]. А также, описательный обзор, проведенный Jerzak и других, говорит о том, что ATM V2424G (0R=11,0 95%
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2022 - Т. 29, № 3 - С. 83-90 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 3 - P. 83-90
CI=1,42-85,7; р=0,0012), имеет достаточно высокие значения риска возникновения РМЖ [19].
NBS1. Ген NBS1 активирует белковые молекулы, ответственные за остановку клеточного цикла и индукцию апоптоза, регулируя, таким образом, пролиферацию клеток. Однако пенетрантность мутаций гена NBS1 может сильно варьировать, даже если он принимает участие в одном и том же молекулярном процессе в клетке.
Метаанализ, проведенный, в исследовании случай-контроль восточноевропейских популяций, показал связь NBS1 657del5 (OR=2,7 95% CI=1,9-3,7) с РМЖ [17]. А также, по данным литературы, известно, что носительство мутации 657del5 в гене NBS1 (OR=2,63 95% CI - 1,7-3,93) наблюдается преимущественно у славян и ассоциировано с промежуточным риском развития РМЖ [15].
BRCA1/2. Как известно, BRCA1 - опухолевый су-прессор, который способен связывать рецептор эстрогенов, сдерживая избыточную пролиферацию эст-рогензависимых органов, в том числе и клеток молочной железы. Инактивация гена BRCA1 объясняет, очевидно, возникновение опухолей именно молочной железы и яичника. Мутации в генах BRCA1/2 обуславливают 20-50% наследственных форм РМЖ у женщин, в частности женщины-носительницы мутаций в этих генах обладают «фатально» увеличенным риском развития карцином молочной железы и яичников. На сегодняшний день известно порядка одной тысячи различных мутаций генов BRCA1/2, ассоциированных с раком молочной железы.
Анализ 22 исследований 8136 женщин, имеющих в семейной истории заболевания РМЖ, 500 из них носители патологического генотипа BRCA, показал, что кумулятивный риск развития РМЖ к 70 годам равен 65% у женщин с мутацией BRCA1 и 45% с мутацией BRCA2 [1].
В своей работе Johnson и др. показали ассоциации некоторых полиморфизмов гена BRCA1 rs1799950 (OR=1,31 95% CI=1,14-1,51; p=0,0002), rs4986850 (OR=1,73 95% CI=1,04-2,68; p=0,017) и rs2227945 (OR=1,21 95% CI-1,04-1,40; p=0,014) в общей популяции для женщин с РМЖ (n=47522) и здоровых лиц (n=50475), связанных с риском развития данного заболевания [21]. В одном из исследований проведенных Baretta et. al. 2016 с соавторами, выявили, что носители мутаций BRCA1/2 представляют более высокий риск смертности от РМЖ (OR=1,82 95% CI-1,05-3,16), в отличие от лиц не имеющих данной мутации.
Гены контроля клеточного цикла играют в развитии и возникновении трансформированных клеток одну из важнейших ролей. Данную систему принято условно подразделять на два семейства. Первое семейство, так называемые «протоонкогены» - обеспечивают стимуляцию клеточных делений. Второе семейство «антионкогены» или «супрессоры опухолевого роста» - подавляют клеточные деления.
К протоонкогенам относятся гены сигнальной трансдукции, запускающие клеточный цикл [6].
HER2 кодируется протоонкогеном ERBB2, в структуре которого могут развиваться соматические мутации, при образования опухоли. HER2 - трансмембранный рецептор, располагается на хромосоме 17p12, выполняет такие функции как: стимуляция пролиферации, стимуляция миграции, стимуляция инвазивной раковой опухоли, т.е. генетическая амплификация HER2 - важный фактор в развитии опухоли [40].
По данным метаанализа, проведенного Thanh с соавт. при исследовании женщин с РМЖ (n=11749), и здоровых доноров (n=8105) общей популяции, была показана взаимосвязь гена HER2 Ile655Vak риском возникновения РМЖ.А также носители генотипа Val (Ile/Val и Val/Val) гена HER2 Ile655Vah доминантной модели (OR=1,21 95% CI=1,06-1,38) имели повышенный риск РМЖ [36].
Полиморфизм гена ERBB2 655 был значительно связан с РМЖ в популяциях во всем мире (OR=1,12 95% CI=1,01-1,24) и в популяциях европеоидов (OR=1,14 95% CI=1,00-1,31) по данным работы, проведенной Wang с соавт. [37].
EGFR. Ген EGFR располагается на хромосоме 7p11.2, кодирует трансмембранный рецептор эпи-дермального фактора роста. Активация данного гена стимулирует опухолевую прогрессию путем усиления пролиферации, метастазирования, ангиогенеза и ин-гибирования апоптоза. По данным литературы известно, что мутации в гене EFGR связывают с трижды негативным раком молочной железы [8].
Связь между полиморфизмами гена EGFR (rs11770531 TT: 0R=0,56 95% CI=0,37-0,84); (rs2293348AA: 0R=1,20 95% CI=1,04-1,38) и предрасположенностью к РМЖ была обнаружена в работе Connor с соавт. в исследовании белых женщин случай (n=1177) - контроль (n=1335) [14].
Антионкогены, или супрессоры опухолевого роста обеспечивают запрет на разрастание клеток с разными генетическими мутациями. Антионкогены делятся на две группы: первая «гены-хранители клеточного цикла», например TP53, Rb и др. [6].
TP53 расположен на хромосоме 17p13.1, кодирует белок p53. Функция - обеспечение стабильности генома и генетической однородности клеток в целостном организме. Мутации данного гена встречаются при различных злокачественных новообразованиях [2].
Анализ частот генотипов гена TP53rs1042522 в группе больных РМЖ (n=96) и здоровых лиц (n=96) в возрасте до 40 лет показал статистически значимые отличия для CG (0R=0,4 95% CI=0,10-0,90; р=0,0027) в исследовании проведенным Taskinc соавт., что говорит о повышенном риске возникновения РМЖ у носителей данного генотипа [35]. Метаанализ проведенный Dakite с соавт., в котором была оценена
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 3 - P. 83-90
21 публикация с 7841 случаями и 8876 контрольными случаями, показал связь между риском возникновение РМЖ и TP53 p.Arg72Pro для доминирующей модели (OR=1,09 95% CI=1,02-1,16; р=0,01) и аддитивной модели (OR=1,09 95% CI=1,01-1,17; р=0,003) [16].
RB1. Ген RB1 локализован на хромосоме 13q14.1., кодирует одноименный белок RB1. Функция - контроль транскрипции генов, ответственных за клеточное деление. Отсутствие или нарушение деятельности белка RB1 приводит к сбою регуляции пролиферации, что может привести к опухолевой трансформации клеток [2].
В работе случай (n=4474) - контроль (n=4560) Les-ueur с соавт. были получены следующие результаты: выявлена значимость гена RB1 rs2854344 (OR=0,82 95% CI=0,41-1,47; p=0,007) и RB1 rs198580 (OR=1,40 95% CI=0,31-6,24; p=0,018) с риском РМЖ [24].
«Гены-смотрители стабильности генома» - вторая группа генов антиоонкогенов. Их функция - контроль и проведение сигнала от поврежденной ДНК к каким-либо эффекторным белкам, запускающим механизмы репарации [6].
CHEK2 участвует в репарации ДНК, остановке клеточного цикла или апоптозе в ответ на повреждение ДНК. Мутации гена CHEK2 связаны с широким спектром раковых заболеваний, включая и РМЖ. Мутации в гене CHEK2 увеличивают риск развития РМЖ в 2-3 раза и в 4-5 раз при наличии семейного онкологического анамнеза, что говорит о том, что пенетрантность CHEK2 мутаций в семьях высокого риска модифицируется другими генетическими нарушениями и/или факторами внешней среды [12].
Метаанализ, проведенный Easton с соавт., показывает в восточно-европейских популяциях, связь между полиморфизмом гена CHEK2 Ile175Thr (OR=3,00 95% CI=2,6-3,5) и РМЖ [17]. CHEK2 Arg117Gly rs28909982 был связан с развитием РМЖ (OR=2,03 95% CI=1,10-3,73; p=0,003) у выборки, состоящей из 44 случаев РМЖ и 18 контрольных случаев, все женщины европейского происхождения Kim, K.-Y. et. al. 2013.
Для европейской популяции в выборке, состоящей из 158 случаев РМЖ и 142 здоровых лиц, была обнаружена ассоциация между полиморфизмом гена CHEK2 Arg180Cys rs77130927 (OR=1,34 95% CI=1,06-1,70; p=0,016) и РМЖ. Также была выявлена взаимосвязь, между CHEK2 Arg346Cys (OR=3,39 95% CI=0,68 - 16,9; p=0,017) и РМЖ у европеоидов [34]. Исследование женщин из Республики Башкортостан Bermisheva, M.A. et. al. 2014, 977 случаев РМЖ и 1069 контрольных случаев, показало доказательства того, что полиморфный вариант гена CHEK2 del5395 (OR=13,28 95% CI=1,72-102,33; p=0,003) был связан с РМЖ.
Заключение. В связи с вышеизложенным, можно сказать, что изучение предрасполагающих к развитию данной онкопатологии генов репарации и клеточного цикла ДНК, является приоритетным направлением в исследовании патогенеза РМЖ.
Согласно литературным данным, точная генетическая идентификация формы рака молочной железы с последующей персонифицированной терапией способна снизить смертность пациентов на 90% [3].
Это позволяет рассматривать генетическое тестирование как один из важнейших инструментов для повышения эффективности профилактики и формирования групп риска РМЖ.
Исследование выполнено по государственному заданию (Проект 0286-2022-0008)
Литература / References
1. Будик Ю.А., Крохина О.В., Соболевский В.А., Любченко Л.Н. Генетически обусловленный рак молочной железы: особенности, хирургическая профилактика // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2012. Т. 23, №2 / Budik YuA, Krokhina OV, Sobolevskiy VA, Lyubchenko LN. Geneticheski obuslovlennyy rak molochnoy zhelezy: osobennosti, khirur-gicheskaya profilaktika [Genetically determined breast cancer: features, surgical prophylaxis]. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMN. 2012;23(2). Russian.
2. Гамисония А.М. Ген TP53, RB1: [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия, 2019. URL: https://www.ge-nokarta.ru/gene/TP53 / Gamisonia AM. Gen TP53, RB1: [Electronic resource]. GENOKARTA Geneticheskaya entsiklopediya; 2019. URL: https://www.genokarta.ru/gene/TP53. Russian.
3. Гимаева Р.Р., Куприянова Е.А., Габелко Д.И. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 как этиологический фактор наследственного рака молочной железы // Вестник современной клинической медицины. 2020. Т. 13, вып. 4. С. 39-43 / Gimaeva RR, Kupriyanova EA, Gabelko DI. Mutatsii v genakh BRCA1 i BRCA2 kak etiologicheskiy faktor nasledstven-nogo raka moloch-noy zhelezy [Mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes as an etiological factor in hereditary breast cancer]. Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny. 2020;13(4):39-43. Russian.
4. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. 250 с. / Kaprin AD, Starinskiy VV, Petrova GV. Zlo-kachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2015 godu (zabolevaemost' i smertnost') [Malignant neoplasms in Russia in 2015 (morbidity and mortality)]. Moscow: MNIOI im. P. A. Gertsena - filial FGBU «NMIRTs» Min-zdrava Rossii; 2017. Russian.
5. Кипень В.Н., Снытков Е.В., Мельнов Е.В. Роль генов XRCC1, XRCC3 и PALB2 в генезе рака молочной железы // Экологический вестник. 2015. № 1 / Kipen' VN, Snytkov EV, Mel'nov EV. Rol' genov XRCC1, XRCC3 i PALB2 v geneze raka molochnoy zhelezy [The role of XRCC1, XRCC3 and PALB2 genes in breast cancer genesis]. Ekologicheskiy vestnik. 2015;1. Russian.
6. Лаптиев С.А., Корженевская М.А., Имянитов Е.Н. Молеку-лярно-генетический «портрет» рака молочной железы // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2017. Т. 24, № 2. С. 12-22 / Lap-tiev SA, Korzhenevskaya MA, Imyanitov EN. Molekulyarno-geneticheskiy «portret» raka molochnoy zhelezy [Molecular genetic "portrait" of breast cancer]. Uchenye zapiski SPbGMU im. akad. I.P. Pavlova. 2017;24(2):12-22. Russian.
7. Медико-генетический центр (лаборатория молекулярной патологии). [Электронный ресурс]. URL: https://genomed.ru / Medical Genetics Center (Laboratory of Molecular Pathology). [Elektronnyi resurs]. URL: https://genomed.ru. Russian.
8. Меркулов В.О. Ген EGFR [Электронный ресурс]. ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия, 2019. URL: https://www.geno-karta.ru/gene/EGFR / Merkulov VO. Gen EGFR [Elektronnyi resurs]. GENOCARD Genetic Encyclopedia; 2019. URL: https://www.geno-karta.ru/gene/EGFR. Russian.
9. Ракитин С.С., Дмитриева А.И., Новицкий В.В., Кузнецова И.А., Авхименко В.А. Полиморфизм генов репарации ДНК XRCC1 280, XRCC1 194, XRCC1 339 и XPD 751 при раке желудка // Бюллетень сибирской медицины. 2011. № 6. С. 35-39 / Rakitin SS, Dmitrieva AI, Novitskiy VV, Kuznetsova IA, Avkhi-menko VA. Po-limorfizm genov reparatsii DNK XRCC1 280, XRCC1 194, XRCC1 339 i XPD 751 pri rake zheludka [Polymorphism of DNA repair genes XRCC1
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 3 - P. 83-90
280, XRCC1 194, XRCC1 339 and XPD 751 in gastric cancer]. Byulleten' sibirskoy meditsiny. 2011;6:35-9. Russian.
10. Семетейкызы А., Макимбетов Э.К., Исакова Ж.Т., Кудай-бергенова И.О., Камарли З.П. Ассоциация генов XRCC1, HMMR с развитием рака молочной железы в кыргызской популяции // Злокачественные опухоли. 2018. Т. 8(4). С. 45-49 / Semeteykyzy A, Makim-betov EK, Isakova ZhT, Kudaybergenova IO, Kamarli ZP. Assotsiatsiya genov XRCC1, HMMR s razvitiem raka molochnoy zhelezy v kyrgyzskoy populyatsii [Association of Genes XRCC1, HMMR with the Development of Breast Cancer in the Kyrgyz Population]. Zlokachestvennye opukholi. 2018;8(4):45-9. Russian.
11. Снигирева Г.П. Алгоритм молекулярно-генетического обследования для выявления наследственного BRCA-ассоциированного рака молочной железы // Альманах клинической медицины. 2019. № 47 (1). С. 54-65 / Snigireva GP. Algoritm mole-kulyarno-geneticheskogo obsledovaniya dlya vyyavleniya nasledstven-nogo BRCA-assotsiirovannogo raka molochnoy zhelezy [Molecular genetic examination algorithm for the detection of hereditary BRCA-associated breast cancer]. Al'manakh klinicheskoy meditsiny. 2019;47(1):54-65. Russian.
12. Ansari N., Shahrabi S., Khosravi A., Shirzad R., Rezaeean H. Prognostic Significance of CHEK2 Mutation in Progression of Breast Cancer // Lab Med. 2019. Vol. 50, N3. P. 36-41 / Ansari N, Shahrabi S, Khosravi A, Shirzad R, Rezaeean H. Prognostic Significance of CHEK2 Mutation in Progression of Breast Cancer. Lab Med. 2019;50(3):36-41.
13. Chacko P., Rajan B., Joseph T., Mathew B.S., Pillai M.R. Polymorphisms in DNA repair gene XRCC1 and increased genetic susceptibility to breast cancer // Breast Cancer Res Treat. 2005. Vol. 89. P. 15-21 / Chacko P, Rajan B, Joseph T, Mathew BS, Pillai MR. Polymorphisms in DNA repair gene XRCC1 and increased genetic susceptibility to breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2005;89:15-21.
14. Connor A.E. Epidermal growth factor receptor (EGFR) polymorphisms and breast cancer among Hispanic and non-Hispanic white women: the Breast Cancer // Breast Cancer Health Disparities Study. 2013. Vol. 4, N4. P. 235-249 / Connor AE. Epidermal growth factor receptor (EGFR) polymorphisms and breast cancer among Hispanic and non-Hispanic white women: the Breast Cancer. Breast Cancer Health Disparities Study. 2013;4(4):235-49.
15. Damiola F. Rare key functional domain missense substitutions in MRE11A, RAD50, and NBN contribute to breast cancer susceptibility: results from a Breast Cancer Family Registry case-control mutation-screening study // Breast Cancer Research. 2014. Vol. 16. P. 58 / Damiola F. Rare key functional domain missense substitutions in MRE11A, RAD50, and NBN contribute to breast cancer susceptibility: results from a Breast Cancer Family Registry case-control mutation-screening study. Breast Cancer Research. 2014;16:58.
16. Diakite B. P.Arg72Pro polymorphism of P53 and breast cancer risk: a meta-analysis of case-control studies // BMC Med Genet. 2020. Vol. 21, N1. P. 206 / Diakite B. P.Arg72Pro polymorphism of P53 and breast cancer risk: a meta-analysis of case-control studies. BMC Med Genet. 2020;21(1):206.
17. Easton D.F. Gene-panel sequencing and the prediction of breast-cancer risk // N Engl J Med. 2015. Vol. 372. P. 2243-2257 / Easton DF. Gene-panel sequencing and the prediction of breast-cancer risk. N Engl J Med. 2015;372:2243-57.
18. Hu Z., Ma H., Chen F., Wei O., Shen H. XRCC1 Polymorphisms and Cancer Risk: A Meta-analysis of 38 Case-Control Studies. Biology Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2005 / Hu Z, Ma H, Chen F, Wei O, Shen H. XRCC1 Polymorphisms and Cancer Risk: A Metaanalysis of 38 Case-Control Studies. Biology Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention; 2005.
19. Jerzak K.J., Mancuso T., Eisen A. Ataxia-telangiectasia gene (ATM) mutation heterozygosity in breast cancer: a narrative review // Current Oncology. 2018. Vol. 25, N2 / Jerzak KJ, Mancuso T, Eisen A. Ataxia-telangiectasia gene (ATM) mutation heterozygosity in breast cancer: a narrative review. Current Oncology. 2018;25(2).
20. Jiang Z., Li C., Xu Y., Cai S., Wang X Associations between XPD polymorphisms and risk of breast cancer: a meta-analysis // Breast Cancer Research and Treatment. 2010. Vol. 123, N1. P. 203-212 / Jiang Z, Li C, Xu Y, Cai S, Wang X. Associations between XPD polymorphisms and risk of breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Research and Treatment. 2010;123(1):203-12.
21. Johnson N. Counting potentially functional variants in BRCA1, BRCA2 and ATM predicts breast cancer susceptibility // Human
Molecular Genetics. 2007. Vol. 16, N9. P. 1051-1057 / Johnson N. Counting potentially functional variants in BRCA1, BRCA2 and ATM predicts breast cancer susceptibility. Human Molecular Genetics. 2007;16(9):1051-7.
22. KashifA., Mahjabeen I., Sabir M., Mehmood H., Kayani M.A. OGG1 Mutations and Risk of Female Breast Cancer: Meta-Analysis and Experimental Data Hindawi. Corporation Disease Markers, 2015. 16 p. / Kashif A, Mahjabeen I, Sabir M, Mehmood H, Kayani MA. OGG1 Mutations and Risk of Female Breast Cancer: Meta-Analysis and Experimental Data Hindawi. Corporation Disease Markers; 2015.
23. Kim S.U. XRCC1 genetic polymorphism and breast cancer risk // Pharmacogenetics. 2002. Vol. 12. P. 335-338 / Kim SU. XRCC1 genetic polymorphism and breast cancer risk. Pharmacogenetics. 2002 ;12:335-8.
24. Lesueur F. Single-nucleotide polimorphisms in the RB1 gene and association with breast cancer in the British population // Br J Cancer. 2006. Vol. 94, N12. P. 1921-1926 / Lesueur F. Single-nucleotide polimorphisms in the RB1 gene and association with breast cancer in the British population. Br J Cancer. 2006;94(12):1921-6.
25. Malik S.S. XPC as breast cancer susceptibility gene: evidence from genetic profiling, statistical inferences and protein structural analysis Cancer. 2020. Vol. 27, N6. P. 1168-1176 / Malik SS. XPC as breast cancer susceptibility gene: evidence from genetic profiling, statistical inferences and protein structural analysis Cancer. 2020;27(6):1168-76.
26. Mutairi F. Association of DNA Repair Gene APE1 Asp148Glu Polymorphism with Breast Cancer Risk // Dis Markers. 2015 / Mutairi F. Association of DNA Repair Gene APE1 Asp148Glu Polymorphism with Breast Cancer Risk. Dis Markers. 2015.
27. Peng Q.-L. Association between OGG1 Ser326Cys and APEX1 Asp148Glu polymorphisms and breast cancer risk: a meta-analysis // Biology, Medicine Diagnostic Pathology. June 2014 / Peng Q-L. Association between OGG1 Ser326Cys and APEX1 Asp148Glu polymorphisms and breast cancer risk: a meta-analysis. Biology, Medicine Diagnostic Pathology; June 2014.
28. Qazvini M.G. A33512C and Intronic Poly(AT) Insertion/Deletion (PAT-/+) Polymorphisms of the XPC Gene and Their Association With the Risk of Breast Cancer // Clin Breast Cancer. 2020. Vol. 20, N6. P. 771-777 / Qazvini MG. A33512C and Intronic Poly(AT) Insertion/Deletion (PAT-/+) Polymorphisms of the XPC Gene and Their Association With the Risk of Breast Cancer. Clin Breast Cancer. 2020;20(6):771-7.
29. Qureshi Z., Mahjabeen I., Baig R., Kayani M. Correlation between selected XRCC2, XRCC3 and RAD51 gene polymorphisms and primary breast cancer in women in Pakistan // Asian Pac J Cancer. 2014. Vol.15, N23. P. 10225-10229 / Qureshi Z, Mahjabeen I, Baig R, Kayani M. Correlation between selected XRCC2, XRCC3 and RAD51 gene polymorphisms and primary breast cancer in women in Pakistan. Asian Pac J Cancer. 2014;15(23):10225-9.
30. Sangrajrang S. Polymorphisms in three base excision repair genes and breast cancer risk in Thaiwomen. Breast Cancer Res Treat, 2008. P. 279-288 / Sangrajrang S. Polymorphisms in three base excision repair genes and breast cancer risk in Thaiwomen. Breast Cancer Res Treat; 2008.
31. Shi Q., Wang L.E., Bondy M.L., Brewster A., Singletary S.E., Wei Q. Reduced DNA repair of benzo[a]pyrene diol epoxide-induced ad-ducts and common XPD polymorphisms in breast cancer patients // Car-cinogenesis. 2004. Vol. 25. P. 1695-1700 / Shi Q, Wang LE, Bondy ML, Brewster A, Singletary SE, Wei Q. Reduced DNA repair of benzo[a]pyrene diol epoxide-induced adducts and common XPD polymorphisms in breast cancer patients. Carcinogenesis. 2004;25:1695-700.
32. Smith T.R. Polygenic model of DNA repair genetic polymorphisms in human breast cancer risk // Carcinogenesis. 2008. Vol. 29. P. 2132-2138 / Smith TR. Polygenic model of DNA repair genetic polymorphisms in human breast cancer risk. Carcinogenesis. 2008;29:2132-8.
33. Smolarz B., Makowska M., Samulak D., Michalska M.M., Mojs E., Wilezak M., Romanowicz H. Association between single nucleo-tide polymorphisms (SNPs) of XRCC2 and XRCC3 homologous recombination repair genes and triple - negative breast cancer in polish women // Clin Ezp Med. 2015. Vol. 15. P. 151-157 / Smolarz B, Makowska M, Samulak D, Michalska MM, Mojs E, Wilezak M, Romanowicz H. Association between single nucleotide polymorphisms (SNPs) of XRCC2 and XRCC3 homologous recombination repair genes and triple - negative breast cancer in polish women. Clin Ezp Med. 2015;15:151-7.
34. Southey M.C. PALB2, CHEK2 and ATM rare variants and cancer risk: data from COGS // Med Genet. 2016. Vol. 53. P. 800-811 / Southey MC. PALB2, CHEK2 and ATM rare variants and cancer risk: data from
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 3 - P. 83-90
COGS. Med Genet. 2016;53:800-11.
35. Taskin I.I., Kandemir S.I., Munzuroglu O. TP53 rsl042522 polymorphism and early-onset breast cancer // J Rec Med Sci. 2020. Vol. 25. P. 1-5 / Taskin II, Kandemir SI, Munzuroglu O. TP53 rs1042522 polymorphism and early-onset breast cancer. J Rec Med Sci. 2020;25:1-5.
36. Thanh T.N. HER2Ile655Val Single Nucleotide Polymorphism Associated with Early-Onset Breast Cancer Susceptibility: A Systematic Review and Meta-Analysis // Asian Pac J Cancer Prev. 2021. Vol. 22, N1. P. 11-18 / Thanh TN. HER2Ile655Val Single Nucleotide Polymorphism Associated with Early-Onset Breast Cancer Susceptibility: A Systematic Review and Meta-Analysis. Asian Pac J Cancer Prev. 2021;22(1):11-8.
37. Wang H. Polymorphisms of ERBB2 and breast cancer risk: a meta-analysis of 26 studies involving 35,088 subjects // J Surg Oncol. 2013. Vol. 108960. P. 337-341 / Wang H. Polymorphisms of ERBB2 and breast cancer risk: a meta-analysis of 26 studies involving 35,088 subjects. J Surg Oncol. 2013;108960:337-41.
38. Weitzel J.N. Pathogenic and likely pathogenic variants in
PALB2, CHEK2, and other known breast cancer susceptibility genes among 1054 BRCA-negative Hispanics with breast cancer // Cancer. 2019. Vol. 125, N16. P. 2829-2836 / Weitzel JN. Pathogenic and likely pathogenic variants in PALB2, CHEK2, and other known breast cancer susceptibility genes among 1054 BRCA-negative Hispanics with breast cancer. Cancer. 2019;125(16):2829-836.
39. Yu S. Development and clinical application of anti-HER2 monoclonal and bispecific antibodies for cancer treatment // Exp Hematol Oncol. 2017. Vol. 6, N31 / Yu S. Development and clinical application of anti-HER2 monoclonal and bispecific antibodies for cancer treatment. Exp Hematol Oncol. 2017;6(31).
40. Yulan Y. XPD Asp312Asn and Lys751Gln polymorphisms and breast cancer susceptibility: A meta-analysis // Tumor Biol. 2014. Vol. 35. P. 1907-1915 / Yulan Y. XPD Asp312Asn and Lys751Gln polymorphisms and breast cancer susceptibility: A meta-analysis. Tumor Biol. 2014;35:1907-15.
Библиографическая ссылка:
Торгунакова А.В., Минина В.И., Глушков А.Н., Соболева О.А., Астафьева Е.А., Яковлева А.А., Буслаев В.Ю., Савченко Я.А., Бака-нова М.Л. Изучение полиморфизма генов репарации ДНК и клеточного цикла в формировании предрасположенности к развитию рака молочной железы // Вестник новых медицинских технологий. 2022. №3. С. 83-90. Б01: 10.24412/1609-2163-2022-3-8390. ББМ NEZJKD.
Bibliographic reference:
Torgunakova AV, Minina VI, Glushkov AN, Soboleva OA, Astafeva EA, Yakovleva AA, Buslaev VYu, Savchenko YA, Bakanova ML. Izuchenie polimorfizma genov reparatsii DNK i kletochnogo tsikla v formirovanii predraspolozhennosti k razvitiyu raka mo-lochnoy zhelezy [Studying the role of DNA repair gene polymorphism and the cell cycle in formation of predisposition to the development of breast cancer]. Journal of New Medical Technologies. 2022;3:83-90. DOI: 10.24412/1609-2163-2022-3-83-90. EDN NEZJKD. Russian.
