CC BY
12
II. ХИРУРГИЯ
УДК 616.61-089.843
ОБ АВТОРАХ
Ибрагимов Р.П. -
заведующий отделения трансплантации почек, урологии и экстракорпоральной детоксикации, научный руководитель
Галлямов М.Г. -
PhD, нефролог, старший научный сотрудник
Мададов И.К. -
младший научный сотрудник
Джарболова А.Н. -
младший научный сотрудник
Ключевые слова:
полиморфизм, цитохром Р450 CYP 3A5, выживаемость трансплантата, програф
ИЗУЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ЦИТОХРОМА Р450 (СУР 3А5), В КАЧЕСТВЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ДЕТЕРМИНАНТА ВЫЖИВАЕМОСТИ ТРАНСПЛАНТАТА У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРЕСАДКОЙ ПОЧКИ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Ибрагимов Р.П., Галлямов М.Г., Мададов И.К., Джарболова А.Н.
Национальный научный центр хирургии им. А.Н. Сызганова
Аннотация
Цель работы: изучение генетических факторов, влияющих на выживаемость почечного трансплантата, в частности, гена цитохрома Р450 (СУР3Л5), участвующего в фармакокинетике Прографа - препарата выбора при иммуносупрессивной терапии в трансплантологии. Методология проведения работы: аналитический обзор. Результаты. В данной работе отражен анализ результатов исследования полиморфизма гена цитохрома Р450 (СУР3Л5), участвующего в фармакокинетике Прографа - препарата выбора при иммуносупрессивной терапии в трансплантологии. Уникальность данного направления заключается в его индивидуальном подходе к каждому пациенту, в более обоснованном подходе к назначаемым тем или иным дозировкам препарата, улучшении показателей выживаемости трансплантата, сохранении качества жизни пациента. Проанализированы результаты исследований, указывающие на взаимосвязь генетического полиморфизма цитохрома Р450 (СУР3Л5) с фарма-кокинетикой такролимуса. Информация о носительстве реципиентами того или иного аллеля данного гена, дает возможность предопределять изменения в концентрации такролимуса, лучше контролировать иммуносупрессию, что положительно повлияет на выживаемость трансплантата в долгосрочном плане. Область применения: трансплантология. Выводы. На сегодняшний день в Казахстане активно развивается трансплантологическая служба, глубоко изучаются вопросы рационализации и индивидуализации иммуносупрессивной терапии. С этой целью, каким и во всем мире так и в нашей стране, большой актуальностью пользуется вопрос о генетических факторах, определяющих выживаемость трансплантата. Существует несколько известных механизмов развития процессов отторжения трансплантата, обусловленных генетическими детерминантами, но еще много информации предстоит раскрыть в этом плане. Сегодня и в нашей стране, на базе ННЦХ им. А.Н. Сызганова, проводится исследование подобного формата, и её особенностью является изучение генотипа этнического населения.
Цитохром P450 (CYP 3A5) генетикалыщ полиморфизмшщ, буйрек трансплантациясы жасалган наукастардыщ трансплантатыныц Tipi калуыныц генетикалыщ детерминанты ретшде зеpттелуi (Эдебиегпк шолу)
АВТОРЛАР ТУРАЛЫ
Ибрагимов Р.П. -
буйрек трансплантациясы, урология жэне экстракорпоралды детоксикация бел1мшесшщ мецгерушаа, рылыми
Ибрагимов Р.П., Галлямов М.Г., Мададов И.К., Джарболова А.Н.
А. Н. Сызганова атындаш улттык, шлыми хирургия отралыш
Галлямов М.Г. -
PhD, нефролог, ара рылыми кызметкер
Мададов И.К. -
кш рылыми кызметкер
Джарболова А.Н. -
кш рылыми кызметкер
Туйш сездер
полиморфизм, цитохром P450 (CYP 3A5), трансплантаттын яр1 калуы, програф
Ацдатпа
Жумыстыц максаты: буйрек трансплантатынын т/р/ калуына эсер етет/н генетикалыщ факторлерд/, эс/ресе солардын /ш/нде, трансплантологияда иммуносупрессивт/ терапияда колданылатын прографтьщ фармакокинетикасына катысатын, цитохром Р450 (СУР 3Л5) зерттеу/. Ж±мысты журпзу эдютемесп аналитикалык шолу. Нэтижелер1. Жасалган жумыста, трансплантологияда иммуносупрессивт/ терапияда колданылатын прографтын фармакокинетикасына катысатын, цитохром Р450 (СУР 3Л5) генетикалык полиморфизм/н/н зерттеулер/н/н нэтижелер/ карастырылып отыр. Бул зерттеуд/н ерекшел/г/, онын эр наукастын ерекше емделу/нде, тагайындалып жаткан дэр/лерд/н молшерлер/н дэлелд/ тэс/лмен бер/лу/нде, трансплантаттын т/р/ калуынын корсетк/штер/н/н жаксаруында жэне наукастын ом/р суру сапасын жаксартуында. Карастырылган зерртеулерд/н нэтежелер/, цитохром Р450 (СУР 3Л5) генетикалык полиморфизм/н/н жэне такролимус фармакокинетикасынын б/р/н б/р/мен байланысты болып турганын б/лд/р/п тур. Реципиенттерд/н бул генд/н кай аллел/н/н тасушысы екен/ туралы мэл/мет, б/дерге такролимустын кандагы концентрациясынын озгер/стер/н болжау, иммуносупрессияны жаксырак бакылау мумк/нш/л/г/н тугызады, жэне де бул нэтижеде трансплантаттын узакмерз/мде т/р/ калуына себеп болады. Шеш1мдер. Каз/рг/ танда Казакстанда трансплантология жылдамда-мыт бара жатыр жэне иммуносупрессивт/ терапиянын индивидуализация жэне рационализациясы терен тэс/лде карастырылып жатыр. Бук/л дуниедег/дей, Казакстанда да трансплантаттын т/р/ калуына эсер етет/н генетикалык факторлерд/ зерттеуд/н улкен унем/ бар. Генетикалык факторлермен байланысты б/рнеше дэлелденген, трансплантаттын кабылдамау процесс/н/н даму жол-дары бар. Каз/рг/ танда б/зд/н мемлекет/м/зде, А. Н. Сызганова атындагы Улттык гылыми хирургия отралыгында уксас тэс/лде зерттеу жург/з/л/п жатыр жэне онын ерекшел/г/ этникалык халкынын генотипин/н зерттелу/нде.
ВЕСТНИК ХИРУРГИИ КАЗАХСТАНА № 3-2017
36
Investigation of CYP 3A5 genetic polymorphism, as a genetic determinant of renal transplant survival (Literature review)
Ibragimov R.P., Gallyamov M.G., Madadov I.K., Jarbolova A.N.
National Scientific Center of Surgery named after A.N.Syzganov
Summary
Aim of work: investigation of genetic factors, that affect the long-term survival of renal transplant, particularly CYP 3A5, that play a key role in tacrolimus pharmacokinetics - the drug of choice in immunosuppressive treatment in transplantology. Methodology: analytical review. Results. This work, is a review of other relevant investigations on CYP 3A5 genetic polymorphism. Unicity of this trend lies in its particular approach to each patient, personalization of immunosuppressive treatment and more reasonable approach to the dose adjustment, improvement of graft survival and preserve patient's quality of life. According to the results of observed investigations, there is a strict association between CYP 3A5 genetic polymorphism and tacrolimus pharmacokinetics. The information about the carriership of particular alleles of aforementioned gene gives the opportunity to determine the changes in blood concentrations of tacrolimus, better control of immunosuppressive therapy,that will positively affect the long-term graft survival. Applications: transplantology. Conclusions. Nowadays in Kazakhstan there is an active development of transplantology. Deeply are explored the aspects of personalization and rationalization of immunosuppressive treatment. In our country as in whole world genetic factors, determinating long-term graft survival, represent a great relevancy in transplantology. There are several known ways of the development of graft rejection, associated with genetic factors, but much information is need to be discovered in this concern. Today, in our country, in National Scientific center of surgery, relevant investigation is being held in this concern and it's specialty is the study of the genotype of ethnic population.
Введение
На сегодняшний день пересадка почки является наиболее предпочтительным методом лечения терминальной хронической почечной недостаточности. Преимуществом трансплантации почек над другими видами заместительной терапии, является то, что трансплантат полностью замещает функцию почек, в которых вследствие различных причин развилась недостаточность. Улучшение качества жизни пациентов, возврат к полноценной и активной жизни являются другими немаловажными преимуществами трансплантации почек.
В связи с усовершенствованием методов подбора доноров, оперативной техники и рационализации иммуносупрессивной терапии удалось достичь улучшения показателей краткосрочной выживаемости трансплантата. По данным различных источников годичная выживаемость трансплантата, составляет до 95% от доноров со смертью головного мозга и до 98% от живого донора, соответственно. В нашей практике годичная выживаемость трансплантата составила 91% от живого донора. Не смотря на такие высокие показатели годичной выживаемости трансплантата, показатели 5-летней выживаемости остаются довольно низкими. К примеру, в США 5-летняя выживаемость трансплантата от доноров со смертью головного мозга составляет до 80% по различным данным, и от 82 до 90% от живого донора, соответственно. В нашей практике 5-летняя выживаемость составляет 88%. Таким образом, не смотря на улучшение показателей годичной выживаемости трансплантата, поздняя потеря функции трансплантата является главной проблемой, которая требует решения [1].
ABOUT THE AUTHORS
Ibragimov R.P. -
head of kidney transplantation, urology and extracorporeal detoxication department, scientific manager
Gallyamov M.G. -
PhD, nephrologist, senior scientific associate
Madadov I.K. -
junior scientific associate
Jarbolova A.N. -
junior scientific associate
Keywords:
polymorphism,
CYP 3A5, graft survival,
transplantology
Так, что же лежит в основе причин поздней потери трансплантата? Если учитывать, что смерть пациента с функционирующим трансплантатом, является самой главной причиной потери трансплантата в течение 1 года остается не до конца изученной, так называемая хроническая нефропатия трансплантата. В этой связи можно предположить то, что наряду с иммунологическим повреждением трансплантата имеется и неиммунологические механизмы. В последние годы проводятся исследования, основанные на изучении влияния генетических факторов на исход функции трансплантата. Одной из этих направлений, является изучение полиморфизма гена цитохрома Р450 СУР 3А5, который участвует в фармакокинетике такролимуса, препарат выбора при иммуносупрессивной терапии.
Исследования
Fan B и соавт. [2] изучили фармакокинетику такролимуса у пациентов принимающих програф или адваграф, в зависимости от экспрессии гена СУР 3А5. В исследование были 106 реципиентов почки. 61 из них принимали програф и остальные 45 принимали адваграф. У 40% исследуемых наблюдалась низкая экспрессия гена СУР 3А5. У пациентов с низкой экспрессией гена СУР 3А5, пациентам требовалась большая дозировка адваграфа для достижения минимальной терапевтической концентрации в течение 21 дня после операции, тогда как прием прографа в средней дозировке способствовал достижению минимальной терапевтической концентрации в течение 7 дней. Годичная выживаемость трансплантата в обеих группах достигала 100%. Достоверной разницы в показателях СКФ у пациентов обеих групп не наблюдалось, однако инфекци-
BULLETIN OF SURGERY IN KAZAKHSTAN № 3-2017
37
онных осложнений встречались чаще в группе пациентов принимающих адваграф.
Cheng и соавт. [3] исследовали 35 пациентов с пересадкой почки. Исследуемые были разделены на 3 группы: гомозиготные носители гена CYP3A5*1*1, гомозитные носители гена CYP3A5*3*3 и гетерозиготные носители гена CYP3A5*1 *3. Коррекция дозировки препарата проводилась через 7 дней, и 1, 6 и 12 месяцев после операции, соответственно. Также в вышеупомянутые сроки была зафиксирована концентрация препарата в крови. У пациентов с признаками реакции острого отторжения проводилась биопсия трансплантата. Пациентам с генотипом CYP3A5*1*1 требовалась большая доза такролимуса для достижения таргетной концентрации. У последних был высоких риск развития реакции отторжения в связи с неадекватной иммуносу-прессией.
Аналогичные результаты были получены у исследователей Quteineh L и соавт.
[4] В исследование были включены 136 реципиентов почки. Так же, как и в предыдущем исследовании, пациентам с генотипом CYP3A5*1*1 требовалась большая дозировка такролимуса для достижения целевой концентрации. Причем аналогичная ситуация сохранялась и в последующие 6 и 12 месяцев наблюдения. Генетический полиморфизм гена CYP3A5 не был ассоциирован с нефротоксическим эффектом такролимуса, однако он оказывал влияние на выбор той или иной дозировки препарата. Исследователи предлагают проводить скрининговое исследование пациентов перед трансплантацией на наличие полиморфизма гена CYP3A5, в частности CYP3A5*1, для подбора начальной дозы препарата и достижения адекватной иммуносупрессии.
Zhang X и соавт. [5] исследовали 118 пациентов и были получены аналогичные исследования. У пациентов-носителей аллелей CYP3A5*1/*1 и *1/*3 концентрация такролимуса в крови, по-
References
1. Glowacki F, Lionet A, Buob Det al. «CYP3A5 and ABCB1 polymorphisms in donor and recipient: impact on Tacrolimus dose requirements and clinical outcome after renal transplantation». Nephrology Dialysis Transplantation. 2011. P. 3046-3050.
2. Fan B, Qiu K, Jiang Y, Hu X, Yin H. «Prograf produces more benefits for CYP3A5 low expression patients in early stage after kidney transplantation». Biomed Pharmacotherapy. 2017. P. 738-744.
3. Cheng Y, Li H, Meng Y, Liu H «Effect of CYP3A5 polymorphism on the pharmacokinetics of tacrolimus and acute rejection in renal transplant recipients: experience at a single centre». International Journal Clinical Practice Supply. 2015 May. P. 16-22.
4. Quteineh L, Verstuyft C, Furlan V et al. «Influence of CYP3A5 genetic polymorphism on tacrolimus daily dose
сле коррекции дозировки препарата, оказалась низкой, по сравнению с носителями аллеля CYP3A5*3/*3. Так, к примеру, у половины пациентов носителей аллеля CYP3A5*1 через неделю после начала терапии концентрация такролимуса составляла менее 5 нг/мл, а у остальных менее 8 нг/мл, тогда как, у 20% пациентов-носителей аллеля CYP3A5*3 концентрация составляла более 20 нг/мл. Таким образом, этот генетический фактор является одним из ключевых моментов рациональной иммуносупрессивной терапии.
Заключение
Как видно из результатов проведенных исследований, полиморфизм гена CYP3A5 оказывает влияние на концентрацию такролимуса в крови [6], что является ключевым моментом в иммуносупрессивной терапии. Даже при рациональном подборе дозы препарата, необходимо учитывать и генетический фактор. Для улучшения показателей долгосрочной выживаемости трансплантата необходимо постоянно поддерживать терапевтическую концентрацию такроли-муса в крови. В связи с этим одним из главных моментов в предтрансплантационной подготовке потенциальных реципиентов, является определение носительства того или иного аллеля гена CYP3A5 [7], в качестве одного из доказанных на сегодняшний день генетических детерминантов выживаемости трансплантата. Это также необходимо для правильного подбора начальной дозировки такролимуса.
На ряду с другими странами и в Казахстане, на базе ННЦХ им. А.Н. Сызганова, начато исследование в данном формате. Особенностью исследования помимо её актуальности по всему миру, еще является то, что будет изучаться особенности генотипа этнического населения. Основным результатом исследования является создание фармакокинетической модели такролимуса.
requirements and acute rejection in renal graft recipients» Basic Clinical Pharmacologic Toxicology. 2008 . P 546-552.
5. Shi Y, Li Y, Tang J, Zhang J et al. «Influence of CYP3A4, CYP3A5 and MDR-1 polymorphisms on tacrolimus pharmacokinetics and early renal dysfunction in liver transplant recipients». Gene. 2013 . P. 226-231.
6. Provenzani A, Notarbartolo M, Labbozzetta M et al. «Influence of CYP3A5 and ABCB1 gene polymorphisms and other factors on tacrolimus dosing in Caucasian liver and kidney transplant patients». International Journal of Molecular Medicine. 2011/ P.1093-1102.
7. Zhang X, Liu ZH, Zheng JM, Chen ZH, Tang Z, Chen JS, Li LS. « Influence of CYP3A5 and MDR1 polymorphisms on ta-crolimus concentration in the early stage after renal transplantation». Clinical Transplantation. 2005, P. 638-643.
38
ВЕСТНИК ХИРУРГИИ КАЗАХСТАНА № 3-2017
