CC BY
62
УДК 616.61-008.64
С.Л. МОРОЗОВ, М.Е. АКСЕНОВА
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова, 125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2
Первичный нефротический синдром у детей. Перспективы персонализированной терапии
Морозов Сергей Леонидович - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела наследственных и приобретенных болезней почек тел. (495) 483-21-92, e-mail: mser@list.ru
Аксенова Марина Евгеньевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела наследственных и приобретенных болезней почек тел. (495) 483-21-92, e-mail: marina_aksenova_69@mail.ru
Несмотря на клиническую важность использования стероидных и иммуносупрессивных препаратов в лечении нефро-тического синдрома, в большинстве случаев молекулярная основа неэффективности иммуносупрессивных препаратов неизвестна, что обосновывает необходимость изучения фармакогененетических аспектов их применения. В статье приводятся современные данные влияния фармакогеномики на фармакокинетику стероидных и иммуносупрессивных препаратов, используемых в терапии нефротического синдрома, а также возможность генотипирования до начала лечения.
Ключевые слова: дети, первичный нефротический синдром, почки, персонализированная терапия, полиморфизм генов, такролимус, циклоспорин, преднизолон.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-8-39-42
(Для цитирования: Морозов С.Л., Аксенова М.Е. Первичный нефротический синдром у детей. Перспективы персонализированной терапии. Практическая медицина. 2018 Том 16, № 8, С. 39-42)
S.L. MOROZOV, M.E. AKSENOVA
Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the Pirogov Russian National Research Medical University, 2 Taldomskaya Str., Moscow, Russian Federation, 125412
Primary nephrotic syndrome in children. Prospects for personalized therapy
Morozov S.L. - PhD (medicine), Senior Research Associate of the Department of Hereditary and Acquired Kidney Diseases, tel. (495) 483-21-92, e-mail: mser@list.ru
Aksenova M.E. - PhD (medicine), Leading Research Associate of the Department of Hereditary and Acquired Kidney Diseases, tel. (495) 483-21-92, e-mail: marina_aksenova_69@mail.ru
Despite the clinical importance of the use of steroid and immunosuppressive drugs in the treatment of nephrotic syndrome, in most cases the molecular basis of ineffectiveness of immunosuppressive drugs is unknown, and it justifies the need to study the pharmacogenetic aspects of the use of immunosuppressive drugs. The article presents modern data ragading the effect of pharamcogenomics on the pharmacokinetics of steroid and immunosuppressive drugs used in the therapy of nephrotic syndrome, as well as the possibility of genotyping before treatment.
Key words: children, primary nephrotic syndrome, kidneys, personalized therapy, genetic polymorphism, tacrolimus, cyclosporine, prednisolone.
(For citation: Morozov S.L., Aksenova M.E. Primary nephrotic syndrome in children. Prospects for personalized therapy. Practical Medicine. 2018 Vol. 16, no. 8, P. 39-42)
PEDIATRICS
Среди всех гломерулярных болезней нефроти-ческий синдром (НС) является самой распространенной патологией детского возраста и привлекает внимание исследователей в связи с большой распространенностью данного заболевания, часто прогрессирующим течением, ранней инвалидиза-цией и неблагоприятным прогнозом относительно развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) [1]. Нефротический синдром, представляет собой клинический симпто-мокомплекс, характеризующийся массивной проте-инурией, гипоальбуминемией, отёками и гиперли-пидемией.
Выделяют первичный (генетически-обусловлен-ный и идиопатический) и вторичный нефротиче-ский синдром. Проспективные эпидемиологические исследования показывают, что заболеваемость первичным НС составляет 1.5 - 3.3 случаев на 100 тысяч детского населения в год [2]; кумулятивная распространенность - 12-16 на 100 тысяч детского населения [3]. Прогноз пациентов с первичным нефротическим синдромом определяется, главным образом, морфологическим вариантом заболевания и чувствительностью к стероидной терапии [4]. Проведенное международное исследование заболеваний почек у детей (ISKDC) определило гистологические, клинические и лабораторные характеристики нефротического синдрома. Было показано, что морфологическим вариантом первичного нефротического синдрома в 76% являются минимальные изменения (МИ), ответ на стероидную терапию при котором имеют 95% пациентов. У 75% пациентов отмечаются рецидивы нефротического синдрома, из них у половины развивается стеро-идозависимость, что обуславливает необходимость длительного приема глюкокортикостероидов в высоких дозах и способствует высокому риску развития побочных эффектов [5]. В целом, в независимости от морфологического варианта НС, около 77-90% детей отвечают на стероидную терапию в дебюте нефротического синдрома, 10-23% являются первично стероидорезистентными [6]. Согласно современным данным, в последнее время отмечается увеличение частоты стероидрезистентных форм нефротического синдрома у детей до 23% [7].
Наиболее прогностически неблагоприятным вариантом является нефротический синдром, резистентный к любым видам иммуносупрессивной терапии: тХПН в этом случае развивается приблизительно у половины пациентов в течение 3-х лет наблюдения. В случаях стероидрезистентного не-фротического синдрома, чувствительного к терапии блокаторами кальциневрина, прогноз более благоприятный: средняя почечная выживаемость соответствует 10 годам [8-9]. Эффективность им-муносупрессивной терапии стероидрезистентных форм нефротического синдрома колеблется от 25 до 65% [9], то есть около трети пациентов имеют риск раннего развития тХПН, а также неоправданный риск осложнений лекарственной терапии, т.к. средний период ожидания эффекта лечения составляет 3-6 месяцев. Несмотря на относительно благоприятный нефрологический прогноз у детей со стероидчувствительным нефротическим синдромом (10-летняя почечная выживаемость составляет у них 90%) [10], эта группа пациентов имеет высокий риск побочных эффектов, связанных как со стероидной терапией, так и с использованием цитоста-тиков и антиметаболитов в случаях часто-рецидивирующих и гормонозависимых форм заболевания.
Согласно литературным данным, рецидивирование нефротического синдрома продолжается и у 5-40% взрослых [11], при этом среди взрослых пациентов, имевших НС в детском возрасте, 8-23% страдают ожирением, у 8-16% выявляется низкорослость, у 6-20% - катаракта, более 75% лиц мужского пола имеют бесплодие [11].
В настоящее время молекулярная основа развития стероидрезистентности, стероидзависимости и неэффективности иммуносупрессивных препаратов при нефротическом синдроме остается не до конца понятной, что обосновывает необходимость изучения фармакогенетических аспектов применения иммуносупрессивных препаратов, используемых для лечения нефротического синдрома, а также возможности прогнозирования их эффективности на основе генотипирования до начала лечения [12]. Подобный подход со временем позволит повысить эффективность терапии и минимизировать возникновение таких нежелательных явлений, как миело-токсичность, нефротоксичность, гепатотоксичность и др., то есть разработать систему прогнозирования индивидуального ответа на лечение иммуносупрес-сивными и стероидными препаратами у больных с нефротическим синдромом [13].
Аллельные варианты генов, кодирующих белки, ответственные за транспорт, метаболизм и механизм действия лекарственных препаратов, могут обуславливать индивидуальную эффективность и токсичность лекарственных средств. Так пациенты-носители аллелей, ассоциированных со снижением метаболизма лекарственных препаратов, имеют более высокую концентрацию препарата в крови, что приводит к риску развития лекарственной токсичности. И, наоборот, пациенты - носители генетических аллелей, ассоциированных с повышенным метаболизмом лекарственного препарата, могут нуждаться в терапии более высокими дозами для достижения терапевтического эффекта. Задача персонифицированной медицины - назначить нужный препарат в эффективной и не токсической дозе конкретному пациенту. В терапии нефротического синдрома используется несколько типов препаратов. На индивидуальную эффективность и безопасность каждого из них могут влиять особенности всасывания, метаболизма, чувствительности на уровне рецепторов.
Так было показано, что одной из причин низкой эффективности стероидов может быть носительство аллельного варианта NR1I27635G, ассоциированного с высоким уровнем метаболизма преднизоло-на на уровне кишечника, что значительно снижает концентрацию препарата в крови [14]. В основе гормоночувствительности/резистентности может лежать особенность генов, кодирующих рецепторы глюкокортикоидов. В настоящее время известно, что разные варианты сплайсинга и модификаций приводят к образованию различных полипептидов, обуславливающих изоформы рецепторов к глюко-кортикоидам, такие как: GR-a, GR-p, GR-Y, GRA и GRP, две последние из которых предположительно связаны со стероидрезистентностью [13-15]. Исследования показали, что преобладание изоформ рецепторов GR-бета в результате их избыточной экспрессии может приводить к нарушению баланса GR-a /GR- в, что в итоге является причиной развития гормонорезистентности [13-15].
Чувствительность к стероидам и другим препаратам (дигоксин, циклоспорин, такролимус, дил-тиазем) может определяться полиморфизмом гена
множественной лекарственной устойчивости MDR1. MDR1 (также известный как ABCB1 или PGP) относится к суперсемейству АВС транспортеров и кодирует белок клеточной транспортной помпы [16]. Как показано в исследованиях, проведенных D.M. Youssef и соавт. (2011) высокая экспрессия гена MDR1 при стероидрезистентном нефротическом синдроме сопровождается достоверно более высоким уровнем lL-2, sIL-2R в крови по сравнению с пациентами со стероидчувствительным НС, и может служить ранним маркёром резистентности к глюкокортикостероидам [17]. Интересно, что 3435 СС ABCB1 полиморфизм ассоциируется с низкой концентрацией циклоспорина и такролимуса в крови по сравнению с СТ и ТТ генотипом [18]. Кроме того, генотип ABCB1 влияет на внутриклеточную концентрацию циклоспорина и такролимуса, особенно на их содержание в периферических мононуклеарах крови [19].
Важнейшей системой метаболизма органических соединений является цитохром Р450. Показано, что эта система определяет индивидуальную чувствительность к циклофосфамиду, циклоспорину, та-кролимусу, эверолимусу, гипотензивным и холесте-рин-снижающим препаратам [20]. Для реализации терапевтического действия циклофосфамид должен быть конвертирован в активный метаболит, «фос-форамид мустард», что осуществляется CYP2B6 и CEP2C19 энзимами. Полиморфизмы CYP2B6*5 и CEP2C19*2 приводят к снижению активности ферментов и нарушению метаболизма циклофосфами-да с высоким риском не достигнуть ремиссии или обострения основного заболевания [21]. CYP3A4 -важнейший этап метаболизма циклоспорина, аллель CYP3A4*22 ассоциируется с пониженным клиренсом препарата и более высокими его концентрациями в крови [22]. В тоже время CYP3A5 - главный энзим биотрансформации такролимуса. Показано, что однонуклеотидная замена в 3 интроне CYP3A5 (CYP3A5*3, rs776746, 6986A>G) является основным генетическим фактором, определяющим концентрацию такролимуса в крови [23].
Влияние на фармакокинетику препаратов могут оказывать гены, регулирующие экспрессию генов системы цитохрома Р450 и ABCB1, к которым относятся NR1I2 и POR [23]. Было показано, что носители хотя бы одного аллеля POR*28 нуждаются в более высоких дозах такролимуса, по сравнению с носителями других аллельных вариантов гена; однако, такая зависимость была характерна только для носителей CYP3A5 [24].
Метаболизм широко используемых в настоящее время препаратов микофенолата мофетила происходит путем глюкуронизации несколькими ферментами семейства уридин-дифосфат-глюкурони-зил-трансферазы (UGT) c образованием основного метаболита 7-О-микофеноловой кислоты-глюкуро-нид. Исследование влияния ряда полиморфизмов UGT1A7, UGT1A9, UGT2B7 и ABCB1 на фармакоки-нетику микофеноловой кислоты показало, что повышенная экспозиция и снижение почечного клиренса микофеноловой кислоты характерны для пациентов-носителей аллельного варианта UGT2B7 (C802T). Пациенты-гетерозиготы по полиморфизму UGT1A7 (T622C) отличались увеличенным оральным клиренсом и уменьшением максимальной концентрации препарата в плазме крови [25]. В тоже время было показано, что носительство UGT1A9 -331T>C и CYP2C8 (rs11572076) ассоциировано с гематологической токсичностью микофеноловой кислоты [25].
Еще одним препаратом, который используется в терапии первичного нефротического синдрома является циклофосфамид, обладающий цитотоксиче-ским действием. Основным эффектом циклофосфа-мида является подавление активности преимущественно В-лимфоцитов в следствие алкилирования гуанина, что приводит к нарушению транскрипции. Циклофосфамид метаболизируется в печени с помощью цитохрома Р450 с образованием активных компонентов - фосфорамид мустард и акролеин. Было показано, что пациенты с полиморфизмом СУР2Вв*в имеют более низкий клиренс циклофос-фамида в сравнении с гомозиготой по дикому типу [13].
В последние десятилетие в клиническую практику стали активно внедряться препараты на основе моноклональных антител. Одним из таких препаратов, используемых при нефротическом синдроме является Ритуксимаб. Ритуксимаб - это химерное моноклональное антитело против антигена CD20, ингибирующее CD20-опосредованную пролиферацию и дифференцировку В-клеток, что приводит к истощению общего пула этих клеток. Первоначально препарат использовался в терапии В-клеточной неходжкинской лимфомы, в настоящее время при лечении многих аутоиммунных заболеваний. На сегодняшний день известны несколько фармакоге-нетических маркеров эффективности ритуксимаба. Ритуксимаб приводит к гибели клеток путем анти-тел-зависимой клеточно-медиированной цитоток-сичности: препарат связывает CD20 лимфоциты, которые контактируют с 1Ж-клетками и макрофагами через поверхностный рецептор Fc. Полиморфизм РсуКШа повышает связывающую способность рецептора с IgG1 (изотип ритуксимаба) в 10 раз. Таким образом, полиморфизм Fc рецепторов может влиять на эффективность ритуксимаба [2б]. Также было показано, что ответ на терапию ритуксимабом определяется полиморфизмами гена TGF-бета-1, ^1800470 и TGF-бета-1, ^1800471: хороший эффект терапии отмечался у пациентов с генотипами СТ и GC, в отличие от носителей генотипа GG [26]. Другой известный полиморфизм, изменяющий ответ на ритуксимаб относительно мажорного алле-ля - ^376991 гена FCGR3A. Носителям генотипа ТТ требовалась в 10 раз большая доза, чем носителям генотипов СТ или СС.
В последние годы индивидуальный подход к терапии с учетом фармакогенетики широко и успешно реализуется преимущественно в онкологии. В клинической практике используется метод подбора стартовой дозы такролимуса с учетом экспрессии CYP3A5 при трансплантации солидных органов, определение резистентности к терапии варфарином на основе полиморфизма VKORC1 фермента, определения полиморфизма гена ТРМТ для предотвращения мультитоксичности азатиоприна; некоторые трансплантационные центры используют фармако-генетические маркеры для подбора доз, прогнозирования токсичности циклоспорина на основе полиморфизма генов CYP3A5*3, CYP3A4*22, POR*28, PPARA.
Лечение первичного нефротического синдрома осуществляется согласно принятому в России и в мировой практике алгоритму: назначается стероидная терапия в стандартной дозе на срок 6-8 недель с определением стероидчувствительности или сте-роидрезистентности НС. Характер последующей терапии определяется чувствительностью/резистентностью к стероидам, частотой рецидивов и наличи-
PEDIATRICS
ем гормонозависимости. Нередко назначение нового иммуносупрессанта (блокаторы кальценеврина, цитостатики, антиметаболиты) не приводит к достижению ремиссии НС, но несет потенциальный риск развития побочных эффектов. Поэтому использование технологии с прогнозированием эффективности стероидной и иммуносупрессивной терапии у детей с первичным НС представляется крайне важным. Персонализированный подход к лечению повысит его эффективность, позволит снизить частоту побочных явлений, а значит улучшить нефрологи-ческий и витальный прогноз детей с НС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Samuel N Uwaezuoke. The role of novel biomarkers in childhood idiopathic nephrotic syndrome: a narrative review of published evidence // Int J Nephrol Renovase. - 2017. - №10. - P. 123-128.
2. Dossier C, Lapidus N, Bayer F. at al. Epidemiology of idiopathic nephrotic syndrome in children: endemic or epidemic? // Pediatr Nephrol. - 2016. - № 31. - P. 2299-2308.
3. McKinney P. A., Feltbower R. G., Brocklebank J. T., Fitzpatrick M. M.. Time trends and ethnic patterns of childhood nephrotic syndrome in Yorkshire, UK // Pediatric Nephrology.-2001. - Vol.16. - №. 6 -P. 1040-1044.
4. Lieberman K.V, Pavlova-Wolf A. Adrenocorticotropic hormone therapy for the treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children and young adults: a systematic review of early clinical studies with contemporary relevance
// Journal of nephrology. - 2016. - №16. - P. 1- 10.
5. Selewski D.T., Troost J. P., Cummings D, Massengill S. F. at al. Responsiveness of the PROMlS® measures to changes in disease status among pediatric nephrotic syndrome patients: a Midwest pediatric nephrology consortium study // Health Qual Life Outcomes. -2017.-№ 15-. - P.166.
6. Gipson D.S, Massengill S.F, Yao L. et al. Management of childhood onset nephrotic syndrome // Pediatrics.-- 2009. - №124.- P. 747-57.
7. Banaszak B, Banaszak P. The increasing incidence of initial steroid resistance in childhood nephrotic syndrome//Pediatr Nephrol. -2012.-№27. - P.927-932.
8. Zagury A, Oliveira A.L., Montalvao J.A., et al. Steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome in children: long-term followup and risk factors for end-stage renal disease // J Bras Nefrol. - 2013. -Vol. 35.- № 3- P. 191-199.
9. Beins N.T. and Dell K.M. // Long-Term Outcomes in Children with Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome Treated with Calcineurin Inhibitors. Front. Pediatr. - 2015. - №3. - P. 104.
10. Abeyagunawardena A.S., Sebire N.J., Risdon R.A., et al. Predictors of long-term outcome of children with idiopathic focal segmental glomerulosclerosis // Pediatr Nephrol. - 2007. - Vol 22. -№ 2. - P. 215-221.
11. Fakhouri F., Bocquet N., Taupin P., et al. Steroid-sensitive nephrotic syndrome: from childhood to adulthood // Am J Kidney
Dis.-2003. - Vol. 41.- №. 3-- - P. 550-557.
12. Морозов С.Л., Длин В.В., Сухоруков В.С., Воронкова А.С. Молекулярная нефропатология: новые возможности диагностики заболеваний почек // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Т. 62. -№ 3. - С. 32-36.
13. Морозов С.Л., Длин В.В., Садыков А.Р., Воронкова А.С., Сухоруков В.С. Механизмы резистентности к иммуносупрессивной терапии у пациентов с нефротическим синдромом // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Т. 62. - № 4. - С. 19-24.
14. Miura, M., Satoh, S., Inoue, K., at al. Influence of CYP3A5, ABCB1 and NR1I2 polymorphisms on prednisolone pharmacokinetics in renal transplant recipients // Steroids. - 2008.-№ 73. - P. 1052-1059.
15. Ruochen C., Aihua Z. Mechanisms of Glucocorticoid Resistance in Idiopathic Nephrotic Syndrome // Kidney Blood Press Res. - 2013. -Vol. 37 .- P. 360-378.
16. Llaudу I., Colom H., Gimwnez-Bonaffi P., et al. Do drug transporter (ABCB1) SNPs and P-glycoprotein function influence cyclosporine and macrolides exposure in renal transplant patients? Results of the pharmacogenomic substudy within the symphony study // Transpl Int. - 2013. - Vol.26. -№2. - P. 177-186.
17. Doaa Mohammed Youssef, Rabab Mohammed Elbehidy, Hosam Salah Abdelhalim, Ghada Elsyde Amr. Soluble Interleukine-2 Recptor and MDR1 Gene Expression Levels as Inflammatory Biomarkers for Prediction of Steroid Response in Children With Nephrotic Syndrome // Iranian Journal of Kidney Diseases. - 2011. - Vol.5. - №.3. -P. 154-176.
18. Li Y., Hu X., Cai B., et al. Meta-analysis of the effect of MDR1 C3435 polymorphism on tacrolimus pharmacokinetics in renal transplant recipients // Transpl Immunol. - 2012. - №.27. - P. 12-18.
19. Crettol S, Venetz JP, Fontana M, et al. Influence of ABCB1 genetic polymorphisms on cyclosporine intracellular concentration in transplant recipients. Pharmacogenet Genomics. - 2008. - №.18.-P. 307-315.
20. Capron A., Mourad M., De Meyer M., et al. CYP3A5 and ABCB1 polymorphisms influence tacrolimus concentrations in peripheral blood mononuclear cells after renal transplantation // Pharmacogenomics. -2010. - №.11. - P.703-714.
21. Wilkinson G.R. Drug metabolism and variability among patients in drug response // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 352. - №. 21. -P. 2211-2221.
22. Timm R., Kaiser R., Lotsch J., at al. Association of cyclophosphamide pharmacokinetics to polymorphic cytochrome // J. Pharmacogenomics. - 2005.-№5. - P. 365-373.
23. Lunde I., Bremer S., Midtvedt K., et al. The influence of CYP3A, PPARA, and POR genetic variants on the pharmacokinetics of tacrolimus and cyclosporine in renal transplant recipients // Eur J Clin Pharmacol. - 2014.- №.70. - P. 685-693.
24. Julia M. B, Christine E. S, Raman V., Pharm GKB summary: cyclosporine and tacrolimus pathways // Pharmacogenet Genomics. -2013. - Vol. 23.-№10. - P.563-585.
25. Kim R.B. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers // Drug Metab Rev. - 2002.- Vol.34.- №1-2. - P.47-54.
26. Jacobson P.A., Schladt D., Oetting W.S., et al. Genetic determinants of mycophenolate-related anemia and leukopenia after transplantation // Transplantation. - 2011. - №91. - P. 309-316.
