CC BY
0JOURNAL OF CARDIORESPIRATORY RESEARCH
ЖУРНАЛ КАРДИОРЕСПИРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Ж, л
УДК: 61:616.12-009.72
Насырова Зарина Акбаровна
докторант кафедры внутренних болезней №2 Самаркандского Государственного медицинского института. г. Самарканд, Узбекистан https://orcid.org/0000-0002-8722-0393 Ташкенбаева Элеонора Негматовна доктор медицинских наук, заведующая кафедрой внутренних болезней №2 Самаркандского Государственного медицинского института, руководитель терапевтического отдела Самаркандского филиала Республиканского научного центра экстренной медицинской помощи. г. Самарканд, Узбекистан
Рофеев Мумин Шамсиевич заведующий отделением экстренной терапии №1; Самаркандский филиал Республиканского научного центра экстренной медицинской помощи, Самарканд, Узбекистан Хайдарова Азиза Юсуповна врач - ординатор соматической реанимации Самаркандский филиал Республиканского научного центра экстренной медицинской помощи, Самарканд, Узбекистан
Сафарова Фарангиз Хасановна врач ординатор отделения экстренной терапии №1 Самаркандский филиал Республиканского научного центра экстренной медицинской помощи, Самарканд, Узбекистан
ИЗУЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА IL-1 T/C 511 В ПРОГРЕССИРОВАНИЕ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ У БОЛЬНЫХ С КОМОРБИДНЫМИ ПАТОЛОГИЯМИ
For citation: Nasyrova Z.A., Tashkentenbaeva E.N., Rofeev M.Sh., Khaidarova A.Yu., Safarova F.Kh. Study of IL-1 T / C 511 gene polymorphism in the progression of unstable angina in patients with comorbid pathologies. Journal of cardiorespiratory research. 2020, vol. 1, issue 1, pp. 85-90
http://dx.doi.org/10.26739/2181-0974-2020-1-13
АННОТАЦИЯ
Исследование проводилось в Самаркандском филиале Республиканского центра экстренной медицинской помощи. В исследование были включены 205 больных с диагнозом нестабильная стенокардия. Средний возраст больных был равен 62,4 лет. В нашем исследовании преобладал женский пол и составило 58,1%. В нашем исследовании мы изучали полиморфизм генов ГЬ-1 в — замена цитозина (С) на тимин (Т) в позиции -511. ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови методом перхлоратной экстракции с этанольным осаждением. Варианты гена, несущие точечные замены нуклеотидов — ГЬ-1 в (-511) в промоторном регионе С/Т. В нашем исследование было установлена взаимосвязь провоспалительных цитокинов с патологическими Т/Т и С/Т генотипами ГЬ - 1 в 511 (ге16944). Необходимо отметить, что больные с полиморфизмом гена ГЬ - 1 в 511 (ге16944) имели частые ангинозные приступы, случаи с подъемом и депрессией БТ сегмента или же инверсию зубца Т. Больные имевшие генотип Т/Т в большей части входили в группу больных с высокой депрессивностью и тяжело поддавались к лечению.
Ключевые слова: нестабильная стенокардия, тревожно-депрессивный синдром, полиморфизм генов, цитокины, мочевая кислота.
Nasirova Zarina Akbarovna
Samarqand davlat tibbiyot institutining 2-sonli ichki kasalliklar kafedrasi doktoranti. Samarqand, O'zbekiston https://orcid.org/0000-0002-8722-0393 Tashkenbaeva Eleonora Negmatovna
d
Tibbiyot fanlari doktori, Samarqand davlat tibbiyot instituti 2-sonli ichki kasalliklar kafedrasi mudiri, Respublika shoshilinch tibbiy yordam ilmiy markazi Samarqand filiali terapevtik bo'lim mudiri. Samarqand, O'zbekiston
Rofeyev Mo'min Shamsievich Respublika shoshilinch tibbiy yordam ilmiy markazining Samarqand filiali,1-sonli shoshilinch terapiya bo'limining boshlig'i, Samarqand, O'zbekiston Haydarova Aziza Yusupovna Respublika shoshilinch tibbiy yordam ilmiy markazi Samarqand filialida somatik reanimatsiya bo'limi shifokori, Samarqand, O'zbekiston Safarova Farangiz Xasanovna Respublika shoshilinch tibbiy yordam ilmiy markazining Samarqand filiali,1-sonli shoshilinch terapiya shifokori, Samarqand, O'zbekiston
KOMORBID PATOLOGIYASI BO'LGAN RIVOJLANIB BORUVCHI NOSTABIL STENOKARDIYA BILAN OG'RIGAN BEMORLARDA IL-1 T / C 511 GEN POLIMORFIZMINI O'RGANISH
ANNOTATSIYA
Tadqiqot Respublika shoshilinch tibbiy yordam markazining Samarqand Filialida o'tkazildi. Tadqiqotda nostabil stenokardiya tashxisi qo'yilgan 205 bemor ishtirok etdi. Bemorlarning o'rtacha yoshi 62,4 yoshni tashkil etdi. Bizning tadqiqotlarimizda ayollar jinsi ustunlik qildi va 58,1% ni tashkil etdi. Bu tadqiqotda biz IL-1 ß geni polimorfizmini o'rgandik - ya'ni sitozinni (C) timin (T) bilan almashinishi - 511. DNK periferik qon limfotsitlaridan etanol cho'kindilari bilan perxlorat ekstraktsiyasi bilan ajralib olindi. Nukleotid o'rnini bosuvchi gen variantlari - C/T promouter mintaqasida IL-1 ß (-511) joylashgan.
Bizning tadqiqotlarimizda yallig'lanish sitokinlarning IL - 1 ß 511 patologik T/T va C/T genotiplari bilan aloqasi aniqlandi (rs16944). Shuni ta'kidlash kerakki, IL-1 ß 511 gen polimorfizmi (rs16944) bilan og'rigan bemorlar tez-tez stenokardiya xurujlari, ST segmentining elevatsiyasi va depressiyasi holatlari yoki T to'lqinlarining inversiyasi kuzatiladi. T/T genotipi bo'lgan bemorlarda depressiyaning og'ir darajalari uchradi va bu guruhdagi bemorlarni davolash qiyinlik bilan amalga oshdi. Kalit so'zlar: nostabil stenokardiya, tashvish-depressiv sindrom, gen polimorfizmi, sitokinlar, siydik kislotasi.
Nasyrova Zarina Akbarovna
doctoral candidate of the Department of Internal Medicine No. 2 of the Samarkand State Medical Institute. Samarkand, Uzbekistan
https://orcid.org/0000-0002-8722-0393 Tashkenbaeva Eleonora Negmatovna Doctor of Medical Sciences, Head of the Department of Internal Medicine No. 2 of the Samarkand State Medical Institute, head of the therapeutic department of the Samarkand branch of the Republican Scientific Center for Emergency Medicine. Samarkand, Uzbekistan Rofeev Mumin Shamsiyevich Head of Emergency Therapy Department No. 1; Samarkand Branch of the Republican Scientific Center for Emergency Medical Care, Samarkand, Uzbekistan Aziza Yusupovna Khaidarova Doctor of somatic resuscitation Samarkand branch of the Republican Scientific Center for Emergency Medical Care, Samarkand, Uzbekistan Safarova Faranguiz Hasanovna Doctor of Emergency Therapy Department No. 1 Samarkand Branch of the Republican Scientific Center for Emergency Medical Aid, Samarkand, Uzbekistan
STUDY OF POLYMORPHISM OF IL-1 T / C 511 GENE IN PROGRESSION OF UNSTABLE STENCARDIA IN
PATIENTS WITH COMORBIDE PATHOLOGIES
ANNOTATION
The study was conducted at the Samarkand branch of the Republican Center for Emergency Medicine. The study included 205 patients with a diagnosis of unstable angina. The average age of patients was 62.4 years. In our study, the female gender prevailed and amounted to 58.1%. In our study, we studied IL-1 P gene polymorphism — replacing cytosine (C) with thymine (T) at position -511. DNA was isolated from peripheral blood lymphocytes by perchlorate extraction with ethanol precipitation. Gene variants carrying point nucleotide substitutions — IL-1 P (-511) in the C / T promoter region.
In our study, the relationship of pro-inflammatory cytokines with pathological T / T and C / T genotypes of IL - 1P 511 (rs16944) was established. It should be noted that patients with IL-1 P 511 gene polymorphism (rs16944) had frequent anginal attacks, cases with ST segment elevation and depression, or T wave inversion. Patients with the T / T genotype were mostly included in the group of patients with high depression and hard to treat.
Key words: unstable angina pectoris, anxiety-depressive syndrome, gene polymorphism, cytokines, uric acid.
Актуальность. Достаточно часто тревожно - депрессивные расстройства ассоциируются с ИБС, пациенты с таким диагнозом характеризуются быстрой уязвимостью, социальной дезадаптацией, возрастанием риска развития более тяжелых как психологических, так и соматических расстройств [4, 5, 8].
На сегодняшний день выдвинута гипотеза об опосредующей роли цитокинового статуса в развитии депрессии при кардиоваскулярных патологиях, основанная на данных проспективного исследования, которое показало, что высокое содержание белых клеток и CRP в крови больных после развития или обострения кардиологических заболеваний являются важными предикторами дальнейшего усугубления ТДС [2, 3, 5].
В первые W. Smith [6,7,9] установил связь депрессии с цитокиновым дисбалансом (в том числе IL-1). Путем инъекции животным IL-1, IL-6, TNF-a, выявил развитие нарушений по типу депрессивных поведенческих реакций. Также при введении добровольцам индуктор синтеза провоспалительных цитокинов, также наблюдалось «нарушение поведения» с нарушением эмоционально-волевых, когнитивных и витальных функций. Последние проведенные мета-анализы подтверждают, что уровень провоспалительных цитокинов у пациентов ИБС с ТДС выше по сравнению с ИБС без коморбидной патологии. При этом выявлена связь между выраженностью отдельных воспалительных реакций и фенотипом. Особый интерес вызывает изучение связи между генами, которые кодируют провоспалительные цитокины, и депрессией. В некоторых исследованиях такая связь обнаружена, но не всегда подтверждается при попытке воспроизвести полученные результаты исследования.
Интерлейкин 1, бета (ген IL1ß) — провоспалительный цитокин, является членом
семейства интерлейкина 1. Впервые описан в 1985 году, синтезируется сразу в активной форме, IL-бета синтезируется в виде предшественника массой 33 кДа. Активная форма IL- ß образуется в результате отщепления части предшественника каспазой-1 либо матриксными
металлопротеиназами. IL-1ß способен индуцировать NO-синтазы, тем самым приводя к повышенному производству оксида азота [1, 9, 10].
Цель исследования. Изучить полиморфизм генов IL-1 ß — замена цитозина (С) на тимин (Т) в позиции - 511 у больных с нестабильными вариантами стенокрадии с коморбидной патологией.
Материалы и методы исследования. Исследование проводилось в Самаркандском филиале Республиканского центра экстренной медицинской помощи, в отделениях неотложной терапии №1 и 2. В исследование были включены 205 больных с диагнозом нестабильная стенокардия. Средний возраст больных был равен 62,4 лет. В нашем исследовании преобладал женский пол и составило 58,1%. Всем больным унифицированным методом определяли липидный спектр, уровень мочевой кислоты, опрделение цитокинового статуса в сыворотке производилось с использованием xMAP (17-plex) технологии на анализаторе BioPlex-200 (Bio-Rad, USA). Была оценена концентрация следующих молекул: RT-1ß, ИЛ-4, ИЛ-10, TNF-a, исследование гена ДНК проводили путём выделения из лимфоцитов периферической крови методом перхлоратной экстракции с этанольным осаждением. Варианты гена, несущие точечные замены нуклеотидов — IL-1 ß (-511) в промоторном регионе С/Т, а также определяли уровень тревожности благодаря шкале Спилбергеру-Ханина и госпиатльной шкале HADS, которые прошли полный цикл языковой адаптации и была модифицирована при подсчете компонентов. Статистическая обработка данных выполнена с использованием набора программ STATISTICA (версия 6.0). Оценка достоверности показателей проводилась с помощью критерия Стьюдента-Фишера, уровень значимости составил 0,05 (p < 0,05).
Результаты исследования:
Для решения общеклинических задач пациенты были условно разделены на 2 группы: 1-я группа пациенты в коморбидности с тревожно- депрессивным синдромом и 2- я группа пациенты без тревожно-депрессивного синдрома (Рис.1).
I с тревожно-депрессивными нарушениями I без тревожно-депрессивного нарушения
Рисунок. 1. Распределение больных по группам в зависимости от наличия тревожно-депрессивного синдрома. Как видно на данном рисунке, пациентов с тревожно- В ходе исследования были выделены следующие
депрессивным синдромом было больше чем пациентов с НС комбинации генотипов ГЬ-1 в Т/С 511(ге16944): без ТДС, что составило 122 (59,51%) пациентов.
Таблица 1.
С/С С/Т Т/Т
62,4% (n=128) 29,3% (n=60) 8,3% (n=17)
В ходе исследования было определено, что у 37,9 % больных отмечался полиморфизм гена ГЬ-1 в Т/С 511(ге16944). А также пациенты, имевшие комбинацию генотипов Т/Т имели более тяжелое клиническое течение заболевания и тяжело
поддавались к лечению. Данная комбинация часто отмечалось у больных, которые имели личностную тревожность(ЛТ) при оценке тревожности по шкале Спилбергеру - Ханина.
Рисунок 2. Распределение генотипов в зависимости от наличия личностной тревожности (ЛТ) и ситуативной тревожности (СТ), а также в зависимости от наличия БГУ.
Как видно на рис. 1, замена цитозина (С) на тимин (Т) в позиции -511 ГЬ 1- в у 38 больных с личностной тревожностью отмечается С/Т генотип и у 15 больных с личностной тревожностью выявлен ТТ генотип, которому характерно тяжелое течение НС. А также, нужно отметить, полиморфизм гена 511 Т/С (ге!6944) ГЬ 1- в больше
встречается среди больных с бессимптомной гиперурикемией, в частности С/Т у 52 больных и Т/Т генотип у 11 пациентов. В ходе исследования далее определяли связь полиморфизма гена ГЬ 1- в 511 Т/С(ге16944) с тревожно-депрессивным синдромом по оценки госпитальной шкале ИАББ.
70 60 50 40 30 20 10 0
69
16 15
ОТСУТСТВИЕ ТРЕВОГИ
СУБКЛИНИЧЕСКИ ВЫРАЖЕННАЯ ТРЕВОГА
□ СС ■ СТ ■ ТТ
КЛИНИЧЕСКИ ВЫРАЖЕННАЯ ТРЕВОГА
Рисунок 3. Частота встречаемости полиморфизма гена ГЬ-1 в 511 Т/С в зависимости от степени выраженности тревожно-депрессивного синдрома.
На данном рисунке можно увидеть, что среди больных с клинически выраженной тревогой гомозиготный вариант Т/Т встречается достаточно часто, чем и объясняется тяжелое клиническое течение нестабильной стенокардии. У пациентов с субклинически выраженной тревогой больше отмечался гетерозиготный генотип С/Т.
Далее мы решили изучить среднее значение про- и противовоспалительных цитокинов в зависимости от полиморфизма гена ГЬ-1 в 511 Т/С (ге16944) в трех раннее изучаемых группах.
Уровень концентрации цитокинов в зависимости от С/Т полиморфизма гена
Таблица 2.
Показатели концентрации цитокинов Генотип IL - 1в 511
С/С С/Т Т/Т
IL-1 в, пг/мл 99,6± 0,09 98,7± 0,04 103,5± 0,07
IL-4, пг/мл 22,3±0,04 22,6±0,08 23,36±0,74
IL-10, пг/мл 12,3± 0,43 12,0± 0,11 11,2± 0,06
TNF а, пг/мл 67,28±0,42 67,34±0,03 78,97±0,42
Как видно на таб.2, больные с НС с бессимптомной гиперурикемией и ТДС имевшие полиморфизм генов ГЬ - 1 в 511 в гомозиготном варианте Т/Т уровень
провоспалительных цитокинов гетерозиготным вариантом.
выше, чем у больных с
Таблица 3.
Уровень концентрации цитокинов в зависимости от С/Т полиморфизма гена ГЬ - 1В 511 у больных с НС и ТДС без гиперурикемией
Показатели концентрации цитокинов Генотип IL - 1ß 511
С/С С/Т Т/Т
IL-1 ß, пг/мл 83,68± 0,11 88,4± 0,14 92,2± 0,12
IL-4, пг/мл 31,4±0,19 29,0±0,11 27,16±0,74
IL-10, пг/мл 25,0± 0,21 23,3± 0,13 22,7± 0,09
TNF а, пг/мл 53,63±0,56 54,12±0,18 56,07±0,06
А также больные с НС и ТДС без гиперурикемией имели больных с НС и ТДС без гиперурикемией имевшие такую же картину. Показатели противовоспалительных полиморфизм генов ГЬ - 1В 511 в гомозиготном варианте Т/Т, цитокинов ГЬ-4 и ГЬ-10 были снижены на 4,24 и 2,3 пг/мл у чем у больных в гомозиготном варианте С/С.
Таблица 4.
Уровень концентрации цитокинов в зависимости от С/Т полиморфизма гена
ГЬ - 1 в 511 у больных с НС и бесимптомной гиперурикемией без ТДС_
Показатели концентрации цитокинов Генотип IL - 1ß 511
С/С С/Т Т/Т
IL-1 ß, пг/мл 99,4± 0,11 88,4± 0,14 96,8± 0,14
IL-4, пг/мл 26,64±0,19 26,17±0,01 25,11±0,07
IL-10, пг/мл 18,4± 0,21 17,9± 0,01 17,02± 0,29
TNF а, пг/мл 66,13±0,56 67,12±0,08 74,07±0,76
Таблица 5.
Уровень концентрации цитокинов в зависимости от С/Т полиморфизма гена ГЬ - 1В 511 у больных с НС без коморбидной патологии
Показатели концентрации цитокинов Генотип IL - 1ß 511
С/С С/Т Т/Т
IL-1 ß, пг/мл 99,9± 0,01 102,9± 0,12 -
IL-4, пг/мл 26,4±0,79 25,5±0,13 -
IL-10, пг/мл 15,3± 0,11 13,3± 0,42 -
TNF а, пг/мл 67,7±0,66 70,27±0,34 -
На таб.5 у больных с НС без коморбидной патологии полиморфизм генов ГЬ - 1В 511 в гомозиготном варианте Т/Т не встречается, что говорит о более благоприятном течении.
Установлено, что высокий уровень ГЬ-1В был ассоциирован с Т/Т вариантом соответствующего гена в группе пациентов с НС БГУ и ТДС. Значения ГЬ-1В в данной группе были статистически значимо выше, чем у пациентов, имеющих генотип С/С и С/Т Р<0,01, р<0,01 соответственно. А также установлено, функциональная значимость полиморфизма 1Ь-1В—511 С/Т (ге16944) обусловливалась гиперпродукцией провоспалительного цитокина 1Ь-1В с НС БГУ и ТДС. Значения ГЬ-1 В в данной группе были статистически значимо выше, чем у пациентов, имеющих генотип С/С и С/Т Р<0,01, р<0,01 соответственно.
Список литературыЛqtiboslar/References
1. 2. 3.
4.
Таким образом, в нашем исследование было установлена взаимосвязь провоспалительных цитокинов с патологическими Т/Т и С/Т генотипами ГЬ - 1В 511 (ге16944). Необходимо отметить, что больные с полиморфизмом гена ГЬ - 1В 511 (ге16944) имели частые ангинозные приступы, случаи с подъемом и депрессией БТ сегмента или же инверсию зубца Т. Больные имевшие генотип Т/Т в большей части входили в группу больных с высокой депрессивностью и тяжело поддавались к лечению, из 17 больных с генотипом Т/Т 15 больных имели личностную тревожность. Возможно замена аминокислоты цитозина на тимин повлияло на развитие тревожно-депрессивного синдрома.
Абдиева Г. А. и др. Особенности течения ишемической болезни сердца в сочетании с климактерической кардиопатией //Наука и образование: проблемы и стратегии развития. - 2017. - Т. 2. - №. 1. - С. 26-29. Дворецкий Л.И. , Гибрадзе Н.Т. , Черкасова Н.А. Ишемическая болезнь у женщин//«Российский медицинский журнал» №2 от 09.02.2011 С. 79
Куташов, В. А., Будневский А. В., Припутневич Д. Н., Суржко Г. В. Когнтитвные и эмоционально-волевые нарушения у пациентов с последствиями черепно-мозговых травм как фактор нарушения социально-психологической адаптации // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии - 2014.№ 12.С.41-45. Н. Х. Хамидов, С. А. Умарова, Н. М. Шаропова Структурно-функциональное состояние миокарда у больных изолированной систолической артериальной гипертонией пожилого возраста с коморбидной депрессией// Здравоохранение Таджикистана № 4, 2014. С. 61-68.
Хасанжанова Ф. О. и др. Различия в частоте развития основных осложнений у больных с острым инфарктом миокарда //Актуальные научные исследования в современном мире. - 2018. - №. 10-6. - С. 39-41.
6. Цыганкова О.В., Бондарева З.Г., Федорова Е.Л., Арутюнян И.В., Блинкова М.А.. Женское лицо ишемической болезни сердца: метаболический и психологический статус пациенток разного возраста с острым инфарктом миокарда// Фундаментальные исследования. - 2010. - № 11 - С. 133-137
7. Eleonora Tashkenbaeva, Zarina Nasirova, Shuhrat Ziyadullaev, Kadirova Farzona. The Role of Biopsychosocial Risk Factors on the Intensification of Unstable Angina// Internatsional Journal of Advanced Science and Technology. Vol.29, No.5, (2020), pp.1948-1952.
8. Stramba-Badiale M. Women and research on cardiovascular diseases in Europe: a report from the European Heart Health Strategy (EuroHeart) project // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31, № 14. - Р. 1677-1681.
9. Tashkenbaeva E.N., Ziyadullaev Sh. KH., Nasirova Z.A., Kadirova F.Sh., Yusupov Sh. Sh., Kamalov Z.S. Role of immune-inflamatory reactions in the pathogenesis of clinical variants of coronary heart disease/Journal of Critical Reviews Vol:7, Issue: 4. 2020. P. 189-191
10. Togaev D. K. et al. Relation of polymorphism gene urat-1 with coronary heart disease associated asymptomatic hyperuricemia in Uzbek population //American Journal of Medicine and Medical Sciences. - 2016. - Т. 6. - №. 3. - С. 9294.
