CC BY
61
yjXK. 616.881-006-092.9:615.015
Z. S.Smirnova1, A.S.Halansky2, Yu.V. Rodionova ', G.K. Gerasimova1
INVESTIGATION OF RUSSIAN ANTITUMOR DRUGS ON EXPERIMENTAL BRAIN TUMORS
‘Russian N.N. Blokhin Memorial Cancer Research Center RAMS, Moscow 2 Institute of Human Morphology RAMS, Moscow
ABSTRACT
We have investigated the biological properties of 5 transplantable tumors of the rat’s brain. Three of them, namely glioblastoma 101/8, anaplastic astrocytoma 15-47 and anaplastic ependimoma 14-4-4 - were chosen for the pre-clinical investigation of new antitumor drugs. The chosen tumors are different by the their histological type, rate of growth, grade of malignancy and expression of the glucocorticoide receptors. The tumors were used to investigate the antitumor efficiency of Arañóse, Lisomustin, BCNU and Cortifea. It was shown that on glioblastoma 101/8, lisomustine possesses higher antitumor effect than both BCNU and Arañóse: increase of life span (ILS) are 107 %, 81 % and 64 % respectively. Efficacy of BCNU was low to all other investigated nitrosourea derivatives (ILS =54 %). High therapeutic effect of Cortifen was revealed on the female rats, it was equal to the action of ACNU on the glioblastoma 101/8(213 % and 240 % respectively), and was exceed at 10-fold on the anaplastic ependimoma 14-4-4 (190 % and 19 % respectively)
Key words: brain tumors; antitumor efficiency; glucocorticoid receptors
З.С. Смирнова1, А.С.Халанский2, Ю.В. Родионова1, Г.К. Герасимова1
ИЗУЧЕНИЕ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ОПУХОЛЯХ ГОЛОВНОГО МОЗГА
1ГУ Российский онкологический научный центр им, H.H. Блохина РАМН, Москва
2НИИ Морфологии человека РАМН, Москва
РЕЗЮМЕ
Изучены биологические свойства 5 перевиваемых опухолей головного мозга крыс, из которых 3 выбраны для доклинического изучения новых противоопухолевых препаратов (глиобластома 101/8, анапластическая астроцитома 15 47, анапластическая эпендимома 14 4 4). Отобранные опухоли различаются по гистологическому типу, скорости роста, степени злокачественности, экспрессии рецепторов глюкокортикоидов. Изучена противоопухолевая эффективность аранозы, лизомустина, БХНМ, кортифена. Показано, что лизомустин на глиобластоме 101/8 превосходит по противоопухолевому эффекту BiCNU и аранозу: увеличение продолжительности жизни (УПЖ) составляет 107 %, 81 % и 64 % соответственно. ВХНМ по эффективности уступает всем изученным производным яитрозомочевины (УПЖ=54%). Кортифен по терапевтическому эффекту на крысах -самках равен действию ACNU на глиобластоме 101/8 (УПЖ = 213 и 240 % соответственно) и в10 раз превосходит на анапластической эпендимоме 14-4-4 (УПЖ = 190 и 19% соответственно).
Ключевые слова: опухоли головного мозга, противоопухолевая эффективность, рецепторы глюкокортикоидов
ВВЕДЕНИЕ
Первичные опухоли мозга стоят на втором месте среди случаев рака у детей и достаточно часто встречаются у взрослых [24; 30; 31]. Частота опухолей мозга различного происхождения по разным источникам составляет от 3 до 15,7 случаев на 100 тыс. населения
и увеличивается с возрастом [17], а по России этот показатель колеблется от 3 до 4 случаев на 100 тыс. населения [6].
Повышение интереса к проблеме опухолей мозга связано с неуклонным ростом случаев заболеваемости во всем мире. Причины возникновения опухолей мозга и причины роста заболеваемости за последнее десяти-
летие не ясны. К этиологическим факторам некоторые авторы относят ионизирующее облучение, травмы головы, а также гормональные расстройства, вирусные инфекции и особенно генетические аберрации [1; 15]. В последнее время в качестве вероятноипричины возникновения опухолей мозга определенное место придают также составляющим техногенного загрязнения окружающей среды. В частности обращают внимание на электромагнитное излучение высокой мощности у высоковольтных линий [16] и на высокочастотное электромагнитное излучение сотовых телефонов [25].
Среди опухолей мозга выделяются наиболее распространенные группы: глиальные опухоли (глиомы) именингиомы. Однако большинство менингиом представляют собойдоброкачествениые новообразования, тогда как большинство глиом, особенно астроцитар-ных, злокачественные [23].
Злокачественные глиомы - наиболее частые первичные опухоли мозга у взрослых [9; 20; 21]. Гистологически в порядке возрастания злокачественности их подразделяют на астроцитомы (стадии I и 1Г), анапла-стические астроцитомы (III), глиобластомы и мульти-формные глиобластомы (IV). Глиомы низкой степени злокачественности часто прогрессируют в высокозлокачественные, в то же время они часто могут возникать de novo [20; 21].
Опухоли мозга отличаются от новообразований другого происхождения рядом специфических черт [11; 29], Одна из особенностей опухолей мозга - их рост в закрытом пространстве черепной коробки, составляющей около 1200 см3. Поэтому для достижения достаточно сильных неврологических симптомов достаточно массы опухоли в 20-30 г.
Опухоли мозга низкой и высокой злокачественности имеют значительные различия. Первые растут медленно, имеют мало митозов, не имеют некрозов, в них не наблюдается сильной васкуляризации. Вторые характеризуются быстрым темпом роста, инвазивностью, высокой пролиферативной активностью, сосудистой пролиферацией и эндотелиальной гиперплазией. Тем не менее, доброкачественные опухоли мозга, которые не могут быть полностью удалены из-за их локализации, также являются летальными.
Лечение опухолей мозга различной степени злокачественности- сложная мультидисципнинарная проблема. Нейрохирургическое вмешательство и/или химио-лучевая терапия имеют свои естественные ограничения, связанные с невозможностью радикального хирургического удаления опухоли, низкой чувствительностью многих опухолей мозга к химио-лучевой терапии, а также из-за неспособности большинства противоопухолевых препаратов проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [14].
Несмотря на значительное развитие нейрохирургии, лучевой и химиотерапии в последние десятилетия, появление новых диагностических возможностей, связанных с внедрением в повседневную практику компьютерной и магнитно-резонансной томографии, результаты лечения больных со злокачественными глиомами остаются неудовлетворительными. По данным литературы, средняя продолжительность жизни больных с глиобластомами, леченных хирургически, луче-
вой и адъювантной химиотерапией, составляет в среднем 7-12 месяцев [32].
Быстрый прогресс биотехнологической науки и иммунологии в последнее десятилетие позволил применить эти передовые достижения в нейрохирургической практике [13; 19; 26; 27; 33].
Проводится множество исследований новых подходов к лечению опухолей мозга, но до сих пор окончательно не определен наиболее перспективный путь лечения. В то же время не утратила своего значения химиотерапия.
Наиболее эффективными препаратами дня лечения опухолей мозга считаются производные ншрозомоче-вины: ломустин (CCNU), кармустин (BCNU), нидран (ACNU, нимустин), форемустин (PCNU, мюстофоран), способные проникать через ГЭБ. Кроме того, активными при злокачественных глиомах считаются и некоторые другие препараты, например, цисплатин, прокар-базин, тенипозид, винкрисшн.
Таким образом, поиск новых более эффективных методов лечения опухолей мозга остается актуальной задачей экспериментальной онкологии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Работа выполнена на белых беспородных крысах разного пола, массой 200 г. из разведения вивария ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
Перевиваемые штаммы опухолей мозга крыс: гли-областома 101/8, анапластическая астроцитома 15-47 и 10-20-4, анапластическая эпендимома 14-4-4 и 14-60-4 получены из банка Института морфологии человека РАМН. Опухоли трансплантировали животным интракраниально [8].
Производные нитрозомочевины, разработанные в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН - араноза, лизомус-тин, воспроизведенный препарат БХНМ (BCNU) -вводили внутрибрюшинно, а гормоноцитостатик кортифен в 0,4 %-иом масляном растворе перорально. Режимы и дозы препаратов указаны в таблицах.
Для сравнения использовали препараты ACNU (нидран, Япония) и BICNU (кармустин, США), которые вводили внутрибрюшинно.
РГ определяли in vitro, используя метод конкуренции с меченым дексаметазоном и осаждением свободного стероида углем, покрытым декстраном [2].
Содержание кортифена и его молекулярных компонентов (хлорфенацила и 17-окси-ДОК) в крови и головном мозге после однократного внутримышечного введе-ния определяли радиоизотопнымметодом[4].
Противоопухолевый эффект препаратов оценивали по увеличению продолжительности жизни опытных животных по сравнению с контрольными [7 ]. Увеличение продолжительности жизни (УПЖ, %) вычисляли по формуле:
УПЖ (%) = (СПЖо - СПЖк)/ СПЖк х 100, где
СПЖо - средняя продолжительность жизни крыс в опытной группе (дни);
СПЖк - средняя продолжительность жизни крыс в контрольной группе (дни).
Значимость различий при статистической обработке материала оценивали по критерию Стъюдента-Фише-ра. Разницу считали достоверной при р J 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
До настоящего времени при доклиническом изучении новых соединений опухоли мозга грызунов не использовались и, следовательно, не оценивалась возможность их применения в клинике при опухолях этой локализации.
К экспериментальным опухолям головного мозга, используемым для доклинического изучения препаратов, предъявляются определенные требования. Они должны соответствовать определенному гистологическому типу опухолей мозга человека, различаться по темпам роста и степени злокачественности, быть способными к серийной интрацеребрапьной трансплантации. Необходимо, чтобы опухоли мозга имели достаточно высокую (не ниже 80 %) степень прививаемости [10].
Нами были изучены биологические свойства 5 перевиваемых опухолей мозга разного гистологического типа: глиобластома, две астроцитомы и две эпенди-момы (табл. 1). Все опухоли обладали инфильтратив-ным ростом. Средняя продолжительность жизни крыс с глиомами была различна. Крысы с глиобластомой 101/8 жили в среднем 16 дней, с анапластическими ас-троцитомами и эпендимомами жили значительно дольше (19,9 - 42,4 дня), что свидетельствует о более медленной скорости роста опухолей. Высокая степень их дифференцировкипо сравнению с глиобластомой была установлена морфологически.
Прививаемость опухолей мозга разного морфологического типа также была различна. Для глиоблас-томы 301/8 она составляла 90-100 %; анашгастичес-кой астроцитомы 15-47 — 80-100 %, а анапластичес-кой астроцитомы 10 20 4 — 75 100%; анапластичес-кой эпендимомы 1444 — 85-100 %, а анапластичес-кой эпендимомы 14 60 4—60-100 %.
В соответствии с ранее указанными требованиями для изучения эффективности препаратов в отношении опухолей мозга были отобраны опухоли с высокой степенью прививаемости (80-100 %), различной скоростью роста и различного гистологического типа: глиобластома 101/8, анапластическаяастроцитома 15-47 и анапластическая эпендимома 14-4-4.
За последние годы установлено, что в клетках опухолей мозга человека, как и в нормальной ткани мозга часто экспрессируются рецепторы стероидных гормонов - эстрогенов, андрогенов, прогестерона и глюкокортикоидов (РСГ) [8; 12; 25]. Эти данные открывают возможность найти новый подход в лечении
Характеристика перевиваемых опухолей мозга крыс
опухолей мозга -реализации терапевтического эффекта через РСГ.
Высокое сродство кортифена к рецепторам глюко-кортикоидов (РГ) (Кс1=1х10_9М) [3], послужило основанием для оценки экспрессии РГ в исследуемых экспериментальных опухолях мозга и изучения эффективности кортифена в зависимости отихналичия в опухолях.
Определение РГ в ткани перевиваемых опухолей мозга показало, что отобранные нами опухоли различались как по частоте, так и по степени экспрессии РГ (табл. 2). Так, в глиобластоме 101/8 в 75 % случаев у самцов и в 71 % случаев у самок экспрессированы РГ. Их уровень значительно выше у самцов 30,8 фмоль/мг белка, чем у самок 11,4 фмоль/мг белка. В анапласти-ческой астроцитоме 15-47 рецепторы глюкокортикоидов не обнаружены. В анапластической эпевдимоме 14-4-4 рецепторы глюкокортикоидов экспрессированы как у самцов (в 29 % случаев), так и у самок (в 44 % случаев), но уровень их был невысок: 16,7 и 12,9 фмоль/мг белка соответственно.
Противоопухолевую активность производных НМ изучали на перевиваемых опухолях мозга крыс в сравнении с коммерческими препаратами АСЖГ и BICNU. Данные, представленные на рис. 1, показывают, что новые производные НМ—араноза и лизо-мустин на глиобластоме 101/8 по противоопухолевому действию уступают АСИи, но близки к действию В1СЫи. Араноза в дозе 75 мг/кг при ежедневном введении в течение 5 дней увеличивает продолжительность жизни (УПЖ) опытных животных по сравнению с контрольными на 64 %, а лизомустин в дозе 125 мг/кг при однократном введении на 107 %. Тогда как АСЖ1 в дозе 20 мг/кг при однократном введении вызывает УПЖ - на 244 %, а ВГСГШ в дозе 30 мг/кг также при однократном введении — на 81 %. Наименее эффективным оказался препарат БХНМ, который вызывает УПЖ крыс с глиобластомой 101/8 только на 54 %,
На анапластической астроцитоме все изученные производные НМ были мало эффективны: УПЖ составляет 54 % для АСЫи, а араноза и лизомустин увеличивают продолжительность жизни опытных животных по сравнению с контрольными только на 14 % (рис. 2).
Не выявлено значимого противоопухолевого эффекта препаратов из группы производных НМ на анапластической эпендимоме 14-4-4 (рис. 3).
С целью изучения проникновения кортифена и его структурных составляющих через гематоэнцефаличес-
Таблица 1
Опухоль Генерация СП Ж, дни Прививаемость, %
Глиобластома 101/8 33-37 40-42 13,9 ±0,7 15,6 ±1Д . 90-100 100
Анапластическая астроцитома 15-47 11-12 14-17 42,4 ±3,4 40,2 ±4,6 80-100 90-100
Анапластическая астроцитома 10-20-4 35 31,7 ±1,8 75 -100
Анапластическая эпендимома 14-4-4 9-10 15-18 25.9 ±0,9 19.9 ±0,7 100 85-100
Анапластическая эпендимома 14-60-4 20 24,5 + 1,5 60-100
Таблица 2
Экспрессия РГ в ткаии опухолей мозга крыс разного гистогенеза
Опухоль Пол крыс Количество образцов %РГ + Содержание РГ фмоль/мг белка
Глиобластома 101/8 в 9 8 7 75 71 30,8 ±9,5 11,4 ± 1,3
Анапластическая с? 6 0 0
астроцитома 15-47 2 4 0 0
$ 7 29 16,7 + 65
Анапластическая эпендимома 14-4-4 $ 9 44 12,9 ±2,7
Рис. 1. Противоопухолевый эффект производных НМ на крысах-самцах с с глиобластомой 101/8:
□ Араиоза75 мг/кг х 5 ШЛизомусгии 125 мг/кг х 1 □ВХНМ 30 мг/кг х1 ’
13 АС№136 мг/кг к 1 «НСШ 20 мг/кг х1
кий барьер (ГЭБ) в мозг животных были проведены фармакологические исследования меченых тритием кортифена, хлорфенацила и 17-окси-ДОК. При этом метка в кортифене была или в гормональной, или хлор-фенацильной частях молекулы.
В табл. 3 представлены величины концентраций меченых соединений в крови и мозге крыс через 6 часов после внутримышечного введения кортифена (КФ), хлорфенацила (ХФ) и 17-окси-ДОК в «импульсных» дозах.
Как видно из таблицы 3, меченые соединения преодолевают ГЭБ и поступают в ткани мозга. Концентрация кортифена, меченого по гормональной части, была равна концентрации 3Н-17-окси-ДОК и близка по величине концентрации кортифена, меченого по хлорфенацильной части. При этом концентрация 3Н-хлорфенацила в ткани головного мозга превышала их величины в 1,5-2 раза.
Расчет концентраций 3Н-соединений в ткани мозга показывает следующие величины:
¡КФ-(3Н-17-окси-ДОК)] = 19,3 (1рт/мгтк. = 1,6х10'5нмоль/мгтк, = 1,6х10'8М [КФ-(3Н-ХФ)] = 25,0 арт/мгтк. =
2х10-5 нмоль/мг тк. = 2х10'8 М [3Н-17-окси-ДОК] = 19,0 йрш/мгтк. =
1,6х10‘5 нмоль/мг тк. = 1,6х10'8М [3Н-ХФ] = 37,7 <3рт/мг тк. =
3,1х10‘5 нмоль/мг тк. = ЗДхЮ'8 М В табл. 4 представлены результаты экспериментов по изучению распределения кортифена, меченого по хлорфе-нацилу, в различных отделах головного мозга через 6 и 24 часапосле внутримышечного введения препарата. Как
УПЖ, %
Рис. 2. Противоопухолевый эффект производных НМ на крысах-самцах с анапластической астроцитомой 15-47: ;
Ш Араноза 75 мг/кг х 5 »
■ Лизомустш 125 мг/кг х 1 □АСШЗй мг/кг х1
Рнс. 3. Противоопухолевый эффект производных НМ на крысах-самцах с ацапластичсской эпендимомой 14-44:
□ Араноаа 75 мг/кг х 5 ;
■Лизомустин 125 мг/кг х 1 ■АОЧи 36 мг/кг х 1
Таблица 3
Содержание кортифена, хлорфенацила и 17-окси-ДОК в крови и головном мозге крыс через 6 ч после внутримышечного введения препаратов в дозе 50 мкКи/90 нмолей
Ткань Концентрация, сірт/мг ткани
КФ-РН-17-окси-ДОК) КФ-РН-ХФ) 3Н-17-окси-ДОК ЗД-ХФ
Кровь 169 ± 10,6 180 ± 12.2 140 ± 7,1 173 ± 7,5
Головной мозг 19,3 ± 1,9 25,0 ± 2,8 19,0 ± 1,8 37,7 ±4,5
Примечания:
КФ-(3Н-17-окси-ДОК) — кортифен, меченый в гормональной части; КФ-(Ш-ХФ) — кортифен, меченый в хяорфенацильной части;
3Н-17-окси-ДОК—меченый 17-окси-ДОК;
3Н-ХФ — меченый хяорфенацил.________________________________
видно из табл. 4,3Н-кортифен практически равномерно распределяется в различных отделах головного мозга и медленно выводится: в течение периода от 6 ч до 24 ч концентрация меченого соединения или не менялась (в мозжечке, продолговатом мозге), или уменьшалась не более, чем на 20-30 %, в таких отделах как мост, таламус и большие полушария.
Таким образом, было показано, что гормонодито-сгатик кортифен проходит через ГЭБ, равномерно распределяется в ткани головного мозга и медленно из нее выводится. При этом достигается концентрация кортифена равная 3,1х10'8 М. Эти данные указывают на то, что кортифен (Кс1=1х10-9М) может успешно конкурировать с глюкортикоидами за общие рецепторы.
При изучении противоопухолевой активности кортифена в отношении опухолей мозга крыс в качестве препаратов сравнения использовали наиболее эффективное производное НМ—АСЫи и глюкокортикоид - дексаметазон. Дексаметазон применяли, учитывая данные литературы о том, что предоперационная химиотерапия с использованием глюкокортикоидов уменьшает показатель смертности во время операций с 10-20% до 3%, а также улучшает общее состояние больных [28]. Это действие глюкокортикоидов связывают с уменьшением сопутствующего отека головного мозга. Однако имеются отдельные данные о наличии и прямого противоопухолевого действия глюкокортикоидов на опухоли животных [18; 34].
Таблица 4
Распределение кортифена в головном мозге крыс через 6 и 24 ч после внутримышечного введения препарата в дозе 50 мкКи/30 нмолей
Ткань мозга Концентрация КФ-(3Н-ХФ), сірт/мг ткани
6 час. 24 час.
Мозжечок 84,6 ± 4,2 77,3 ± 5,5
Продолговатый мозг 94,6 ± 7,6 100,5 ± 8,5
Мост 93,3 ±5,6 70,8 ± 8,6
Таламус 103,8 ± 9,3 73,1 ± 4,1
Большие полушария 108,4 ±11,0 85,2 ± 5,4
При сравнении эффективности кортифена с действием АСИи установлено, что по противоопухолевому эффекту кортифен уступает этому препарату на крысах-самцах с глиобластомой 101/8: УПЖ = 144 % и 244 % соответственно (рис. 4), В то же время корти-фен превосходит по противоопухолевому эффекту действие АСГ-Ш на анапластической аороцитоме и анап-ластической эпендимоме. На анапластической астро-цитоме кортифен вызывает УПЖ на 74 %, а АСГТО— на 54 %. Тогда как на анапластической эпендимоме кортифен увеличивает продолжительность жизни опытных животных на 134 %, а АСЖГ—на 19 %.
Следует особо подчеркнуть, что кортифен проявляет более высокий терапевтический эффект на опухоли с экспрессированными рецепторами глюкокортикоидов - глиобластому 101/8 и анапластическую эпевдимому 14-4-4. Противоопухолевый эффект на анапластическую астроцитому может быть связан с цитотоксическим действием хлорфенацила —■ ашоши-рующего агента, который образуется при гидролизе кортифена, проникает через ГЭБ и накапливается в опухоли и ткани мозга (табл. 3).
Кортифен на глиобластоме 101/8, перевитой самкам крыс, по эффективности не уступает действию АСЫИ: УПЖ = 213 % и 240 % соответственно (рис. 5). Эти данные показывают зависимость силы противоопухолевого действия кортифена от пола животного с перевитыми опухолями мозга. На самках крыс, которые более чувствительны к действию препарата [5], кортифен оказывает более высокий терапевтический эффект.
Дексаметазон не оказывает прямого противоопухолевого действия на изученные опухоли мозга, перевитые крысам-самкам и самцам (рис. 4,5).
В опытах по изучению противоопухолевого эффекта кортифена оценивалось морф олошчески непосредственное действие кортифена на ткань опухолимозга.
При микроскопическом изучении места инокуляции глиобластомы 101/8 в мозг крыс на 2-е сутки после окончания лечения кортифеном (9-й день опыта) не было обнаружено участков опухоли или скоплений опухолевых клеток, или митотически делящихся клеток. В то же время в области дефекта мозга присутствовали отдельные атипические клетки.
При более позднем начале лечения (лечение с 6-го по 10-й день, забой животных на 11 день) опухоли обычно развивались, но под действием лечения кортифеном, они отличались от контрольных не леченых опу-
УПЖ, %
У
У
.144— І
У 134 Я
У Щ 74 64 Ш
Н
У А 1 1 1|1 4«
250
200
150
100
50
0
Рис. 4. Противоопухолевый эффект кортифена на кры-сах-самцах с перевиваемыми опухолями мозга:
1- глиобластома 101/8;
2 - анапластическая астроцитома 15-47;
3 - анапластическая эпендимома 14-4-4;
Я Корти фен 12 мг/кг х 5
ШДексаметазон 1 мг/кг х 5 □ АСРГО 36 мг/кг х 1
холей рыхлостью строения, слабой инфильтрацией окружающей ткани мозга и дегенерацией части клеток. В некоторых случаях наблюдалось восстановление роста опухоли в месте инокуляции (рис. 6 и 7).
ВЫВОДЫ
1. Изучено 5 штаммов перевиваемых опухолей головного мозга крыс, из которых были выбраны 3 глиомы, различающиеся по ряду показателей: гистологическому типу, скорости роста, степени злокачественности, экспрессии рецепторов глюкокортикоидов. Эти тримо-дели перевиваемых опухолей мозга крыс: глиобластома 101/8, анапластическая астроцитома 15-47 и анапласти-
ческая эпендимома 14-4-4 предложены для предклини-ческого изучения препаратов, рекомендуемых для лечения опухолей мозга человека.
2. Новые отечественные препараты из класса нит-розомочевин - араноза и лизомустин по терапевтическому действию значительно уступаютпрепарату сравнения АС>Ш на всех трех моделях перевиваемых опухолях крыс.
3. Лизомустин на глиобластоме 101/8 по противоопухолевому эффекту превосходит действие на эту опухоль ВЮ^и и аранозы (УПЖ = 107 %, 81 % и 64 %, соответственно).
4. БХНМ на глиобластоме 101/8 уступает по противоопухолевому действию всем изученным производным НМ (УПЖ =54%).
5. Показана роль гормональной составляющей в противоопухолевом эффекте кортифена. Выявлена зависимость силы противоопухолевого эффекта кортифена от экспрессии РГ в опухоли мозга крыс.
6. Выявлен патоморфоз глиобластомы 101/8 под действием кортифена.
Рис. 6. Глиобластома 101/8, контрольная группа:
гемотоксилин-эозин, *200
УПЖ, %
Рис. 5. Противоопухолевый эффект кортифена на кры-сах-самках с перевиваемыми опухолями мозга:
1 - глиобластома 101/8;
2 - анапластическая эпендимома 14-4-4;
ЙКортифен 12 мг/кг х 5
ШДексаметазон 1 мг/кг х 5 О АСІЧЧ 36 мг/кг х 1
Рис. 7. Глиобластома 101/8, опытная группа (начало лечения на 6-е сутки):
гемотоксилин-эозин. *200.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авцын А.П., Кондакова Л.И., Халанский А. С. Биологические основы нейроонкологии // Вестник РАМН. -
1993.-Т. 7.-С. 51-54.
2. Бассалык Л. С. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека. - Москва, 1987. - С. 19-29.
3. Белоусова А.К., Суслова О.А. О механизмах действия гормоноцитостатиков тестифенона и кортифена // Российский онкол. Журнал. -1997. - № 2. - С. 49-54.
4. Демидова Н.В., Серебрякова Е.А., Гасан-Гусейнова З.Г. и др. Сравнительная фармакокинетика Н3-тестифенона и Н3-хлорфенацила при ггероральном введении // Химикофармацевтический журнал. -1995. - № 6. - С. 3-4.
5. Лагова Н.В., Киселев В.И., Курдюмова К.Н. и др. Экспериментальное изучение противоопухолевых свойств и механизма действия кортифена // Вопр. онкол. - Т. 35, №4.-С. 450-456.
6. Злокачественные новообразования в 1996 году (заболеваемость и смертность): Под ред. В.И.Чиссова, В.В.Ста-ринского, Л.В.Ременника. - Москва, 1997. - 273 с.
7. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. -Москва, 2000. - С. 319-325.
8. Халанский А. С., Кондакова Л.И., Авцын А.П. Новые перевиваемые опухоли головного мозга крыс // Вопр. Нейрохирургии. - 1995. - № 2. - С. 82-96.
9. Antoniades H.N., Galanoupoulus Т., Nevile-Golden J., Maxwell M. Expression insulin-like growth factors I and II and their receptor mRNAs in primary human astrocytomas and meningiomas: In vitro studies using in situ hybridization and immunocytochemistry II Int. J. Cancer. -1992. - Vol. 50. - P. 215-222.
10. Barker М., Hoshino Т., Gurcay O. et al. Development of an Animal Brain Tumor Model and Response Therapy with l,3-bis(2-chloroethyl)-l-nitrosourea // Cancer Res. -1973. - Vol. 33, N 5. - P. 976-986.
11. Burger P.C., Vogel F.S., Green S.B., Strike T.A. Glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma: Pathalogic criteria and prognostic implications // Cancer. -1985.-Vol. 56.-P. 1106-1111.
12. Courriere P., Tremoulet М., Eche N., Armattd J-P. Hormonal steroid receptors in intracranial tumors and their relevance in hormone therapy // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. -1988. - Vol. 21. - P. 711-714.
13. Culver K. W., Ram Z., Walbrige S. et al. In vivo gene transfer with retroviral vector-produced cells for treatment of experimental brain tumors II Sci. - 1992. - Vol. 256. - P. 1550-1552.
14. Donelli M.G., Zuchetti М., D'Incalci M. The tumor target in a human brain // Cancer Chemother. Pharmacol. -1992.-Vol. 30.-P. 251-260.
15. Feychting М., Ahlbum A. Magnetic fields, leukemia, and central nervous system tumors in Swedish adults residing near high-voltage power lines // ENERGIES-SANTE. -
1994. - Vol. 5, N 3. - P. 457-458.
16. Floderus B., Persson T„ Stenlund C. Okad risk for leukemier // Lakartidninger. - 1992. - Vol. 89. - P. 4363-4366.
17. Gomes M. Tumores primarios de sistema nervoso central: aspectos epidemiologicos // Rev. Bras. Neurol. - 1994. -Vol. 30, N4.-P. 123-127.
18. Gurcay O., Wilson C., Barker M. Corticosteroids effect on transplantable rat glioma // Arch. Neurol. - 1971. - Vol. 24.-P. 266.
19. Husain S.R., Behary N., Kreitman R.J. et al. Complete regression of established human glioblastoma tumour xenograft by interleukin-4 toxin therapy // Cancer Res. -1998. - Vol. 58. -P. 3649-3653.
20. KteihuesH., Burger P.C., Scheithauer B. W. Histological typing of the tumors of the central nervous system // 2nd Edn. World Health Organization. Springer-Verlag. -1993. -P. 93.
21. Leenstra S. Biology of gliomas. Ed: V.A., Landanl H.D. Amsterdam, 1994.
22. LinR.S., Dischinger P.C., CondeJ., Farr el K.P. Occupation exposure to electromagnetic fields and the occurrence of brain tumors. An analysis possible associations // J. Occup. Med.-I985.-Vol.27.-P. 413-419.
23. Ng H.K., Leung S. Y. The new WHO classification of CNS tumors: A selective review // Adv. Anat. Pathol. - 1995. -Vol. 2.-P. 195-207.
24. Packer R.J. Brain tumors in children // Curr. Opin. Pediatr. - 1995. - Vol. 7. - P. 64-72.
25. Punnonen R., Kuurne T. Estrogen and Progestine Receptors in Intracranial tumors ft Hormone Res. - 1987. - Vol. 27. -P. 74-77.
26. Puri R.K., Hoon D.S., Leiand P., et at. Preclinical development of a recombinant toxin containing circularly permuted interleukin-4 and truncated Pseudomonas exotoxin for therapy of malignant astrocitoma // Cancer Res. - 1996. - 56. - P. 5631-5637.
27. Ram Z., Culver K. W., Walbrige S. et al. In situ mediated gene transfer for the treatment of brain tumors in rats // Cancer Res. - 1993. - Vol. 53. - P. 93-98.
28. Renaudin J., Fewer D., Wilson C.B. et al. Dose dependency of Decarbon in patients with partially excisen brain tumors // J. Neurosurg. -1973. - Vol. 39. - P. 302-305.
29. Russel D.S., Rubinstein L.J. Pathology of tumors of the nervous system. Ed.: Edward Arnold L. 1989.
30. Schwartz R.B., Mantello M.T. Primary brain tumours in adults II Semin. Ultrasound, CT, MR. - 1992. - Vol. 13. -p.449-472.
31. Shapiro W.R . Introduction: brain tumors // Seminars in oncology.-1986.-Vol. 13, N1.-P. 1-3.
32. Sheline G.E. Radiotherapy for high-grade gliomas // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1990. - Vol. 18. - P. 793-803.
33. Sikoka A., Anderson T., Chan S. II Neuro-Oncology. - Basel. -1985.-P. 45-49.
34. Wright R.L., ShaubaB., Keller J. The effect of glucocorticoids on growth and metabolism of experimental glial tumors // J. Neurosurg. -1969. - Vol. 30. -P. 140-145.
35. Zulch K.J. Histological typing of tomours of the central nervous system. Geneva: WHO 1979.
