Научная статья на тему 'Изучение нейропротекторных свойств гамкергических препаратов'

Изучение нейропротекторных свойств гамкергических препаратов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
410
65
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ЧЕРЕПНО-МОЗГОВАЯ ТРАВМА / ГАМКЕРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ / ЛЕКАРСТВЕННАЯ НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Белозерцев Ф. Ю., Юнцев С. В., Белозерцев Ю. А.

Проведено исследование нейропротекторного эффекта гамкергических средств на модели черепно-мозговой травмы. Выявлено, что наибольшей антиишемической активностью при глобальной ишемии головного мозга обладает ацедипрол, мезапам, зопиклон, антигипоксической при гипоксии с гиперкапнией зопиклон, баклофен, ацедипрол, противосудорожной на модели максимального электрошока зопиклон, ацедипрол, баклофен. Доказано, что ацедипрол и зопиклон являются перспективными препаратами для профилактики вторичных травматических повреждений мозга.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Белозерцев Ф. Ю., Юнцев С. В., Белозерцев Ю. А.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Study of neuroprotectic properties of gamkergic drugs

Study of neuroprotectic properties of GABA-ergic drugs was carried out on model of craniocerebral trauma. It is obvious, that high antiischemic activity possesses acediprol, mesapam, zopiklone, high antihypoxic action zopiklone, baklofen, acediprol, high antiseizuric effect zopiklone, acediprol, baklofen. There was argued, that acediprol and zopiklone is the perspective drugs for the pharmacological treatment of secondary traumatic brain injury.

Текст научной работы на тему «Изучение нейропротекторных свойств гамкергических препаратов»

з) БЕЛОЗЕРЦЕВ Ф.Ю., ЮНЦЕВ C.B., БЕЛОЗЕРЦЕВ Ю.А. -

ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ ГАМКЕРГИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Ф.Ю. Белозерцев, C.B. Юнцев, Ю.А. Белозерцев

(Читинская государственная медицинская академия, ректор - д.м.н., проф. A.B. Говорил, кафедра фармакологии, зав.

— д.м.н., проф. Ю.А Белозерцев)

Резюме. Проведено исследование нейропротекторного эффекта гамкергических средств на модели черепно-мозговой травмы. Выявлено, что наибольшей антиишемической активностью при глобальной ишемии головного мозга обладает ацедипрол, мезапам, зопиклон, антигипоксической при гипоксии с гиперкапнией — зопиклон, баклофен, ацедипрол, противосудорожной на модели максимального электрошока — зопиклон, ацедипрол, баклофен. Доказано, что ацедипрол и зопиклон являются перспективными препаратами для профилактики вторичных травматических повреждений мозга.

Ключевые слова. Черепно-мозговая травма, гамкергические препараты, лекарственная нейропротекция.

При ишемических и травматических поражениях мозга возрастает содержание ГАМК, а метаболиты ГАМК, активируя ГАМКа-рецепторы сосудов, улучшают церебральное кровоснабжение [7,10,12]. Собранные факты указывают, что недостаточность ГАМКа- и/или ГАМКв- рецепторной активности может пролонгировать стойкую деполяризацию нейронов и препятствовать ауторегуляции мозговых сосудов, поддерживая существование «порочного метаболического круга». Можно предположить, что вторичные травматические повреждения нервной ткани вызываются ишемией, гипоксией, судорогами, др. факторами и могут быть устранены повышением активности ГАМКа-рецепто-ров или ГАМКв-рецепторов.

На различных моделях ишемии в том числе глобальной, выявлена нейропротекторная активность ГАМКа-и ГАМКв-миметиков — мусцимола, клометиазола и бак-лофена [6,12]. Однако, клиническая эффективность нейропротекторов во многом зависит от их влияния на другие механизмы вторичных поражений мозга (ВПМ) в посттравматический период (гипоксия, диффузное поражение аксонов, судорожные явления, гипергидратация и др.) [3,4,9].

Целью исследования явилось изучение спектра ней-ропротекторного действия активаторов гамкергической передачи с различным механизмом действия.

Материалы и методы Экспериментальная часть работы выполнена на 80 кры

У животных на 10 сутки посттравматического периода проведена оценка спектра нейропротекторной активности 9-дневного курса ацедипрола (60-100 мг/кг), баклофе-на (7,5-75 мг/кг), мезапама (20-40 мг/кг), зопиклона (27,5 мг/кг).

Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета программ «Microsoft Office 2000». Соответствие полученных данных гаусовскому распределению определяли по критерию Фишера. Оценку достоверности различий (контроль-опыт) проводили по критерию (t) Стьюдента и непараметрическому критерию (U) Манна-Уитни.

сах линии Вистар, массой

СБА, массой 20-30 г. в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу МЗ СССР от 12.08.1977 г№ 755). Первую группу составили интактные животные. Контрольная группа состояла из животных, которым наносили контактную черепно-мозговую травму. Остальные опытные группы состояли из животных, которым наносили травму мозга и вводили лекарственные

Результаты и обсуждение

Проведенные исследования показали, что 8-9 дневное введение препаратов, позитивно влияющих на гам-кергическую передачу в ЦНС, значительно изменяет устойчивость головного мозга к ишемии, гипоксии, ги-перкапнии и судорогам.

Ацедипрол, оказывающий неизбирательное гамкер-гическое действие, мезапам и зопиклон, активирующие соответственно «бензодиазепиновый» и небензодиазе-пиновый» участки ГАМКа-рецептора, увеличивают выносливость к полной глобальной ишемии головного мозга соответственно на 146%, 163% и 82%. ГАМКв-ми-метик баклофен увеличивает на 54% продолжительность агонального дыхания после декапитации животных (табл.1).

Сравнительная оценка ангипоксических свойств гамкергических веществ выявила повышение устойчивости к гипоксии в условиях гермокамеры после введения зопиклона в дозе 7,5 мг/кг, баклофена — 75 мг/кг, ацедипрола — 100 мг/кг. Увеличение продолжительно-

Таблица 1

Влияние гамкергических препаратов на устойчивость мышей к полной ишемии головного мозга в посттравматический период

средства. TP

Травматическое повреждение головного мозга в эксперименте проводилось с использовани-

протекторную активность препаратов оценивали по устойчивости мозга к основным факторам его вторичного повреждения — ишемии, гипоксичес-кой гипоксии с гиперкапнией, судорожным явлениям.

Для определения антиишемической активности препаратов использовали декапитационную модель полной ишемии головного мозга [6,11]. С этой целью после декапитации на уровне 1 шейного позвонка определяли продолжительность и частоту атонального дыхания (гаспинга). Антиги-поксическую активность препаратов определяли по продолжительности резервного времени крыс или мышей в условиях гермокамерыр]. Электрошоковые судороги воспроизводили у крыс в соответствии с международным стандартом путем электрораздражения через глазничные электроды[2].

Группа животных и вид воздействия Доза препарата (мг/кг) Атональное дыхание (гаспинг)

Время (в сек.) Частота дыхательных движений (в мин.)

Интактная (интактные мыши) 13,6±0,87 9,1+0,45

Контрольная (мыши с ЧМТ) 13,7+1,7 7,2+1,5

Опытная 1 (ацедипрол) 100 33,4±3,6** 13,4+1,2

Опытная 2 (мезапам) 20 35,8+3,8** 12,3+ 1,3

Опытная 3 (зопиклон) 7,5 24,7+2,6** 15+1,4*

Опытная 4 (баклофен) 75 20,9+1,1* 16,3+1,6**

Примечание. Значимость различий контрольная — опытная группы: * - Р < 0,05, ** - Р < 0,01. То же и для табл. 2 и 3.

сти резервного времени у травмированных животных, помещенных в гермокамеру, составило соответственно 101%, 67%, 42% Р < 0,05).

Вместе с тем, мезапам не оказывал антигипоксичес-кого действия на изученной модели гипоксии с гипер-капнией (табл. 2).

Таблица 2

Влияние гамкергических препаратов на продолжительность резервного времени мышей с черепно-мозговой травмой в условиях гипоксии с гиперкапнией

действием в отношении ключевых механизмов патогенеза травматических или ишемических повреждений мозга, которые могут обеспечить эффективное восстановление метаболического и ионного гомеостаза не-

При исследовании противосудорожного эффекта препаратов с гамк-позитивными свойствами установлена высокая противосуцорожная активность у ацедип-рола и зопиклона. На фоне действия этих средств защитный индекс был значительно выше, чем у ГАМКв-миметика баклофена и ме-запама. В тех случаях, когда у животных наблюдались судороги, ацедипрол уменьшал продолжительность тонической экстензии на 73% и зопиклон — на 96%. Под влиянием бакло-фена и мезапама длительность тонической экстензии у животных с травмой мозга была меньше на 5668% (табл.3).

С современных позиций необходим отбор средств с многофакторным

рвной ткани, пластичности нейронов и нервно-психического статуса больных [1,3,4,9].

Согласно проведенным исследованиям отдельные вещества, проявляющие ГАМК-позитивное действие, обладают значительным антиишемичес-ким, антигипоксическим, противосу-дорожным эффектом и, очевидно, будут компенсировать функциональную недостаточность ГАМК-систем мозга, вызванную черепно-мозговой травмой. Эти нейропротекторные свойства присущи в большой мере зопик-лону, взаимодействующему с «небен-зодиазепиновым» аллостерическим участком ГАМКа- рецепторов нейронов, и ацедипролу, неспецифично активирующему ГАМКергическую передачу. Эти факты подтверждают значительную фармакологическую активность ГАМКа-миме-тических средств в условиях ишемических повреждений мозга, судорожных состояний и черепно-мозговой травмы [1,6].

Таблица 3

Влияние гамкергических веществ на показатели электрошоковык судорог у крыс с черепно-мозговой травмой

Группа животных и препарат Количество животных Доза (мг/кг) Резервное время (мин.)

Интактная (интактные мыши) 22 23,3+1,8

Контрольная (мыши с ЧМТ) 10 сутки 12 22,9+0,7

Опытная 1 (мыши с ЧМТ + ацедипрол) ОО 00 60,0 100,0 24,5+2,1 32,9+1,9*

Опытная 2 (мыши с ЧМТ + зопиклон) ОО ОО 2,0 7,5 34,8+3,7* 46,3+ 4,2**

Опытная 3 (мыши с ЧМТ + мезапам) ОО ОО 20,0 40,0 20,9+0,6 26+2,7

Опытная 4 (мыши с ЧМТ + баклофен) ОО ОО 7,5 75,0 23,4+2,3 38,9+ 3,2**

Группа животных и Доза Латентный период Длительность Защитный

вид воздействия (мг/кг) тонической экстензии (сек.) тонической экстензии (сек.) индекс

Интактная 1,8+0,8 15,5+0,8 0/10

(интактные крысы)

Контрольная (крысы с ЧМТ) 2,23 + 0,3 10,5 + 0,6* 0/10

Опытная 1 - 100 2,223 + 0,3 2,0+ 0,3** 7/10*

ацедипрол

Опытная 2 - 7,5 2,1+ 0,3 3,5+ 0,4** 8/11*

зопиклон

Опытная 3 - 20 1,9+ 0,3 5,1+ 0,5** 2/10

мезапам

Опытная 4 - 75 1,8+ 0,3 6,1+ 0,7** 5/10

баклофен

STUDY OF NEUROPROTECTIVE PROPERTIES OF GAMKERGIC DRUGS

F.Yu. Belozertsev, S.V. Yuntsev, Yu.A. Belozertsev (Chita State Medical Academy)

Study of neuroprotective properties of GABA-ergic drugs was carried out on model of craniocerebral trauma. It is obvious, that high antiischemic activity is shown in acediprol, mesapam, zopiklone, high antihypoxic action — zopiklone, baklofen, acediprol, high antiseizuric effect — zopiklone, acediprol, baklofen. There was argued, that acediprol and zopiklone is the perspective drugs for the pharmacological treatment of secondary traumatic brain injury.

5. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. — Волгоград, 1990.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белозерцев Ф.Ю., Белозерцев Ю.А. Значение саногене- 6. тических механизмов в нейропротекторной терапии травмы мозга. — Чита: Изд. ЧГТУ, 2004. — 106 с.

2 Дутов АА. Исследование эффективности кавинтона и препаратов тиреоидных гормонов при эпилепсии.: Ав- 7 тореф. дис...докт. мед. наук. — СПб, 1998. — 25 с.

3. Касымов Р.Д., Кондратьев А.Н. Основные принципы хирургического лечения и интенсивной терапии тяже- 8. лои черепно-мозговой травмы. — СПб, 2001. — 116 с.

4. Качков И.А., Амчеславский В.Г., Филимонов Б.А. Алгоритмы лечения тяжелой черепно-мозговой травмы // 9. Consilium medicum. - 1999. - Т. 1, № 2. - С.85-90.

- 315 с.

Кулинский В.И., Михельсон Г.В. Взаимосвязь нейропротекторного и гипотермического эффектов гамкергических веществ при ишемии головного мозга // Нейрохимия. - 2000. - Т. 17, №№ 2. - С.109-114. Мирзоян Р.С. Нейропротекторные и церебровас-кулярные эффекты ГАМК-миметиков // Фармакология. - 2003.- Т.66, №№ 2. - С.53-57. Скоромец Т.А. Вторичная ишемия головного мозга в остром периоде черепно-мозговой травме: Автореф дис... докт. мед. наук. - СПб, 2002. - 44 с. Faden A.L Pharmacologic treatment of acute traumatic brain injury // JAMA. - 1996; - №№ 276. - P.569-57.

10. Green R. W., Haas H.L. The electrophysiology of adenosine in the mammalian central nervous system //Prog. Neuro-biol. - 1991. - Vol.36. - P.329.

11. Lowry O.H.. Passoneau J. V, Hasselber-ger FX, Schulz D. W. Effect of ischemia on known substrates and cofactors of the

glycolitic pathway in brain // J. Biol. Chem. — 1964. — Vol.239. -T.18-30. 12. Shuaib A., Breker-Klassen MM. Inhibitory mechanisms in cerebral ischemia- a brief review // Neurosci. Biobehav. Rev. - 1997. - Vol.21, № 2. - P.219-226._

© КОНОВАЛОВА Т.Т., ТКАЧЕВА Л.М. -

ОПЫТ ГОДИЧНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЦИПРОФИБРАТА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА СО СМЕШАННЫМ ТИПОМ

ГИПЕРЛИПИДЕМИИ

Т.Т. Коновалова, Л.М. Ткачева

(Краевая клиническая больница, Красноярск, гл. врач — Б.П. Маштаков, краевой госпиталь инвалидов ВОВ, гл. врач

— А. Подкорытов)

Резюме. В статье приводятся результаты годичной терапии ципрофибратом у больных ИБС со смешанными типами гиперлипидемий с оЦенкой нагрузочной пробы велоэргометрии. Через год у них выявлено повышение толерантности к физической нагрузке, увеличение объема выполненной работы, достигнутой мощности и снижение коэффициента расходования резервов миокарда.

Ключевые слова. Ишемическая болезнь сердца, ципрофибрат, велоэргометрия, проспективное исследование.

На сегодняшний день остается весьма актуальной проблема вторичной профилактики дислипидемий (ДЛП) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [10]. Сердечно-сосудистые заболевания на почве атеросклероза, рост числа фатальных осложнений, высокий удельный вес в структуре общей заболеваемости, инвалидизации и смертности наиболее трудоспособного населения остаются одной из значимых и нерешенных проблем медико-биологической науки [1,7]. Успех в лечении и профилактике атеросклероза может быть достигнут, если выделено ведущее патогенетическое звено. Таким звеном в настоящее время признаны плазменные липопротеиды, и липопротеидная теория получила наибольшее развитие и неопровержимые доказательства в клинической практике [4,8,11]. Это явилось определяющим моментом для фармакологической коррекции ДЛП и созданию новых гиполипидемичес-ких препаратов. За рубежом вторичная профилактика ИБС с помощью гиполипидемических средств получила приоритетное направление и возведение в ранг национальной политики. В России 60% взрослого населения нуждаются в коррекции атерогенных ДЛП. Однако, гиполипидемические препараты появились на российском рынке сравнительно недавно и опыт применения недостаточен, как и количество научных исследований. В тоже время дискуссионным остается вопрос о правомочности перенесения результатов исследования больших трайлов по липидным программам, проводимых на Западе, на другие популяции. Значительная часть практикующих врачей по-прежнему недооценивает роль нарушений липидного обмена в патогенезе ИБС. Также разнообразие существующих препаратов и отсутствие опыта ставят врачей в затруднительное положение.

Значимость своевременной диагностики, лечения и профилактики атеросклеротического поражения сер-дечно-сосуцистой системы и факторов риска ИБС представляется важнейшей проблемой современной кардиологии.

На современном этапе атеросклероз рассматривается как мультифакторное заболевание, которое связано с хроническим очаговым поражением крупных и средних артерий, с отложением и накоплением в интиме липопротеидов низкой и очень низкой плотности, со-

провождающееся структурно-клеточными изменениями и реактивным разрастанием соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек в сосудистой стенке.

Клиницистам, в первую очередь, необходимо иметь ясный ответ на два вопроса: в чем причина столь необычайно высокой распространенности заболевания, и кого и каким образом следует лечить от возникающих осложнений. В настоящее время наступил такой этап в изучении атеросклероза, когда требуется синтез знаний и мнений представителей всех узких специальных направлений. Поэтому центральное место в теории ате-рогенеза в настоящее время занимают стыковочные узлы, объединяющие параллельно протекающие генетические, биохимические, функциональные и морфологические процессы [8].

В обширных эпидемиологических наблюдениях показано, что примерно в 2/3 случаев атеросклероз начинается с первичных нарушений в обмене липопротеи-дов очень низкой и низкой плотности. В 1/3 случаев начало атеросклероза объясняют снижением концентрации в крови антиатерогеннных липопротеидов высокой плотности. Липопротеидная теория базируется на дисбалансе распределения холестерина между кровью и тканями. Считается, что атерогенные дислипоп-ротеинемии являются основным фактором, ответственным за эпидемию сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом. Повышение концентрации атерогенных липопротеидов в циркулирующей крови вызывается снижением скорости их выделения из кровеносного русла, повышением скорости их синтеза, нарушением метаболизма липопротеидов в плазме крови, включая образование аномальных модифицированных форм. Крупномасштабные исследования, выполненные в различных странах мира, показали наличие отрицательной корреляции между холестерином липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и распространенностью ИБС. Снижение уровня холестерина ЛПВП оказалось наиболее значимым предиктором инфаркта миокарда по сравнению с повышенными общим холестерином в плазме или холестерином липопротеи-дов низкой плотности (ЛПНП). Дискуссионным на протяжении длительного периода оставался вопрос о роли триглицеридов в развитии атеросклероза. В настоящее время гипертриглицеридемия признана незави-

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.