CC BY
21Ye.V.Bubenkova
COMPARATIVE ASSESSMENT OF TOXICITY OF SOME ANILINE DERIVATIVES
Research Institute «Yarsynthes», Yaroslavl
A comparative toxicological study was conducted on 5 derivatives of aniline. As a result of this study, hygienic standards were recommended for workplace air.
УДК 615.917'458.81
Е.Г.Доркина, М.В.Гаврилин, А.Ю.Терехов, Л.Е.Саджая, Ю.А.Огурцов, Е.О.Сергеева
ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ТОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МИКРОКРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ЦЕЛЛЮЛОЗЫ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ
ПРИМЕНЕНИИ
Пятигорская государственная фармацевтическая академия
Микрокристаллическая целлюлоза при длительном применении препятствует увеличению массы тела лабораторных животных за весь период наблюдения. После 2-х месяцев наблюдения проявляются признаки гематоток-сичности, выражающиеся в развитии тромбоцитопении, эритроцитопении, уменьшении содержания гемоглобина, ретикулоцитозе и повышении скорости оседания эритроцитов. Следствием этих явлений является уменьшение времени свёртывания крови.
Ключевые слова: микрокристаллическая целлюлоза, гематотоксичность, время свётрывания крови.
Введение. В настоящее время в фармацевтической промышленности широкое применение в качестве вспомогательного средства находит микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), которая вырабатывается, как правило, из хлопкового волокна. Это белый малогигроскопичный порошок, сильно набухающий в водной среде. МКЦ прекрасно прессуется, а затем при попада-
нии в водную среду легко дезинтегрируется. Эти свойства сделали МКЦ практически не заменимой в производстве таблеток. Эффективным является применение МКЦ для получения иммобилизованных сухих экстрактов из лекарственного растительного сырья. При этом, в ряде случаев, МКЦ по массе составляет основную часть таблетки.
Таблица 1
Динамика изменения массы тела (в г) в условиях хронического эксперимента у крыс, получавших МКЦ
Срок исследования Интактные животные 200 мг/кг 1000 мг/кг 2000 мг/кг
самки самцы самки самцы самки самцы самки самцы
Исходный вес 158,8+7,5 198,8+7,1 171,7+5,3 205,0+12,4 220,8+5,3 221,7+8,6 202,5+8,9 208,3+7,6
2 недели 184,4+6,7 228,3+9,6 191,7+6,1 228,3+10,9 213,3+7,2 196,7+6,5 209,2+11,5 214,2+8,2
6 недель 210,6+5,8 252,4+8,2 212,5+7,2 255,8+10,9 217,5+7,6 242,5+11,8 213,3+10,4 235,8+9,9
8 недель 230,2+7,6 275,6+9,5 218,3+8,3 248,3+10,8 227,5+5,8 229,2+8,5 210,8+9,8 237,5+12,2
Таблица 2
Прирост массы тела (в г) у крыс при введении МКЦ в условиях хронического эксперимента
Срок исследования Интактные Контроль № 1 (МКЦ, 200 мг/кг) Контроль № 2 (МКЦ, 1000 мг/кг) Контроль № 3 (МКЦ, 2000 мг/кг)
самки самцы самки самцы самки самцы самки самцы
2 недели 25,6+1,9 29,5+3,2 20,0+4,28 23,3+4,6 -7,5+1,1 P < 0,001 -25,0+3,7 P < 0,001 6,7+1,33 P < 0,001 5,9+1,10 P < 0,001
6 недель 51,8+4,5 53,6+6,1 40,8+6,9 50,8+5,4 -3,3+0,8 P < 0,001 20,8+2,1 P < 0,001 10,8+3,0 P < 0,01 27,5+6,3 P < 0,05
8 недель 71,8+5,1 76,8+5,3 46,7+6,4 P < 0,05 60,0+6,4 4,2+1,7 P < 0,001 8,3+2,5 P < 0,001 8,3+2,1 P < 0,001 29,2+8,0 P < 0,001
Примечание: Р — достоверность по отношению к интактным животным
J2 самки 122,03+2,86 54,62+0,49* 3,6+0,3* 2 * ^ чо ' f- 4, 114,7 25,6 1,8+0,8 (+430%) 417,8+17,1* 0,33+0,01* (-11%)
0 0 0 2
2 я и 135,1+2,83* 55,51+0,99* 1,5+0,34 06 * ^ СП 5, 103,7 25,2 0,66+0,04* (+136%) 474,3+26,8* (-23%) * 0,01 %) +1 ^ 2,3 ( 0,
J2 самки 126,12+2,02 63,35+1,17 1,8+0,3 5,08+0,05 124,7 24,8 1,1+0,3* (+223%) * ,5 6, чн 3 3, 8 4 0,32+0,01
0 0
0 я и оо сэ 2, +1 ,21 5, 3 61,15+2,34 2,5+0,6* 9 ,0 +1« * ОО сл ^ 5, 117,8 26,0 0,56+0,02* (+100%) 482,6+7,7* 0,32+0,01
J2 самки 129,6+2,27 62,35+2,51 1,2+0,1 5,12+0,04 121,8 25,3 0,56+0,03* (+65%) 507,6+5,2 0,39+0,08
о 0 2 я и 144,75+0,52 69,11+0,65 0,9+0,08 4 * ^f 5, 127,7 26,8 0,33+0,02 556,3+14,4 0,36+0,02
о § т о ив самки 129,14+2,3 67,23+0,37 1,3+0,1 5,16+0,07 130,3 25,0 0,34+0,02 579,2+10,6 0,37+0,01
Ol
3 i т = И f я и 146,06+1,22 69,61+1,11 0,70+0,1 5,62+0,02 124,4 25,9 0,28+0,02 613,6+5,7 0,36+0,001
Показатель Гемоглобин, г/л Гематокрит,% СОЭ, мм/ч Эритроциты, 1012/л Средний объём эритроцита, А Среднее содержание НЬ в эритроците Ретикулоциты,% Тромбоциты, 109/л Осмотическая резистентность эритроцитов, %
В конце 90 годов прошлого века МКЦ начали активно применять для снижения массы тела. Считалось, что МКЦ способствует увеличению содержимого желудочно-кишечного тракта, тем самым вызывает чувство насыщения и уменьшает аппетит. Кроме того, считалось, что МКЦ приводит к снижению всасывания жиров и холестерина. В это же время МКЦ была зарегистрирована в качестве лекарственного средства. Для приёма МКЦ были установлены дозы 0,3— 0,5 г/кг/сутки. В отдельных случаях рекомендовалось принимать до 1 г на кг массы тела в сутки. Особенно широкое распространение МКЦ получила в составе различных БАД к пище. Вме-§ сте с тем подробных данных о токсических свой-I ствах МКЦ в доступной литературе нами не об-
^ наружено.
н
м Целью настоящей работы было изучение воз-
| можного повреждающего действия МКЦ при
^ длительном применении в соответствии с [1].
~ В данной работе приведены только сведения о
| действии длительного применения МКЦ на не-
^ которые гематологические показатели, парал-
| лельно оценивали влияние МКЦ на динамику
£< изменения массы тела.
ц Материалы и методы исследования. В работе
^ использовали МКЦ, соответствующую ФС 42-
§ 3728-99. Опыт проводили на белых крысах
§ Экспериментальным животным МКЦ один раз
§ в сутки вводили перорально в дозах 200, 1000 и
§ 2000 кг/кг, что соответствует суточным дозам для
§ человека 2,5, 12 и 24 г, соответственно. § По окончании опыта животных декапитиро-вали под наркозом и проводили необходимые
§ гематологические исследования. Интерпрета-
^ цию полученных результатов проводили в соот-
Й ветствии с [2].
| Результаты и обсуждение. Как следует из
§ представленных результатов (табл. 1 и 2), влия-
д ние МКЦ на массу тела животных в наибольшей
| степени наблюдали у самок, которые за 8 недель
§ наблюдения набирали вес с меньшей скоростью,
§ чем самцы.
§ Самки контрольной группы, получавшие
к МКЦ в дозе 200 мг/кг, не набирали в весе в тече-
| ние всех 2-х месяцев эксперимента (табл. 2), но
| отставание в прибавлении веса по сравнению с
^ интактными животными у этих самок было ме-
*. нее выраженным, чем в контрольной группе №
ч 2, а именно: на 74% через 2 недели, на 79% че-
ю
н рез 6 недель и на 88% через 8 недель. У самцов контрольной группы № 3 наблюдали точно та-| кую же ситуацию: в течение 2-х месяцев у них не ^ было достоверного прибавления в весе по срав-§ нению с интактными животными, но отставание
а '
а
в приросте веса у них было менее выраженным, чем в контроле № 2: через 2 недели — на 77%, че-
Примечание. Здесь и в табл. 6: Т — начало свертывания крови; Т2 — окончание свертывания крови; Т — продолжительность времени свертывания крови; V!, У2, У3, Уср. — скорость свертывания крови соответственно на 1, 2, 3-ей минутах и средняя скорость
Таблица 4
Влияние длительного применения МКЦ на содержание в крови лейкоцитов и лейкоцитарную формулу
Показатель Интактные животные 200 мг/кг 1000 мг/кг 2000 мг/кг
самцы самки самцы самки самцы самки самцы самки
Лейкоциты, 109/л 6,02+0,61 4,83+0,55 5,11+0,33 4,33+0,15 4,34+0,18 4,61+0,19 5,11+0,59 4,15+0,43
Эозинофилы,% 1,4±0,2 1,1+0,03 1,3+0,2 1,3+0,2 1,1+0,1 1,2+0,2 1,1+0,2 1,2+0,3
Палочкоядерные нейтрофилы, % 3,3+0,7 3,1+0,4 3,2+0,3 2,7+0,2 2,8+0,5 2,8+0,3 3,0+0,4 3,8+0,6
Сегментоядерные нейтрофилы,% 20,6+1,2 21,2+0,5 21,0+0,7 20,2+0,47 17,2+1,1 19,8+0,6 20,3+0,4 17,5+1,1* (-17%)
Лимфоциты,% 68,9+0,7 68,0+0,6 67,7+1,3 69,3+0,7 72,2+1,7 69,8+0,7 69,0+1,1 72,5+1,3* (+7%)
Моноциты,% 6,8+0,1 6,8+0,3 6,83+0,3 6,66+0,4 6,66+0,2 6,5+0,6 6,33+0,5 4,5+0,2* (-34%)
Таблица 5
Влияние длительного применения МКЦ на показатели процесса свертывания крови у самок
Показатель Интактные животные 200 мг/кг 1000 мг/кг 2000 мг/кг
Т1, сек 70,1+11,8 51,2+6,6 57,8+8,52 64,3+9,09
Т2, сек 273,0+29,0 223,5+11,1 232,8+10,8 274,3+32,2
Т, сек 206,7+29,6 180,2+9,1 175,2+6,4 180,1+23,5
V1, отн. ед. 4,3+1,4 3,75+0,5 8,3+1,3 4,3+1,5
У2, отн. ед. 6,3+1,2 10,5+1,2 7,5+0,6 6,75+1,8
У, отн. ед. 6,3+0,6 7,7+1,0 5,5+0,644 7,0+1,4
Уср., отн. ед. 5,7+0,8 7,3+0,2 7,1+0,404 6,0+1,4
Таблица 6
Влияние длительного применения МКЦ на показатели процесса свертывания крови у самцов
Показатель Интактные животные 200 мг/кг 1000 мг/кг 2000 мг/кг
Т1, сек 83,2+8,6 55,8+4,0 P < 0,05 63,5+8,34 48,2+6,3 P < 0,05
Т2, сек 290,5+31,0 237,8+18,6 P > 0,05 228,5+28,2 186,6+9,8 P < 0,01
Т, сек 210,4+31,8 184,6+12,0 180,8+23,4 140,3+7,74 P < 0,05
У1, отн. ед. 4,3+0,2 5,8+0,4 P < 0,05 4,2+0,7 6,4+1,1
У2, отн. ед. 6,0+1,4 7,2+1,8 9,75+1,7 8,8+1,8
У3, отн. ед. 8,5+0,6 8,5+1,2 6,0+1,5 8,8+1,8
Уср., отн. ед. 6,3+0,8 7,2+0,6 6,7+0,8 8,0+1,5
рез 6 недель — на 49%, через 8 недель — на 62%, т. е. в меньшей степени, чем у самок.
Наиболее значительным оказалось влияние длительного применения МКЦ (8 недель) на некоторые показатели крови. Полученные результаты представлены в табл. 3—4. Как следует из представленных результатов, длительное применение МКЦ в дозе 200 мг/кг не повлияло на исследуемые показатели. Увеличение экспериментальной дозы до 1000—2000 мг/кг привело к оди-
наковому и достоверному по отношению к ин-тактной группе снижению уровня гемоглобина, причём для самок снижение было более заметным.
При воздействии дозы 2000 мг/кг и у самцов и у самок наблюдали уменьшение гематокрита, которое, по-видимому, связано с уменьшением среднего объёма эритроцита. В связи с тем, что эти изменения не были критическими их достаточно трудно интерпретировать. Например,
снижение концентрации гемоглобина возможно при гипергидратации, при этом наблюдается и снижение уровня гематокрита. Однако уменьшение среднего объёма эритроцита, свидетельствует об обратном. В данном случае можно вести речь о симптомах гемолитической анемии. В пользу такого предположения говорит тот факт, что в группах животных, получавших МКЦ в дозах 100 и 2000 мг/кг, наблюдали ретикулоцитоз и тромбоцитопению.
Кроме того, у экспериментальных животных, получавших МКЦ в дозах 1000 и 2000 мг/кг, наблюдалось увеличение СОЭ. Как известно, скорость оседания эритроцитов увеличивается при эритропении, что хорошо коррелируется с другими показателями.
Анализ результатов влияния применения МКЦ на лейкоцитарную формулу крови показал, что длительное применение данного соединения принципиального влияния на эти показатели не оказало. Только применение МКЦ в дозе 2000 мг/кг вызвало моноцитопению, которая сопровождается незначительной нейтропенией у самок, что может быть следствием угнетения кроветворения. В целом эти изменения не выходят за пределы физиологической нормы.
Существенные изменения со стороны содержание гемоглобина, эритроцитов и ретикуло-
цитов послужили основой для изучения влияния длительного применения МКЦ на показатели свёртываемости крови (табл. 5—6). Как следует из представленных результатов, применение МКЦ у самцов дозозависимо уменьшает время свёртывания крови, у самок данное влияние МКЦ выражено в значительно меньшей степени и может идти речь об определённой тенденции.
Заключение. Проведённые исследования показывают что применение МКЦ способствует уменьшению массы тела. Однако её применение бесконтрольно и в больших дозах может привести к существенным изменениям ряда гематоло-гичеких показателей. В связи с этим следует рекомендовать лицам, принимающим МКЦ или содержащие её препараты длительное время, периодически контролировать гематологические показатели.
Список литературы
1. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У.Хабриева. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 2005. — С. 41-54.
2. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. - М.: Медицина, 2000. - С. 14-41.
Материал поступил в редакцию 11.10.06.
f- Л
9-й Международный форум
по галогенированным циклическим углеводородам (НСН)
и пестицидам для стран Центральной и Восточной Европы,
Кавказа и Центральной Азии
20-22 сентября 2007 г.
Кишинев, Республика Молдова
Контактная информация:
Кишинев, MD 2005, ул. Космонавтов 9, офис 614
Тел.: (373 22) 22-68-49
Факс: (373 22) 22-62-54
E-mail: forum.secretariat@moldovapops.md
Website: www.hchforum.com; www.moldovapops.com
V- J
Ye.G.Dorkina, M.V.Gavrilin, A.Yu.Terekhov, L.Ye.Sadzhaya, Yu.A.Ogurtsov, Ye.O.Sergeyeva
INVESTIGATION OF CERTAIN TOXICOLOGICAL PROPERTIES OF MICROCHRYSTALIC CELLULOSE IN LONG USE
State Pharmaceutical Academy of Pyatigorsk
When long used, microchrystalic cellulose impedes the growth of body weight of test animals.After 2 month of observation, signs of hemotoxicity were noticed which manifested in the development of thrombocytopenia, erythrocytopenia, decrease of erythrocyte concentration, reticulocytosis and increase of erythrocyte sedimentation rate. The follow-up of this phenomenon is a decreased time of blood coagulability.
