CC BY
24УДК 615.22.099
С.А.Рожнова, М.В.Гаврилин, Т.А.Лысенко, А.В.Крикова
ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ТОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ АМЛОДИПИНА
БЕЗИЛАТА
Пятигорская государственная фармацевтическая академия
Проведено изучение хронической токсичности антиангинального препарата амлодипина безилата в 2 различных таблетированных формах. Установлено, что при введении амлодипина крысам в течение месяца в терапевти-ческах дозах незначительно увеличивается количество ретикулоцитов, эритроцитов, возрастает гематокрит и осмотическая резистентность эритроцитов. Полученные результаты указывают на некоторые нарушения кровообращения, приводящие к гипоксии. Увеличение выработки эритроцитов при этом является компенсаторной реакцией. Препарат при длительном приеме способен оказывать некоторое миелотоксическое действие.
Ключевые слова: амлодипина безилат, хроническая токсичность, миелотоксическое действие, увеличение выработки эритроцитов.
Введение. Амлодипин — производное дигид-ропиридина — антагонист кальция второго поколения. Амлодипин связывается с дигидропи-ридиновыми рецепторами, блокирует кальциевые каналы, ингибирует трансмембранный переход ионов кальция внутрь клетки (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает пролонгированный дозозависимый антигипертензивный эффект. Гипотензивное действие обусловлено прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Уменьшает выраженность ишемии миокарда за счёт расширения периферических артериол, мало влияя на частоту сердечных сокращений. Препарат применяется в виде безилата в виде таблеток, содержащих 5 и 10 мг активного вещества [3].
В виду высокой активности данного препарата освоение производства таблеток, содержащих амлодипин, является целесообразным. В связи с этим на ЗАО «Биоком» (г. Ставрополь) освоена технология производства таблеток амлодипина.
Материал и методы исследования. Задачей настоящего исследования являлось сравнительное изучение токсических свойств отечественной и зарубежной лекарственных форм, в частности, влияние амлодипина на гематологические показатели крыс получавших сравниваемые лекарственные формы перорально в виде суспензии в течение 1 месяца в двух дозах. Одна из которых терапевтическая (1 мг/кг), рассчитанная с учетом межвидового переноса доз [2], другая превышает терапевтическую в 10 раз. Исследования проводили отдельно на самцах и самках. Для проведения опыта использовали по 6 групп животных. В группах 1—2 крысы получали изотонический раствор натрия хлорида в дозах 1 и 10 мг/кг, в группах 3 и 4 таблетки отечественного производства в дозах 1 и 10 мг/кг и в группах 5—6
животные получали таблетки нормодипин (Гедеон Рихтер) в тех же дозах. По окончании опыта животных декапитировали под наркозом, собирали кровь и выполняли общеклинические анализы по общепринятым методикам, полученные результаты представлены в табл., интерпретацию данных приводили с учётом литературных сведений [1, 4].
Результаты и обсуждение. Влияние амлодипина на количество эритроцитов в крови. Введение амлодипина в течение 28 дней привело к повышению количества эритроцитов в группах, получавших амлодипин-биоком и нормодипин. Причём эти изменения характерны для самцов и для самок. Таким образом, амлодипин способен вызывать незначительную эритремию, так как показатели не выходят за пределы физиологических норм.
Влияние амлодипина на количество ретикуло-цитов в крови. В связи с тем, что ретикулоциты являются молодыми формами эритроцитов, их количество может объяснить сдвиги в количестве эритроцитов. В данном случае для двух изучаемых препаратов на больших дозах (10 мг/кг) наблюдается увеличение количества ретикулоцитов. Это может быть связано с гипоксией или усилением костномозгового кроветворения. В целом изменения показателя незначительны.
Влияние амлодипина на средний объём эритроцита. Средний объём эритроцита — показатель, который позволяет дифференцировать возможные анемии. В данном случае у самцов и самок наблюдали возрастание среднего объёма. Вместе с тем, изменение среднего объёма эритроцита возможно не только при развитии анемий, но при поражениях печени, что в данном случае более вероятно.
Влияние амлодипина на среднее содержание гемоглобина в эритроците. Полученные результа-
Результаты клинического анализа крови экспериментальных животных (крысы-самцы - числитель, крысы-самки - знаменатель) получавших 0,9% раствор натрия хлорида (1 -я, 2-я группы),таблеток амлодипин-биоком в дозе 1 мг/кг (3-я группа), таблеток амлодипин-биоком в дозе 10 мг/кг (4-я группа), таблеток нормодипина в дозе 1 мг/кг(5-я группа) и 10 мг/кг (6-я группа), (М+т, п = 6)
■
СО СО
I
Показатель 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа 6 группа
Эритроциты, 1012г/л 4,2+0,03 4,3+0,029 4,7+0,13 4,6+0,2 5,25+0,18** 5,31+0,12** 5,35+0,1** 5,4+0,3** 5,35+0,08** 5,5+0,1** 5,36+0,05** 5,42+0,09**
Ретикулоциты, % 0,35+0,12 0,69+0,2 0,36+0,19 0,37+0,24 0,5+0,06 0,51+0,09 0,63+0,05**-$* 0,65+0,08**-$* 0,53+0,08** 0,57+0,1** 0,76+0,05*-** 0,8+0,07*-**
Гемоглобин, г/л 144,1+2,1 145,0+5,3 139,8+7,1 149,6+7,7 138,1+1,39 140,6+1,9 137,3+2,9 145,3+3,5 139,06+1,29 146,4+2,9 137,3+0,91 136,7+0,5*
Средний объём эритроцита, А 107,1 104,9 98,1 100,0 118,7 118,5 111,4 111,3 115,5 111,8 116,2 115,3
Среднее содержание гемоглобина в эритроците 34,3 33,7 29,74 35,52 26,3 26,5 25,7 26,9 25,9 26,6 25,6 25,2
СОЭ, мм/ч 2,3+0,4 2,45+0,33 2,0+0,5 2,1+0,7 2,5+2,25 2,46+2,5 1,16+0,4 1,3+0,35 3,33+2,8 3,5+2,1 1,38+0,51 1,33+0,7
Гематокрит, % 45,0+4,2 45,1+3,2 46,1+3,2 46,0+2,3 62,3+3,2** 62,9+1,9** 59,6+2,5** 60,1+4,4** 61,8+2,7** 61,5+3,4** 62,3+1,9** 62,5+2,6**
Осмотическая резистентность, % №С1 0,37+0,07 0,38+0,05 0,31+0,02 0,31+0,04 0,35+0,03 0,34+0,09 0,3+0,01* 0,3+0,01 0,35+0,03 0,35+0,03 0,28+0,02* 0,27+0,01*
Лейкоциты, 10 9/л 4,9+0,2 4,88+0,2 5,1+0,04 5,1+0,03 6,3+1,69** 6,4+1,5** 4,26+0,24* 4,3+0,15* 5,96+2,33 5,9+2,0 5,0+0,6 5,08+0,09
Эозинофилы, % 1,0+0,18 1,0+0,18 1,2+0,1 1,2+0,01 2,16+0,75** 2,13+0,29** 1,66+0,51** 1,68+0,4** 2,0+0,5 2,0+0,7 1,66+0,5 1,62+0,3
Базофилы,% - - - - - -
Нейтрофилы палочкоядерные, % 5,9+0,3 5,7+0,09 5,3+0,2 5,31+0,08 2,66+0,51** 2,67+0,5** 2,0+0,63** 2,0+0,52** 2,66+2,1 2,7+1,5 1,83+1,16 1,89+1,2
Сегментоядерные, % 32,6+0,9 33,3+0,5 34,8+1,8 34,2+1,03 21,0+2,82** 21,2+2,26** 19,16+0,98** 19,8+0,5** 21,5+3,72** 21,6+2,3** 20,33+1,86** 20,5+1,44**
Лимфоциты, % 53,5+1,8 54,1+1,2 56,1+0,8 59,3+1,3 67,16+3,12** 67,0+1,2** 71,16+0,75** 71,5+0,5** 66,3+6,21** 68,0+5,5 69,16+3,5** 69,5+6,3**
Моноциты, % 4,3+0,42 4,3+0,36 4,4+0,3 4,4+0,34 7,0+0,89** 7,1+0,9** 6,0+0,63*$** 6,5+0,31*$** 7,33+0,81** 7,2+0,36** 7,16+1,16** 7,3+0,9**
Тромбоциты, 109/л 528,5+21 522,0+12,3 520,1+11 525,1+17,0 563,1+5,2& 566,2+7,7& 656,17+36,0*** 653,2+21,0*** 514,0+36,6 545,0+21,7 647,0+5,36*-** 655,0+6,3*-**
1П
го
о
00 о\ чо
ы
Н
О «
о
к «
§
о -1
X
М
О «
К »
го
м
0 н
1
к
£ ■ь.
-
о о
о\
Примечание: * — достоверно относительно амлодипина в дозе 1 мг/кг; * — достоверно относительно нормодипина в дозе 1 мг/кг;$ — достоверные различия между максимальными дозами нормодипина и амлодипина; & — достоверные различия между минимальными дозами нормодипина и амлодипина; ** — достоверно относительно контрольных групп животных
ты позволяют достоверно судить о том, что приём амлодипина в виде двух лекарственных препаратов однозначно приводит к снижению содержания гемоглобина в эритроците. Снижение среднего содержания гемоглобина в эритроците возможно при различных анемиях, свинцовом отравлении, нарушении синтеза порфиринов. В данном случае сложно связывать изменение этого показателя с развитием анемии, так как он не коррелируется с другими клиническими показателями.
Влияние амлодипина на гематокрит. Длительное применение амлодипина привело к достоверному, по сравнению с контролем, увеличению гематокрита, что можно объяснить увеличением количества эритроцитов в крови. Повышение гематокрита также возможно при гипоксии и резком увеличении диуреза, однако в ходе эксперимента этого не было отмечено.
Влияние амлодипина на осмотическую резистентность эритроцитов. В ходе эксперимента установлено достоверное увеличение осмотической резистентности эритроцитов для двух сравниваемых препаратов, но только на максимальных дозах. Такое явление может наблюдаться при гемоглобинопатии — состоянии, обусловленном присутствием в красных кровяных тельцах (эритроцитах) одного или нескольких аномальных (патологических) гемоглобинов. Развитие гемоглобинопатии возможно с наличием циркуляторной гипоксии, связанной с нарушениями кровообращения. Вместе с тем, эти явления наблюдаются при применении амлодипина в дозе, превышающей терапевтическую в 10 раз, что не может служить основанием для опасений при назначении препарата.
В ходе эксперимента установлено, что общее количество лейкоцитов при применении амлодипина в виде двух препаратов не меняется, хотя имеются отдельные колебания в их количестве, не выходящие за пределы физиологических норм.
Вместе с тем, наблюдается увлечение количества эозинофилов, вне зависимости от доз, препаратов и пола животных, что очевидно свидетельствует о возможности развития аллергических реакций на фоне приёма амлодипина.
Значительно более важным побочным действием амлодипина является выраженная ней-тропения. Причём она проявляется для двух испытуемых препаратов, вне зависимости от пола животных и уже на терапевтической дозе. Вместе с тем, миелотоксическое действие характерно для многих лекарственных препаратов. Одновременно у всех животных, получавших лекарственные препараты, содержащие амлодипина
бесилат, наблюдается лимфоцитоз, который является компенсаторной реакцией на нейтропе-нию.
Другим негативным последствием применения таблеток, содержащих амлодипин, является моноцитоз. Несмотря на то, что это увеличение не выходит за пределы нормы, можно считать, что длительное применение амлодипина вызывает развитие некоторых воспалительных процессов, например в печени или почках.
Влияние амлодипина на количество гемоглобина в крови. Для всех групп животных достоверного изменения содержания гемоглобина не отмечено.
Влияние амлодипина на скорость оседания эритроцитов. Применение амлодипина в течение 28 дней на данный показатель достоверно не влияет.
Заключение. Длительное применение амлоди-пина безилата сопровождается незначительным увеличением количества ретикулоцитов, эритроцитов, возрастанием гематокрита и осмотической резистентности эритроцитов, что может быть связано с увеличением продукции эритроцитов. Можно также предположить, что некоторые нарушения кровообращения, приводят к гипоксии и увеличение выработки эритроцитов являющихся компенсаторной реакцией. Препарат при длительном приёме способен оказывать некоторое миелотоксическое действие.
Длительный приём амлодипина способен привести к незначительному снижению тимоловой пробы, общего билирубина и холестерина и увеличить продукцию альбуминов. Возможно, именно поэтому усиливается экскреция билирубина и холестерина.
Однако эти изменения, как правило, не выходят за пределы физиологических норм и характерны для обоих изучаемых форм.
Список литературы
1. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина, 2000. — С. 14-40.
2. Руководство по экспериментальному. (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Издание 2 перераб. и доп. / Под ред. чл.-корр. РАМН, Р.У.Хабриева. М.: 2005. — С. 41-53.
3. Энциклопедия лекарств. — 12 вып. /Гл. ред. Г.Л.Вышковский. М.: РЛС-2005, 2004. — С. 107-109.
4. Юрковский О.И., Грицюк А.М. Общеклинические анализы в практике врача. М., 1997. — С. 11-29.
Материал поступил в редакцию 01.11.05.
S.A.Rozhnova, M.V.Gavrilin, T.A.Lysenko, A.V.Krikova STUDY OF CERTAIN TOXIC PROPERTIES OF AMPLODINE BESYLATE
State Pharmaceutic Academly of Pyatigorsk
Chronic toxicity of amplodine besylate, antianginal preparation, was studied in two different tablet forms. It was found out that administration of amplodine to rats for a month in therapeutic doses leads to an insignificantly increased amount of reticulocytes and erythrocytes, growing hematocrite and osmtotic resistance of erythrocytes. The outcome of the study showed a certain disturbance of blood circulation leading to hypoxia. The increase in erythrocytes production presents a compemsatory response. Long administration of the preparation can produce a certain myelotoxic action.
УДК [616.61-06:616.632]-053.4
Б.А.Кацнельсон, Л.И.Привалова, С.В.Кузьмин, Е.П.Киреева, Н.А.Хрущева, Я.Б.Бейкин, Т.В.Постникова, Н.С.Журавлёва, Н.П.Макаренко, А.В.Поровицина, С.А.Денисенко, Ю.И.Солобоева
СВЯЗЬ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ПОЧКАХ У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА С СОДЕРЖАНИЕМ КАДМИЯ И СВИНЦА В МОЧЕ
Екатеринбургский Медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий Роспотребнадзора, Уральская государственная медицинская академия, Диагностический Центр лабораторной диагностики ВИЧ, инфекционной патологии и
болезней матери и ребёнка, Екатеринбург
В эколого-эпидемиологических исследованиях, проведенных на выборках из клинически здорового детского населения 4 уральских городов, установлена связь между концентрациями в моче свинца и кадмия, с содержанием р2-микроглобулина (чувствительного маркёра повреждения почечных канальцев).
Ключевые слова: повреждение почек, содержание кадмия и свинца в моче.
Введение. Хроническая патология системы мочевыделения и, в частности, заболевания с поражением почечных канальцев (пиелонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, тубулоинтер-стициальный компонент при гломерулонефри-те) играют важную роль в заболеваемости детского населения России, в особенности, её промышленных регионов. Примером может служить Свердловская область и некоторые её города, в особенности, которые занимают в этом отношении одно из первых мест. Так, например, если в 1996 го. заболеваемость болезнями системы мочевыделения на 1000 детей составляла по Российской Федерации в целом 15,4, а в 1997 г. — 16,3, то по Свердловской области — 38,3 и 39,6, а по городу Верхняя Пышма (в то время вместе с г. Среднеуральском) — 60,0 и 65,4 соответственно. Положение существенно не изменилось и в последующем; так, в 2002 г. показатели по области варьировали от 45,1 до 49,3 на 1 000 детей (в зависимости от возраста), причём в 75% случаев речь шла о тубуло-интерстициальных заболеваниях почек [1].
Такое особое положение данного региона косвенно свидетельствует о существенной роли в развитии рассматриваемой патологии техногенного загрязнения среды обитания. В частности, учитывая развитую здесь цветную металлургию и значительную автотранспортную нагрузку городов, особое значение имеет загрязнение среды кадмием и свинцом. Судя по данным о содержании этих двух металлов в моче детей младшего школьного и дошкольного возраста, нагрузка детского организма ими, как правило, наиболее высока именно в тех городах Свердловской области, которые находятся под воздействием выбросов предприятий цветной металлургии [2]. Оценка непрофессиональной кадмиевой экспозиции, которой подвергалось население Верхней Пышмы (вместе со Среднеуральском), позволила обосновать прогноз высокой нефрологиче-ской заболеваемости этого населения [3].
Нефротоксичность кадмия и свинца неоднократно демонстрировалась как в экспериментальных, так и в эпидемиологических исследованиях, однако последние, как правило, оцени-
