CC BY
16УДК 547. 235. 21 211
Изучение количественной зависимости биологической активности
азометинов от их строения
Л. Г. Бабаева, М.З. Зейналов, А.Ф. Керемов, P.M. Саидова
Данная работа является продолжением исследований по использованию корреляционного анализа для изучения взаимосвязи между строением и биологической активностью азометинов [1.2].
Объектами исследований были выбраны две серии азометинов, отличающихся между собой строением, а именно:
I серия 2 серия
"" _ _ 1 " 2 1 = N Ы СН з СНО -К СН з
4 ---'■'
где X: п-Ы02, м-Ш2, п-ЩСЩ2, о-ОН.
Внутри серий переменной величиной является заместитель X, а между собой серии отличаются строением ароматического кольца, связанного с азотом азометиновой группы: в первой серии - пиридиновое, во второй -ароматическое с п-метокси-группой.
Азометины синтезированы на кафедре орг. химии доц. Керемовым А.Ф. из первичных ар ил аминов и аренкарбальдегидов по реакции:
АГ-1МН2 + °^С-Аг^Аг^=СН-Аг + Н20 Н
Характеристика азометинов дана в таблице 1. Выбор объектов исследований основан на литературных данных [3] о биологической активности азометинового центра -Ы=СН-, т. е. способности воздействовать на живую материю. Основная роль большинства биологически активных веществ связана со способностью торможения процессов свободнорадикального окисления, которые протекают в живых организмах, т. е. с антиокислительной активностью (АОА) [4].
Таблица № 1. Характеристика азометинов
№ соед. Заместитель X Название Количественные характеристики \Ъ 161
а + а Я» 42 Чз 44
I п- N(CH3)2 2-1Ч-(4-диметил-аминобензалиден)-аминопиридин со 00 о О o vO es os 0 0" 1 СЧ о о" го о" 1 О о" 1
1 серия II M-N02 2-N-(3-нитробензалиден)-аминопиридин г-о" 0 0" r- ЧО O" ÍN en 0 0 0" г-о о -0,10 го <о о4
III n-N02 2-Ы-(4-нитробен- залиден)-аминопиридин оо г-; о" CN ОО О" Os O" CM 0 0 1 ¡ -0,06 1 1 ' см о о" 1 о о" 1
iv о-ОН 2-Ы-салициден-аминопиридин г-гл о" \ (N 0" i <N On r. O 0 0" со о о" 00 0 О 1 го о" J о" 1
v п- N(CH3)2 4-MeTOKCH-N-(диме-гиламинобензали-ден)-анилин го 00 о" O" 1 O 1 <N eo -1 О о" 00 <0 0" t 0 <э 1
я я а а> vi m-no2 4-метокси-М-(3-нитробензалиден)-анилин г- о" o r- 0,67 1 _____ 00 <N г—< ©л о г- о" 1 о о
п vii n-N02 4-метокси-Ы-(4-нитробензалиден)-анилин оо г- о <n 00 0 Os in ts го о" 1 -0,04 (n <э о" (
viii о-ОН 4-метокси-Ы-сали-цидененанилин г- со 0 <n o" 1 <N Os O o rn <N о" оо о о" i СЧ О 1
Такая активность была обнаружена и определена в работе [5] для двух серий азометинов, изученных нами (I - VIII) при трех различных концентрациях. Для определения АОА была выбрана модельная система субстрат - линоленовая кислота, с добавлением плазмы крови. Поэтому далее необходимо было выбрать надежный критерий оценки АОА, соответствующий единой концентрации азометинов. С этой целью мы воспользовались корреляционным анализом [6], и методом наименьших квадратов для каждого азометина (I - VIII) рассчитали зависимости АОА от концентрации (С) по уравнению:
АОА = ( АОА)0 + рС, (1)
где (АОА)о ир - константы данной зависимости.
Программа расчетов этих регрессий была составлена проф. каф. физической химии ДГУ Зейналовым М.З. Параметры этих уравнений представлены в табл. 2 и на рис. 1, 2.
Таблица 2. Параметры корреляционных уравнений АОА = (АОА)0+ рС
№ соед. (АОА)о ± Д(АОА)о р±Др г s
I 74,79 ±4,32 23,81 ±9,07 0,93 3,53
§ о. 11 56,05 ±12,73 72,54 ±30,08 0,92 10,40
<1> о III 72,85 ±8,35 37,46 ±19,72 0,93 6,82
IV 56,55 ± 11,36 55,60 ±23,85 0,92 9,27
V 57,45 ± 14,83 69,44 ±40,03 0,97 12,11
(X VI 53,00 ±13,94 88,47 ±37,65 0,92 11,39
й> о (N VII 41,00 ±7,92 96,12 ±21,39 0,98 6,47
VIII 51,10 ±14,08 80,89 ±33,25 0,92 11,49
105
95
85
о /Ь
<
65
55
0,1 0,2 0,3 0,4 С, моль/л
Рис. 1. Корреляция АОА = 56, 05 + 72, 54 *С; г - 0.92 1 серия (II)
0,2 0,3 0,4 0,5 С, моль/л
0,6 0,7
Рис. 2. Корреляция АОА = 53.00 + 88.47 *С; г = 0.92 2 серия (VI)
Анализ полученных данных проводили по двум величинам риг: г - коэффициент корреляции, является показателем «добротности» регрессии (-1< г >1). Чем ближе г к единице, тем сильнее корреляционная связь и зависимость ближе к линейной [6];
р - константа данной зависимости, которая характеризует чувствительность изменения основного параметра серии.
Значения коэффициентов корреляции (г) для всех соединений > 0,90, это свидетельствует о высокой надежности корреляции. Как видно из рис. 1, 2, р представляет собой значение АОА = Д АОА/АС, т. е. это антиокислительная активность, отнесенная к единице концентрации азометина. Эту величину (АОА') мы использовали для дальнейших расчетов в корреляционных уравнениях, устанавливающих взаимосвязь между антиокислительной активностью и строением азометинов.
Учитывая, что заместители X (n-N02, m-N02) n-N(CH3)2, о-ОН) удалены от реакционного азометинового центра, и поэтому влияние пространственного фактора несущественно, основное влияние оценивали с позиции теории электронных смещений [8]. При этом количественными характеристиками были выбраны: индукционные константы разных видов (а, а0, сг+), дипольный момент (ju) и величины зарядов на отдельных атомах {q}, q2, q3, q4). Значения их даны в табл. 1.
Предварительно мы просчитали и проанализировали взаимосвязь между этими характеристиками по схеме:
с
Параметры корреляционных уравнений представлены в табл. 3 - 6 и на рис. 3, 4.
-0.6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0.4 0,6 0.8 1.0
Рис. 3. Корреляция ц= 1.79 +2.60 V; г-0.92 1 серия
0,5
-0,13 -0,11 -0,09 -0.07 -0.05 -0,03 -1,0006-2
Рис. 4. Корреляция ц =8,48 + 56,53 *q3; г = 0, 99 2 серия
Таблица № 3. Параметры корреляционных уравнений ц = (ц)0 + ра
3 ^~^-лараметры инд. констГ^-^ (ц)о±А(ц)о p ± Др r s
a и с 2,27 ±0,47 1,96 ±0,68 0,90 0,93
о 1,79 ±0,46 2,60 ±0,79 0,92 0,85
+ a 2,78 ±0,50 1,27 ±0,46 0,89 0,97
в? a 3,28 ± 1,46 2,02 ±2,10 0,56 2,91
К о (N 3,08 ±1,35 2,49 ±2,31 0,61 2, 47
+ СУ 4,01 ± 1.33 1,15 ±1,22 0,56 2, 57
Таблица № 4. Параметры корреляционных уравнений ц =(ц)о + pq pa
^^^параметр ы заряд (ц)о±А(и)0 р± Ар г s
ft qi 2,44 ±1,17 1,44 ±24,19 0,04 2,14
о 42 1,91 ±0,60 -10,52 ±25,95 0,28 2,06
4з 2,38 ± 1,11 -1,21 ±10,58 0,08 2,13
44 3,68 ±2,95 15,38 ±33,56 0,31 2,03
w 4) 3,42 ±0,69 -102,27 ±35,84 0,90 1,38
s a i> 42 12,15 ±2,25 125,63 ±32,36 0,93 1,06
о <4 4з 8,48 ±0,52 56,53 ±5,57 0,99 0,43
Таблица № 5. Параметры корреляционных уравнений q! (4i)o + ps
^-^пар ам етр ы инд. консгг--^^ (qt)o±A(qi)o р± А р г s
§ Оч
о о о -0,02 ±0,03 0,03 ±0,04 0,44 0,06
о" -0,03 ±0,31 0,03 ±5,33 0,41 0,06
+ a -0,01 ±0,03 0,02 ±0,03 0,46 0,06
a a -0,00 ±0,01 -0,02 ±0,01 0,86 0,01
0° 0,01 ±0,01 -3,16 ±0,01 0,88 0,01
и о (N + a -0,01 ±0,01 -0,02 ±0,01 0,85 0,01
Таблица № 6. Параметры корреляционных уравнений q2 = (q2)o + ро
BS S ^^^хтараметры инд. констГ^^_ (q2)0±A(q2)o р±Ар г s
Он о -0,04 ±0,02 -0,04 ±0,03 0,64 0,04
о о" -0,04 ±0,02 -0,05 ±0,04 0,61 0,04
0+ -0,05 ±0,02 -0,02 ±0,02 0,66 0,04
« К а -0,07 ±0,01 0,01 ±0,01 0,76 0,01
Он а» -0,07 ±0,01 0,02 ±0,01 0,79 0,01
(N + о -0,06 ±0,01 0,01 ±0,01 0,76 0,02
Сначала мы изучили взаимосвязь величины дипольного момента (р) со всеми видами индукционных констант (а, о, <т+) по уравнению:
р=р0+р<х (2)
Из табл. 3 видно, что «добротность» корреляций выше для 1 серии азометинов (г > 0,90). Это обусловлено тем, что наличие пиридинового кольца и системы сопряженных связей практически не изменяет направление электронного влияния заместителей X, и согласуется с а именно:
k -i /СН3
—-ОН Xn^
(-1, +М) К -М) 0 (-1, +М) сн3
А во второй серии - второе ароматическое кольцо с п-ОСН3 - группой, которая обладает электронодонорными свойствами, способно за счет системы сопряженных связей увеличивать электроноакцепторные свойства заместителей (-NO2), а электронодонорные свойства групп (-N(CH3)2, -ОН) уменьшать. Поэтому во второй серии г низкие {0,5 ~ 0,6). Противоположная зависимость наблюдается для корреляций:
p=p0+pq. (3)
При этом все заряды (q¡, q2, q3 и q4) сосредоточены на атомах реакционного центра или рядом с ним. Высокие значения г (> 0,90) соответствуют 2 серии, а низкие г (< 0,30) - 1 серии (табл. 4). Причина, вероятно, в том, что для первой серии, содержащей пиридиновое кольцо, его влияние на величину q значительнее, чем ароматического кольца во второй серии. И наконец, анализ корреляции вида:
q = qo+ pv (4)
по величине г < 0,90 (табл. 5, 6) свидетельствует, что величины зарядов на различных атомах азометинового центра определяются не только электронным влиянием заместителей X, но, вероятно, и другими атомами.
Основной этап расчетов корреляционных уравнений включал изучение зависимостей АО А от количественных характеристик электронных смещений. Соответственно, корреляционные уравнения имели вид: 106 Вестник Дагестанского государственного университета. 2008. Вып. 6.
АОА% = (АОА%+ра (5)
АОА% = (АОА*)о + РР (6)
АОА% = (АОАУо + РЯ (7) Параметры этих уравнений даны в табл. 7 и на рис. 5-7.
Таблица № 7. Параметры корреляционных уравнений
АОА =(АОА )о+р<т
1 серия ^^-^дараметры инд. (АОА')о ± Д(АОА,)о р± А р г s
а 46,34 ±11,15 13,90 ±16,02 0,52 22,18
а° 43,38 ±12,51 16,57 ±21,37 0,48 22,82
+ О 50,04 ±11,42 9, 28 ±10, 41 0, 53 24,70
2 серия о 82,75 ±2,17 13,53 ±3,12 0,95 4,32
79,50 ±2,25 17,64 ±3,84 0,96 4,10
+ а 86,31 ±2,10 8,91 ±1,92 0,96 4,05
АО А" = (АОА")о+ pq
1 серия «^Цараметры заря/Г^— (АОА')о ± Д(АОА')о р ± Др г s
qi 53,42 ±12,71 -242,54 ±262,19 0,55 21,78
42 29,94 ±12,48 -366,57 ±201,85 0,79 15,99
43,45 ±30,24 -41,06 ±287,70 0,10 25,89
82,20±25,88 409,91 ±284,91 0,71 18,24
2 серия qi 51,22 ±2,88 232,45 ±148,87 0,74 5,72
42 117,83 ±15,99 505,11 ±230,24 0,84 7,55
q3 98,83 ±12,21 177,63 ±130,87 0,69 10,05
АОА =(АОА)о+рц
1 сер. арам етр ы дип. (АОА,)о±Д(АОА')о р ± А р г s
Ц 43,93 ±24,33 1,42 ±8,55 0,12 25,85
2 сер. И 73,58 ±10,73 2,76 ±2,51 0,61 10,99
-0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4
Рис. 5. Корреляция. АО А'-79,50 + 17,64 V, г = 0,96 2 серия
80 70 60 50 40
20
-0,09 -0,07 -0,05 -0,03 -0.D1 1,ОООе-2 0,03
Рис. 6. Корреляция АОА- 29.94 + (-366.57) *q2; г = 0.79 1 серия
п- N0.
-0,085 -0,075 -0,065 -0,055 -0,045 -0,035
42
Рис. 7. Корреляция АОА'- 117.83 + 505.11*Ч2;г = 0.84 2 серия
Анализ проводили также по р и г. Их значения в корреляциях АОА ^а (табл. 8) позволяют констатировать: Хорошая корреляция (г > 0,95) наблюдается для второй серии азометинов, содержащих два ароматических кольца.
1. В обеих сериях величина чувствительности р > 10, что говорит о полярности переходного состояния.
2. Положительный знак р в обеих сериях свидетельствует, что в азоме-тинах имеется нуклеофильный центр, способный выступать в роли элек-тронодонора.
При рассмотрении параметров корреляции АОА р и АОАдля 1 и 2 серии мы установили, что значения г невысокие (табл. 7). Для первой серии корреляционная зависимость удовлетворительна в двух случаях - с учетом зарядов на атомах азота (^ и пиридинового кольца и азометино-вого центра. Во второй серии лучшая корреляция - для зарядов на азоте и углероде азометинового центра (<?/ и Эти данные можно объяснить с учетом механизма перекисного окисления липидов. Так, образование активных форм идет по реакции Хабера - Вейса:
1.
2.
CL + ft —- Fa+ + О;
02" + 02" + 2Н - - О, + НоО,
3+
3. ' ,,а w. - • ~.. (реаКцШ фент0на)
Н202 + Fa — О Н" + Fa + ОН
^ Н202 02 О Н + 02 ОН о>еакг^ияя Хабера - Вейса)
Установлено, что роль антиоксидантов на этой стадии сводится к захвату свободных радикалов ОН иди связыванию ионов Бе2+ в комплекс, что предотвращает их дальнейшее участие и тормозит процесс окисления [4].
С учетом выводов о «добротности» рассмотренных корреляций механизм антиокислительного действия азометинов можно объяснить следующим образом.
В 1-й серии, где корреляции максимальны с учетом зарядов на атомах азота азометиновой группы и пиридинового кольца (табл. 7), антиокси-дантное действие связано с их способностью образовывать комплексное со-единение с катионами Ре " и выводить их из сферы реакции на стадии образования активных форм по схеме:
2 1 . Х
4 N• СН л
N ; —
" '•. '2+
Ре
Во 2-й серии «добротность» корреляций максимальна с индукционными константами и зарядами на азоте и углероде азометинового центра (табл. 8, 9). Это означает, что в этом случае азометины уводят ОН-радикалы за счет взаимодействия с подвижным атомом водорода азометинового центра, превращаясь в малоактивные радикалы:
- 2 < - \,,м - - X
V " 2 ' ZL/ ' х < > Л—;
малоактивный радикал
Литература
1. Бабаева Л.Г., Зейналов М.З., Керемов А.Ф., Мациева З.Я. Использование корреляционного анализа для изучения зависимости биологической активности азометинов от их строения // Мат-лы Рос. научн. конф. «Современные аспекты химической науки». - Махачкала, 2006. - С. 37 - 38.
2. Бабаева Л. Г. и др. Использование корреляционного анализа для изучения влияния электронных и пространственных эффектов заместителей в азоме-тинах на их биологическую активность // Мат-лы Всерос. научн. конф. по физико-хим. анализу. ~ Махачкала, 2007, - С. 76 - 77,
3. Баренбойм Г.М, Маленков А.Г. Биологически активные вещества. - М.: Наука, 1986.-363 с.
4. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксид анты // Успехи химии. 1985. Т. LIV. С. 1540 - 1573.
5. Гасанова Х.М. Синтез и определение антиокислительной активности некоторых азометинов: Дипломная работа. - Махачкала, 1996. - 57 с,
6. Пальм В.А. Основы количественной теории органических реакций. - JI.: Химия, 1977.-359 с.
7. Магомедова Э.Ф., Пиняскин В.В., Керемов А. Ф., Аминова Ш.А. Связь противоопухолевой активности некоторых азометинов на основе бензидина с электронными параметрами атомов // Вестник ДГУ. - Махачкала, 2005. Вып. 4. - С. 85 -89.
8 .Нейланд О.Я Органическая химия.-М.: Высшая школа, 1990.-751 с.
