CC BY
75
УДК 616-073.7; 621.3.014: 541.1
С.В. Чернышева*, А.В. Левшин*, С.В. Терентьева**, А.Т. Тепляков*, В.Д. Аптекарь*, Е.А. Ивановская**
E-mail: [email protected], [email protected]
ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОКИНEТИКИ АКРИДИЛОЛА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С II ФК ХСН (ПО NYHA)
*ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН; **ГУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет
Карведилол ([({±}) - 1 - (9Н - карбазол - 4 -илокси) - 3 - [[2 - (2 - метоксифенокси) этил] амино] пропан - 2 - ол]), относящийся к группе ß-блокаторов, оказывает положительное клиническое воздействие, выражающееся в улучшении класса хронической сердечной недостаточности, ослаблении клинической симптоматики заболевания, снижении частоты желудочковых аритмий. Он также оказывает антиангинальное, гипотензивное, антиоксидантное, сосудорасширяющее, антипролиферативное действие, выраженный сосудорасширяющий эффект, блокирует ß- и aj-адренорецепторы. Вследствие артериолярной вазодилатации снижает постнагрузку на сердце и тормозит нейрогуморальную вазоконстрикторную активацию сосудов и сердца, при этом активность ренина плазмы снижается. Тормозит пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, действуя на специфические мито-генные рецепторы. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание ионов калия, натрия, магния в плазме. Побочных эффектов, требующих отмены карведилола, не наблюдается [1, 2, 3, 4].
В имеющихся на сегодняшний день литературных источниках содержится достаточно полный объем информации о фармакодинамике и фармакокинетике данного препарата для пациентов с артериальной гипертензией, а также людей пожилого возраста, имеющих слабо или умеренно выраженные нарушения функции почек, нефротический синдром и нарушения функции печени [5]. При выборе оптимальной тактики лечения необходимо принимать во внимание индивидуальные особенности организма, возраст, образ жизни и сопутствующие заболевания. Известно, что стандартная дозировка лекарственного вещества не всегда позволяет достичь желаемого результата, а в некоторых случаях, наряду с положительным действием, вызывает обширные побочные эффекты [6, 7]. Дополнительных фармакокинетических исследований требует использование лекарственных
препаратов-дженериков, так как технология производства и степень очистки действующего и вспомогательных веществ отличаются от лекарственного препарата-прототипа. Указанная информация приобретает особую актуальность, так как дает возможность осуществить индивидуальный подбор лекарственной терапии для каждого пациента, исходя из особенностей функционирования его организма, что позволяет предвидеть появление нежелательных эффектов и помогает откорректировать режим дозирования при выбранном пути введения, обеспечивая при этом терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в области рецептора.
Для получения сведений о микроколичествах лекарственного вещества в организме требуются высокочувствительные и избирательные методы анализа. В последнее время растет популярность электрохимических методов, в частности вольтамперометрии, которая нашла широкое применение в анализе объектов окружающей среды, продуктов питания, лекарственных веществ, биологических сред, чувствительность метода - 10-3 - 10-1 мг/л [8, 9, 10].
Исходя из вышеизложенного, целью нашей работы являлось изучение фармакокинетики дженерического лекарственного препарата акридилола методом инверсионной вольтамперомтерии.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
В исследовании приняли участие 11 пациентов мужского пола в возрасте 47-71 г., массой тела 60-105 кг с диагнозом ишемической болезни сердца II ФК ХСН (по МУНА) в сочетании с сахарным диабетом различных стадий, которые принимали карведилол в виде таблетированной лекарственной формы «Акри-дилол» (Акрихин, Россия).
Кровь отбирали из вены предплечья в сухие чистые пробирки до и через 0.25; 0.5; 1; 2; 3; 6; 8; 12 и 24 ч после однократного перорального приема акридилола в дозе 12.5 мг. Полученные образцы крови через 30 мин после отбора центрифугировали в течение 10 мин со скоростью 1500 об./мин. Сыворотку отделяли и исследовали с целью определения концентрации лекарственного вещества по оригинальной методике на приборе ТА-2 (ООО НПП «Техноаналит», Россия, г. Томск) с программным обеспечением в комплекте с 1ВМ-совместимым компьютером РЕМТШМ и монитором НУиМЭЛ1 в двухэлектродной ячейке. В качестве рабочего электрода использовали золотой, электродом сравнения служил хлор-серебряный, анализ проводили на фоне 0.01 М раствора калия хлорида квалификации ос.ч. Деаэрирование и перемешивание анализируемых растворов с целью удаления следов кислорода осуществляли азотом с содержанием кислорода менее 0.001%.
Количественное определение осуществляли методом стандартных добавок. В качестве стандартного использовали раствор субстанции карведилола в воде бидистиллированной.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблицаї
Фармакокинетические параметры карведилола в виде таблетированной лекарственной
формы «Акридилол»
№ п/п Фармакокинетический параметр Значение параметра
1 Время достижения максимальной концентрации, мин 120.0 ± 37.95
2 Период полувыведения, 11/2, мин 461.3 ± 265.15
3 Константа скорости абсорбции, к01, мин-1 (23.4± 12.63) • 10-3
4 Константа скорости элиминации, кЭЛ, мин-1 (447.9± 149.79) • 10-3
5 Начальная кажущаяся концентрация, С0, нг/л 29.6±9.34
6 Объем распределения, Уй, л 112.8 ± 26.95
7 Общий клиренс препарата, С1(, мл/мин 48.9 ± 19.17
8 Эффективная концентрация препарата в крови, СЭФ, нг/л 21.0 ± 4.31
9 Средняя концентрация препарата в крови, ССР, нг/л 18.9 ± 5.58
10 Токсическая концентрация препарата в крови, СБ, нг/л 39.2 ± 10.28
11 Широта терапевтического действия, Б 1.9 ± 0.49
12 Начальная доза препарата, БН, мг 20.2±7.16
13 Поддерживающая доза препарата, Опод, мг 9.4±2.14
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
На основе определения содержания лекарственного вещества в исследуемых образцах восстановили для каждого пациента ход всей фармакокинетической кривой в определенные моменты времени, усредненный вариант которой представлен на рис. 1.
Динамику концентрации карведилола в сыворотке крови описывали согласно одночастевой математической модели с всасыванием при внесосудистом способе введения препарата, в данном случае организм рассматривался как единое целое [6]. На основе графических зависимостей: «концентрация - время» (рис. 1) и «логарифм концентрации - время» для каждого пациента рассчитали основные фармакокинетические параметры, представленные в таблице [7].
Исходя из полученных результатов, концентрация акридилола в крови после однократного приема внутрь достигает максимума через 12G.G± 37.95 мин, период полувыведения препарата из организма составляет порядка 8 часов (таблица), что не согласуется с литературным данными по фармакокинетике карведилола, препарата-прототипа, где указано, что максимальная концентрация в крови достигается через 6G мин, период полувыведения составляет 6 ч [11].
На основе усредненных значений фармакокинетических параметров пришли к заключению, что динамика акридилола по сравнению с карведилолом характеризуется невысокой скоростью всасывания [(2З.4± 12.63) • 1G-3 мин-1] и выведения [(447.9± 149.79) • 1G-3 мин-1] в сочетании с высокой способностью распределения по тканям организма (объем распределения 112.8±26.95 л), что приводит к низкой величине средней стационарной концентрации препарата в крови 18.9 ± 5.58 нг/л, которая не удовлетворяет условию: СЭф < ССР < CS. В связи с этим, рассчитанные значения начальной и поддерживающей дозы акридилола, 2G.2 ±7.16 и 9.4±2.14 мг, соответственно, значения начальной акридилола превышают ту, которая рекомендована для карведилола (12.5 мг) [12].
Исходя из вышеизложенного, можно придти к заключению, что дженери-ческий препарат акридилол по своим фармакокинетическим параметрам значительно отличается от карведилола, и его использование для данной группы пациентов требует дополнительного изучения биоэквиваленности.
« ч ч -¡2 - -
4 *
I *
С
О- &
« и
а -- £
s h Я с
^ а — z
н ч
к >£
5 «
Я fifi =
Время, ч
Рис. 1. Средний фармакокинетический профиль акридилола в сыворотке при однократном пероральном приеме в дозе 12,5 мг
ЛИТЕРАТУРА
1. Analysis of 24 hour ambulatory ECGs from the CHRISTMAS study (abstract no. 3026) / P.W. Macfarlane, G.D. Murray J. McGowan et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 106, Suppl. 19. - P. 613.
2. Carvedilol increases two-year survival in dialysis patients with dilated cardiomyopathy: a prospective, placebocontrolled trial / G. Cice, L. Ferrara, А. D’Andrea et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 1438-1444.
3. Efficacy of carvedilol on complex ventricular arrhythmias in dilated cardiomyopathy: double-blind, randomized, placebo-controled study / G. Cice, E. Tiagliamonte, L. Ferrara et al. // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21 - P. 1259-1264.
4. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina / R.J. Gibbons, K. Chatteerjee, J. Daley et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999.
- Vol. 33. - P. 2092-2097.
5. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России; Справочник. М.: OVPEE - АстраФармСервис, 2000. - 1408с.
6. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей / Ю.Б. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин - М.: Универсум паблишинг, 1997. - 530 с.
7. Холодов Л.Е. Клиническая фармакокинетика / Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев - М.: Медицина, 1985. - 464 с.
8. Будников Г. К. Современное состояние и перспективы развития вольтамперометрии / Г.К. Будников // Ж. Аналитической химии. - 1996. - Т. 51, № 4. - С. 374-383.
9. Вяселев М.Р. Развитие аппаратурных методов вольтамперометрии / М.Р Вяселев, Л.М. Урманчеев // Электрохимические методы анализа: ЭМА - 99: 5-я Всероссийская конференция с участием стран СНГ, Москва, 6-8 декабря 1999.
10. Захарова Э.А. Инверсионная вольтамперометрия. Конспект лекций / Э.А. Захарова, Н.П. Пикула, Н.М. Мордвинова. - Томск: Изд. ТПУ, 1999. - 56 с.
11. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. - М.: ООО «РЛС - 2002». - Выпуск 9. - 1504 с.
12. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России; Справочник. - М.: ОУРЕЕ. - АстраФарм Сервис, 2005.
- 214 с.
STUDYING PHARMACOKINETICS OF ACRIDILOL IN PATIENTS HAVING ISCHEMIC HEART DISEASE IN COMBINATION WITH CHRONIC HEART FAILURE OF THE II FUNCTIONAL NYHA CLASS
S.V. Chernysheva, A.V. Levshin, S.V. Terentyeva, A.T. Teplyakov, V.D. Aptekar’, Ye.A. Ivanovskaya
SUMMARY
Pharmacokinetics of Acridilol (Carvedilol) was studied in patients having ischemic heart disease of the II NYHA class in a combination with diabetes mellitus of various stages on the basis of stripping voltamper-ometry method. Main pharmacokinetic parameters are established.
