CC BY
46
СИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ № 32007
УДК 616-073.7; 621.3.014: 541.1
С.В. Чернышева*, A.B. Левшин*, С.В. Терентьева**, A.T. Тепляков*, В.Д. Аптекарь*, E.A. Ивановская**
E-mail: [email protected]
ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛОТЕНЗИНА И ИССЛЕДОВАНИЕ ЕГО ВЛИЯНИЯ НА ДИНАМИКУ ИНСУЛИНА И АНГИОТЕНЗИНА II
*ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН; **ГУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава»
Фармакокинетика - комплексная дисциплина, стоящая на стыке ряда наук - физической и аналитической химии, биохимии, биофизики, фармакологии, фармации, медицины, математики, генетики, которая занимается исследованием кинетики всасывания, распределения, метаболизма и экскреции лекарств в сопоставлении с соответствующими фармакологическим, терапевтическим или токсическим эффектами у животных и человека. Основным инструментом современной фармакокинетики считается математическое моделирование процессов, происходящих с лекарственным средством в организме. Данная отрасль позволяет создать глубокие научные, а потому и объективные основы эффективного и безопасного применения лекарств [1].
При выборе оптимальной тактики лечения различных групп пациентов необходимо принимать во внимание индивидуальные особенности организма, возраст, образ жизни и сопутствующие заболевания. Известно, что стандартная дозировка лекарственного вещества не всегда позволяет достичь желаемого результата, а в некоторых случаях, наряду с положительным действием, вызывает обширные побочные эффекты [2, 3]. Следовательно, проведение фармакокинетических исследований является единственным способом оптимизации индивидуальной терапии. В свою очередь, указанная информация приобретает особую актуальность, так как дает возможность осуществить индивидуальный подбор лекарственной терапии для каждого пациента, исходя из особенностей функционирования его организма, что позволяет предвидеть появление нежелательных эффектов и помогает откорректировать режим дозирования при выбранном пути введения, обеспечивая при этом терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в области рецептора.
Для получения сведений о концентрации лекарственного вещества в организме требуются высокочувствительные и избирательные методы анализа.
В последнее время растет популярность электрохимических методов, в частности вольтамперометрии, которая нашла широкое применение в анализе объектов окружающей среды, продуктов питания, лекарственных веществ, биологических сред, чувствительность метода 10-3 - 10-1 мг/л [4, 5, 6].
Особую актуальность фармакокинетические исследования приобретают в сочетании с изучением динамики маркеров патологии. При исследовании кардиопрепаратов к таким маркерам следует в первую очередь отнести инсулин и ангиотензин II.
Целью нашей работы явилось изучение влияния фармакокинетики кардиопрепарата (беназеприла гидрохлорида) на динамику инсулина и ангиотензина II.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
В качестве объекта исследования выбрали беназеприла гидрохлорид (3 - [([1 - этоксикарбонил - 3
- фенил - (1 S)] - пропил) амино] - 2, 3, 4 - тетрагидро - 2 - оксо - 1 H - 1 - (3 S) - бензазепин - 1
- уксусной кислоты гидрохлорид), относящийся к группе ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента, который оказывает положительное клиническое воздействие, выражающееся в улучшении функционального класса, повышении толерантности к нагрузке, уменьшении эпизодов нарушения сердечного ритма и ишемии миокарда, а также в частичной оптимизации агрегационной функции тромбоцитов, снижении сегмента ST на электрокардиограмме и уменьшении количества случаев безболевой ишемии миокарда. Длительное лечение беназеприла гидрохлоридом способствует дальнейшему улучшению клинических и лабораторных показателей состояния пациентов. Побочных эффектов, требующих отмены беназеприла гидрохлорида, не наблюдается [7, 8].
В исследовании приняли участие 11 пациентов мужского пола в возрасте 57.3±1.2 г. с диагнозом ишемической болезни сердца в сочетании с артериальной гипертонией, которые принимали беназеприла гидрохлорид в виде таблетированной лекарственной формы «Лотензин» (Novartis Farmacéutica S.A., Barbera, Испания).
Кровь отбирали из вены предплечья в сухие чистые пробирки до и через 0.25; 0.5; 1; 1.5; 2; 4; 8; и 24 ч после однократного перорального приема лотензина в дозе 5 мг. Полученные образцы крови через 30 мин после отбора центрифугировали в течение 10 мин со скоростью 1500 об./мин. Сыворотку отделяли и исследовали с целью определения концентрации лекарственного вещества и полипептидов по оригинальным методикам, защищенными патентами РФ, на приборе ТА-2 (ООО НПП «Техноаналит», Россия, г. Томск) с программным обеспечением в комплекте с IBM-совместимым компьютером PENTIUM и монитором HYUND-I в двухэлектродной ячейке [9, 10, 11].
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Количественное определение осуществляли методом стандартных добавок. В качестве стандартных использовали растворы субстанции беназеприла гидрохлорида (Novartis Farmacéutica S.A., Barbera, Испания), инсулина (ICN Biomedicals Inc., USA, США) и ангиотензина II (Sigma, Германия) в воде бидистиллированной.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
На основе определения содержания лекарственного вещества в исследуемых образцах восстановили
для каждого пациента ход всей фармакокинетической кривой в определенные моменты времени, усредненный вариант которой представлен на рис. 1.
Динамику концентрации беназеприла гидрохлорида в сыворотке крови описывали согласно одно-частевой математической модели с всасыванием при внесосудистом способе введения препарата, в данном случае организм рассматривался как единое целое [2]. На основе графических зависимостей: «концентрация - время» (рис. 1) и «логарифм концентрации - время» для каждого пациента рассчитали основные фармакокинетические параметры, представленные в таблице.
Экспериментально установили, что концентрация беназеприла в крови после однократного приема внутрь достигает максимума через 90.0±3.29 мин, период полувыведе-ния препарата из организма составляет 7.9±0.72 ч.
После перорального приема ло-тензина в дозе 5 - 10 мг уже через 15 мин наблюдали присутствие данного лекарственного вещества в крови пациента, максимума концентрация достигала через 60 - 120 мин, практически полностью лекарственное вещество из организма было выведено к завершению суток. На основе усредненных значений фармакокинетических параметров пришли к заключению, что для данной группы пациентов динамика беназеприла гидрохлорида характеризуется высокой скоростью всасывания [(21.2±1.65) • 10-3 ч-1] и выведения [(24.2±2.18)^10-2 ч-1], а также низкой способностью распределения по тканям организма (объем распределения 2.8±1.14 л), что приводит к низкой величине средней стационарной концентрации препарата в крови [(49.9±4.06) •10-2 мг/л], которая не удовлетворяет условию: СЭф < ССР < С3. В связи с этим, рассчитанные значения начальной и поддерживающей дозы лотензина, 11.4±0.54 и 6.3±0.28 мг соответственно, превышают ту, которая была использована в данном исследовании (5 мг). Полученные результаты согласуются с литературными данными по фармакокинетике данного лекарственного вещества, а рассчитанная начальная доза соответствуют приведенной в литературе (10 - 20 мг/сут) [12].
Концент- 2 рация лекарственного 1,6 вещества в сыворотке
1,2
крови, мг/л
0,8 0,4 0
0 5 10 15 20 25
Время после приема лекарственного препарата, ч
Рис. 1. Средний фармакокинетический профиль беназеприла гидрохлорида в сыворотке крови пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией при однократном пероральном приеме в дозе 5 мг
Таблица
Фармакокинетические параметры беназеприла гидрохлорида в виде таблетированной лекарственной формы «Лотензин»
№ п/п Фармакокинетический параметр Значение параметра
1 Время достижения максимальной концентрации, мин 90.0±3.29
2 Период полувыведения, 11/2, ч 7.9±0.72
3 Константа скорости абсорбции, к01, ч1 (21.2±1.65) • 10-3
4 Константа скорости элиминации, кЭЛ, ч1 (24.2±2.18) • 10-2
5 Начальная кажущаяся концентрация, С0, мг/л 1.4±0.69
6 Объем распределения, Уй, л 2.8±1.14
7 Общий клиренс препарата, С14, л/мин (54.1±3.50) • 10-2
8 Эффективная концентрация препарата в крови, СЭФ, мг/л (94.5±3.81) • 10-2
9 Средняя концентрация препарата в крови, ССР мг/л; (49.9±4.06) • 10-2
10 Токсическая концентрация препарата в крови, С8, мг/л (196.2±6.20) • 10-2
11 Широта терапевтического действия, 8 2.3±0.09
12 Начальная доза препарата, БН, мг 11.4±0.54
13 Поддерживающая доза препарата, ВПОл, мг 6.3±0.28
C.B. Чернышева, A.B. Левшин, C.B. Терентьева и др.
изучение фармакокинетики лотензина.
Рис. 2. Динамика инсулина (пмоль/л, Ряд 1), ангиотензина II (пг/мл, Ряд 2) и лотензина (нг/л, Ряд 3) в процессе курсовой терапии лотензином Точка 1 - до начала терапии; Точка 2 - 0,25 ч; Точка 3 - 0,5 ч;
Точка 4 - 1 ч; Точка 5 - 1,5 ч; Точка 6 - 2 ч; Точка 7 - 4 ч;
Точка 8 - 8 ч; Точка 9 - 24 ч; Точка 10 - 72 ч; Точка 11 - 336 ч
Кроме того, нами установлена линейная зависимость между количественным содержанием лотензина в крови пациента и динамикой ангиотензина II: при прямолинейном возрастании концентрации лекарственного вещества уменьшалось содержание гормона. Необходимо отметить, что до лечения количество ангиотензина II у всех пациентов превышало норму в 1,5 - 3 раза, тогда как результаты двухнедельной терапии показали значительное снижение данного показателя, причем у 6 из 11 пациентов количество ангиотензина II было доведено до нормы, у остальных пациентов данный параметр снизился в два раза. Также было установлено, что прием лотензина не оказывает отрицательного влияния на динамику инсулина, в свою очередь, у одного пациента с нарушением толерантности к глюкозе отметили увеличение содержания инсулина в крови и достижение значений нормы (рис. 2).
Таким образом, в результате проведенного фармакокинетического исследования и анализа динамики инсулина и ангиотензина II показано, что фармакокинетические параметры, полученные на основе определения концентрации лекарственного препарата в сыворотке крови вольтамперометрическим методом, согласуются с литературными данными, а также установлено, что беназеприла гидрохлорид оказывает благоприятное влияние на динамику инсулина и ангиотензина II в процессе терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Холодов Л.Е. Клиническая фармакокинетика / Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев. - М.: Медицина, 1985. - 3 с.
2. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей / Ю.Б. Белоусов, В.С. Моисеев, В.К. Лепахин - М.: Универсум паблишинг, 1997. - 530 с.
3. Холодов Л.Е. Клиническая фармакокинетика / Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев - М..: Медицина, 1985. - С. 464.
4. Будников Г.К. Современное состояние и перспективы развития вольтамперометрии / Г.К. Будников // Ж. Аналитической химии.
- 1996. - Т. 51, № 4. - С. 374 - 383.
5. Вяселев М.Р. Развитие аппаратурных методов вольтамперометрии / М.Р. Вяселев, Л.М. Урманчеев // Электрохимические методы анализа: ЭМА - 99: 5-я Всероссийская конференция с участием стран СНГ, Москва, 6 - 8 декабря 1999.
6. Захарова Э.А. Инверсионная вольтампе-рометрия. Конспект лекций / Э.А. Захарова, Н.П. Пикула, Н.М. Мордвинова - Томск: Изд. ТПУ, 1999. - 56 с.
7. Сравнительная эффективность лотензина и капотена у больных хронической сердечной недостаточностью / В.С. Задионченко, Н.Ю. Тимофеева, В.В. Ли, С.С.. Суворова // Терапевтический архив. - 2004. - № 4. - С. 54 - 56.
8. Божко В.В. Применение беназеприла при гипертонической болезни / В.В. Божко // Кардиологический журнал [Электронный ресурс].
- Электрон. журн. - 1998. - № 12. - http://www. rql.net.ua/cardio_j/1998/12/bozko.htm
9. Терентьева С.В., Комарова Е.Н., Андреева Т.И., Ивановская Е.А., Гусакова А.М., Карпов Р.С. “Способ определения ангиотензина II методом инверсионной вольтамперометрии” Патент на изобретение № 2260797, 20.09.2005, Бюллетень № 26.
10. Терентьева С.В., Матолыгина Е.М., Кулешов В.И., Ивановская Е.А., Гусакова А.М. Вольтамперометрический способ определения инсулина” Патент на изобретение № 2234093, 10.08.2004, Бюллетень № 22.
11. Терентьева С.В., Чернышева С.В., Ивановская Е.А., Карпов Р.С., Гусакова А.М. “Способ определения беназеприла гидрохлорида (лотензина) методом инвер-сионнойвольтамперометрии” Патент на изобретение № 2280861, 27.07.2006, Бюллетень № 21.
12. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России; Справочник. М.: OVPEE - АстраФарм Сервис, 2006.
- 1423 с.
STUDYING OF PHARMACOKINETICS OF LOTENSIN AND RESEARCH OF ITS INFLUENCE ON DYNAMICS INSULIN AND ANGIOTENSIN II
S.V. Chernysheva, A.V. Levshin, S.V. Terentyeva, A.T. Teplyakov, V.D. Aptekar, Y.A. Ivanovskaya
SUMMARY
The pharmacokinetics of Lotensin has been studied on the basis of a method of stripping voltammetry in patients with the diagnosis of ischemic illness of heart. The basic pharmacokinetics parameters have been established. Influence of Lotensin at insulin and angiotensin II dynamics have been revealed.
