CC BY
90
УДК 616.33-006.6-08-059
Обаревич Е.С., Бесова Н.С., Давыдов М.М., Стилиди И. С., Горбунова В.А. ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ПОДХОДА К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА
ФГБН «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Контактная информация:
115478 РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24,
НИИ клинической онкологии, отделение химиотерапии, Бесова Наталия Сергеевна; e-mail: besovans@mail.ru
Статья поступила 04.04.2016, принята к печати 14.06.2016. Абстракт
Целью исследования явились разработка и изучение эффективности комбинированного подхода в лечении больных диссеминированным раком желудка. Были проспективно отобраны 16 пациентов с исходно неоперабельным процессом, из них: у 14 (87%) определялась диссеминация по брюшине, у 3 (18,8%) - метастазы в яичники, у 2 (13%) - в печень, у 1 (6%) - в пищевод, у 4 (25%) - в забрюшинные и у 1 (6%) - в надключичные лимфоузлы слева. Всем пациентам на первом этапе лечения была проведена трехкомпонентная химиотерапия, позволившая в большинстве случаев достичь полной клинической регрессии отдаленных метастазов (20/24). В качестве второго этапа была выполнена радикальная операция. Отдаленные результаты лечения оценивали по методу Каплана-Майер. Медиана общей выживаемости не достигнута, медиана беспрогрессивной выживаемости составила 21,7 мес.
Ключевые слова: диссеминированный рак желудка, трехкомпонентная химиотерапия, радикальная операция.
Obarevich E.S., N.S. Besova, M.M. Davydov, Stilidi I.S., Gorbunova V.A.
STUDY THE EFFECTIVENESS OF A COMBINED APPROACH
FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH DISSEMINATED STOMACH CANCER
FSBI «N.N. Blokhin RCRC» Russian Ministry of Health, Moscow
Abstract
The aim of the study was to develop and study the effectiveness of a combined approach in the treatment of patients with advanced gastric cancer. Were prospectively selected 16 patients with initially neope-rabelnym process, of which: 14 (87%) was determined on peritoneal dissemination, in 3 (18.8%) - metastases in the ovaries, in 2 (13%) - in the liver, in 1 (6%) - in the esophagus, in 4 (25%) - and in the retroperitoneal 1 (6%) - a-WIDE supraclavicular lymph nodes are left. All patients in the first stage of treatment triple chemo-therapy was carried out, which allowed in most cases to achieve a complete clinical regression of distant metas-tatic-call (20/24). In radical surgery was performed as the second stage. Long-term results of leche-assessed using the Kaplan-Meier. Median overall survival has not been reached, the median wireless Internet access, the Progressive survival was 21.7 months.
Key words: disseminated gastric cancer, triple chemotherapy, radical operation.
Рак желудка является одной из нерешенных и наиболее актуальных проблем современной клинической онкологии. В 2012 г. в мире было диагностировано 952 000 новых случаев РЖ и 723 000 смертельных исходов [1]. Согласно статистическим данным, заболеваемость РЖ в большинстве экономически развитых стран снижается, аналогичная тенденция наблюдается и в Российской Федерации: с 2008 г. по 2013 г. количество больных с впервые установленным диагнозом уменьшилось на 8,2 %. Несмотря на это, летальность от данной патологии остается очень высокой, сохраняя на протяжении нескольких лет третье место (8,8 %) в структуре смертности от злокачественных заболеваний в мире и стабильно занимая вторую (11,7 %) позицию в РФ [2]. В последнее десятилетие в европейских странах, в том числе и в Российской Федерации, отмечен рост заболеваемости раком кардиоэзофагеальной зоны, который исходно ассоциирован с плохим прогнозом, и снижение заболеваемости раком антрального отдела желудка. По-
мимо повышения частоты кардиоэзофагиального рака, неудовлетворительные клинические результаты обу-словлавливает и поздняя выявляемость заболевания. На момент первичной диагностики РЖ потенциально операбелен лишь в 20 % случаев, более чем у 2/3 больных регистрируются отдаленные метастазы. Распространенность процесса является определяющим фактором при выборе тактики лечения. Если при локализованном процессе в большинстве онкологических клиник хирургическое вмешательство является "золотым стандартом", то в случае диссеминированного РЖ показания к оперативному лечению по-прежнему обсуждаются, и взгляды различных авторов на этот вопрос остаются противоречивыми. Большинство хирургов рекомендуют выполнение оперативного лечения только в тех случаях, когда опухоль дает тяжелые осложнения. Ряд авторов придерживаются мнения, что резекционные вмешательства должны выполняться всякий раз, когда это технически возможно [3-5].
Первая публикация по изучению целесообразности паллиативных резекций желудка была представлена в 1958 г. Lawrence et McNeer. Авторы проанализировали данные о 1623 больных, перенесших паллиативные операции по поводу рака желудка в 1931-1955 гг. Паллиативные резекции желудка, выполненные в 141 случае, продемонстрировали высокую эффективность с увеличением медианы общей выживаемости до 9,6 мес. Однако отмечена высокая частота периоперационных осложнений [6].
Другое часто цитируемое исследование, опубликовано в 1979 г. William H. ReMine. В нем сообщалось о 206 пациентах с распространенным процессом, перенесших паллиативное хирургическое лечение. Из них в 46 случаях была выполнена резекция желудка, 6 пациентам - гастрэктомия, 17 -резекция пищевода и проксимального отдела желудка, другим пациентам были наложены гастроэнте-роанастомозы, выведены стомы или выполнены прочие хирургические манипуляции, направленные на облегчение симптомов заболевания. Периопера-ционная летальность оказалась наиболее высокой в группе больных, получивших хирургическое лечение по поводу кардиоэзофагеального рака. Она составила 12 %. После выполнения резекции желудка в первые две недели после операции умерло 3 пациента (6,5 %). Среди пациентов, перенесших гастрэкто-мию, смертельных исходов в раннем послеоперационном периоде не было (0 %). Однако показатели выживаемости в этой группе больных были неутешительны: пять из шести пациентов умерли в течение 9 месяцев. При этом отмечалось достоверное увеличение МОВ больных после резекции желудка, а также после резекции пищевода и проксимального отдела желудка (9 мес., 12 мес. и 12 мес.; р < 0,05), 20 % из этих больных жили более 2 лет [7].
В последующие годы проведен еще ряд исследований, также не показавший высокой эффективности паллиативных операций как самостоятельного метода лечения больных диссеминированным раком желудка [8-9]. Основным методом лечения данной категории больных является противоопухолевая лекарственная терапия.
Еще 50 лет назад рак желудка рассматривался в качестве химиорезистентного заболевания. Продолжительность жизни больных диссеминирован-ным РЖ, получающих оптимальную симптоматическую терапию, не превышала 3-5 месяцев. Развитие химиотерапии за эти годы привело к увеличению медианы продолжительности жизни больных до 1011 месяцев при медиане выживаемости без прогрес-сирования болезни около 5-6 месяцев [10-13]. В сравнительных рандомизированных исследованиях и мета-анализах была доказана целесообразность применения полихимиотерапии по сравнению с монотерапией фторпиримидинами, предпочтение отдано трехкомпонентным схемам лечения с использованием препаратов платины и фторпиримидинов в комбинации с доцетакселом или антрациклинами [14].
В настоящее время в литературе все активнее обсуждается вопрос о целесообразности паллиативной хирургии как одного из этапов лечения больных диссеминированным раком желудка. В большинстве
исследований паллиативные операции выполнялись на первом этапе лечения.
Значимое превосходство такого комбинированного подхода проиллюстрировано в исследовании Lin S.Z., целью которого была оценка одногодичной, трехгодичной и пятилетней выживаемости больных раком желудка IV стадии [15]. В группе пациентов, получивших хирургическое лечение в комбинации с химиотерапией, эти показатели составили 85,7 % (96/112), 32,1 % (36/112) и 8,9 % (10/112) соответственно, что намного превысило выживаемость больных, которым был проведен только один из компонентов лечения - паллиативная гастрэктомия: 80,3 % (147/183), 20,8 % (38/183) и 6 % (11/183).
Согласно анализу Dittmar Y., медиана продолжительности жизни больных, перенесших паллиативную операцию по поводу диссеминированно-го рака желудка, достоверно выше таковой у пациентов, находящихся на симптоматической терапии, включающей и выполнение реконструктивных хирургических вмешательств (15 мес. и 6 мес.; p < 0,001). Эффективная химиотерапия в аспекте комбинированного подхода была выделена в качестве одного из благоприятных прогностических факторов выживаемости, увеличив ее медиану до 20 мес. [16].
В 2013 г. Sun J. представлен мета-анализ общей выживаемости 3003 пациентов исходно хирургически инкурабельным раком желудка: T4 Nj-3M0, Ti-4N3M0, TNMi, части из которых (n = 1461) была выполнена паллиативная гастрэктомия. МОВ оказалась значительно выше в группе оперированных больных (14,96 мес. против 7,07 мес.), т. о. применение хирургического лечения привело к достоверному улучшению общей выживаемости (ОР = 0,56; 95%-ный ДИ 0,39-0,80; p < 0,002), в том числе и пациентов с отдаленными метастазами (ОР = 0,62; 95%-ный ДИ 0,49-0,78; p < 0,0001), особенно при наличии перитонеальной диссеминации (ОР = 0,76; 95%-ный ДИ 0,63-0,92), метастазов в печень (ОР = 0,41; 95%-ный ДИ 0,30-0,55) или в отдаленные лимфоузлы (ОР=0,36; 95%-ный ДИ 0,23-0,59). По сравнению с одним только хирургическим лечением комбинация паллиативного хирургического вмешательства с химиотерапией позволила достоверно (ОР = 0,63; 95%-ный дИ 0,47-0,84; p = 0,002) улучшить общую выживаемость больных [17].
Во всех исследованиях максимальные цифры выживаемости больных были получены при комбинации хирургического метода и химиотерапии.
Как правило, оперативные вмешательства проводились на первом этапе лечения больных и носили паллиативный характер, роль интервальной хирургии при диссеминированном РЖ не изучена. Комплексный подход к лечению данной категории больных, включающий оптимальные хирургические вмешательства после эффективной химиотерапии, представлен в литературе в виде единичных клинических наблюдений.
Учитывая преимущество трехкомпонентных режимов химиотерапии в лечении больных РЖ, в отделении химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ проведено изучение эффективности и
токсичности различных комбинаций производных платины и фторпиримидинов с доцетакселом.
Комбинация ТРРЬ (Доцетаксел 75 мг/м2 + Цисплатин 75 мг/м2 в/в капельно в день 2 + Лейково-рин 50 мг в/в струйно и 5-ФУ 500 мг/м2 в/в капельно в течение 3 часов в дни 1-3 каждые 3 недели; п = 42) позволила получить объективный эффект у 34,1 % больных при медиане выживаемости без прогресси-рования болезни 5,4 мес. и медиане общей продолжительности жизни больных 11,7 мес. Трем пациентам в результате полной регрессии отдаленных метастазов впоследствии была выполнена операция.
Объективный эффект комбинации ТОРЬ (Доцетаксел 75 мг/м2 + Оксалиплатин 100 мг/м2 в/в ка-пельно в день 2 + Лейковорин 30 мг/м2 в/в струйно и 5-ФУ 500 мг/м2 в/в капельно в течение 3 часов в дни 1-3 каждые 3 недели; п = 39) составил 48,7 %, медиана выживаемости больных без прогрессирования процесса - 6,5 мес., медиана общей продолжительности жизни составила 14,9 мес. У трех больных была достигнута полная регрессия отдаленных метастазов, что позволило выполнить полноценную операцию.
Таким образом, из 81 пациента, страдающего диссеминированным раком желудка, в результате трехкомпонентной химиотерапии с доцетакселом 6 больным (7,4 %) удалось выполнить адекватное хирургическое лечение.
В настоящее время на основании высокой эффективности комбинации иринотекана с оксалиплатином и 48-часовой инфузией 5-ФУ в модификации лейковори-ном (РОЬРГШКОХ при опухолях желудочно-кишечного тракта (колоректальный рак, рак поджелудочной железы), в «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ начато исследование эффективности режима РОЬРГШКОХ (Иринотекан 180 мг/м2 + Оксалиплатин 85 мг/м2 + Лейковорин 200 мг/м2 в/в капельно + 5-ФУ 250 мг/м2 в/в струйно в день 1 + 5-ФУ 2200 мг/м2 в течение 48-ми часов каждые 2 недели; п = 27) при диссеми-нированном раке желудка [18-19]. По предварительным данным объективный эффект был отмечен у 56,6 % пациентов, стабилизация процесса - у 34,8 %, прогресси-рование болезни - у 8,6% [20]. С учетом повышения эффективности химиотерапии при диссеминированном раке желудка нами была выбрана лечебная тактика, представленная на рис. 1.
С 2011 г. по 2015 г. химиотерапия в режиме РОЬРГМ^ЮХ завершена 81 пациенту диссеминирован-ным раком желудка. Медиана выживаемости больных без прогрессирования болезни составила 6,9 мес., медиана продолжительности жизни - 18,2 мес. Максимальный лечебный эффект был получен после 9 курсов в 83,6 % случаев. Оперативное лечение выполнено 9 больным (11,1 %). Нам представляется целесообразным провести отдельный анализ результатов комбинированного лечения всей когорты оперированных больных.
Результаты
Результаты комбинированного метода лечения оценены у 16 пациентов, получавших терапию в период с ноября 2008 г. по апрель 2015 г., из них: 11 мужчин (69%) и 5 женщин (31%), средний возраст составил 54 года. Более чем у половины больных,
первичный очаг локализовался в теле желудка (63 %), у 3 - в антральном отделе (19 %), рак кардиоэзо-фагеального перехода диагностирован у 1 пациента (6 %), у 2 больных отмечалось тотальное поражение желудка опухолью (13 %).
В данной группе (табл.) на этапе диагностики заболевания в 88 % случаев обнаружена диссеминация по брюшине, реже выявлялись метастазы в забрюшинные лимфоузлы - 4 (25 %), яичники - 3 (19 %), 2 пациента имели множественные метастазы в печень (13 %), у 1 больного верифицирован имплантационный метастаз в пищевод (6 %) и у 1 найдены злокачественные клетки в шейно-надключичных лимфоузлах слева (6 %).
Таблица
Характеристика больных диссеминированным раком желудка до оперативного лечения (п = 16)_
Клинико -морфологические характеристики Число больных
абс. %
Пол
Мужчины 11 68,8
Женщины 5 31,3
Локализация первичного очага в желудке
КЭП 1 6,3
Тело 10 62,5
Антральный отдел 3 18,8
Тотальное поражение 2 12,5
Гистологический тип аденокарциномы
Умереннодифференцированная 4 25
Низкодифференцированная 6 37,5
Перстневидноклеточный рак 6 37,5
Метастазы
Печень 2 12,5
Забрюшинные л/у 4 25
Яичники 3 18,8
По брюшине 14 87,5
Периферические л/у 1 6,3
Имплантация в пищевод 1 6,3
Локализация метастатических очагов (за исключением первичной опухоли в желудке)
Имплантационный метастаз в пищевод 1 6,3
Брюшина 6 37,5
Брюшина + печень 2 12,5
Брюшина + Вирхова 1 6,3
Брюшина + забрюшинные л/у 2 12,5
Брюшина + яичники 2 12,5
Брюшина + яичники + забрюшинные л/у 1 6,3
Забрюшинные л/у 1 6,3
Всем пациентам на первом этапе лечения проведена химиотерапия по одной из следующих трехкомпо-нентным схем: РОЬРГШШХ (п = 9), ТРРЬ (п = 4), ТОРЬ (п = 3). До начала химиотерапии, дважды в процессе лечения, после ее окончания, и спустя 14 дней от операции проводилось обследование в объеме: УЗИ шейно-надключичных зон, брюшной полости и малого таза, ЭГДС, рентгенография органов грудной клетки, КТ брюшной и грудной полостей, остеосцинтиграфия и рентгенография костей, лапароскопия - по показаниям.
с \
Лечебная
химиотерапия
в полном объеме
\ /
Полная регрессия Отдаленных метастазов
Стабилизация, частичная регрессия отдаленных метастазов
( Радикальная операция \
J
г Динамическое наблюдение Л
/
Рис. 1. Дизайн исследования.
Общее состояние больных оценивалось по шкале ECOG, стадия опухолевого процесса - по TNM в 7-й редакции. Оценка эффективности химиотерапии проводилась в соответствии с критериями RECIST v. 1.0 каждые 3 курса. Для статистической обработки данных использован пакет программ SPSS 21.
После завершения химиотерапии в ходе клинического обследования у 2 пациентов отмечена полная регрессия заболевания, включая первичный очаг в желудке. У 11 зарегистрирован частичный эффект, при котором остаточная опухоль сохранялась только в желудке. Не было получено ответа на лечение со стороны метастазов Крукенберга (3/3), у двух пациенток после проведения 9 курсов ПХТ продолжали определяться метастазы в забрюшинные лимфатические узлы (2/4). Таким образом, в результате химиотерапии была достигнута полная регрессия отдаленных метастазов: в пищевод (1/1), печень (2/2), периферические лимфоузлы (1/1), по брюшине (14/14).
В качестве второго этапа лечения всем больным была выполнена радикальная операция (у пациентов с канцероматозом брюшины предварительно выполнялась диагностическая лапароскопия с множественной биопсией брюшины и взятием смывов). В зависимости от локализации опухоли в желудке, оперативное лечение проводилось в различных объемах: гастрэктомия/проксимальная резекция желудка и резекция грудного отдела пищевода + лимфо-диссекция D2/D3 ± овариоэктомия (при наличии mts в яичники).
По данным гистологического исследования послеоперационного материала у одного из двух пациентов, с полной клинической регрессией первичного очага, на месте первичной опухоли обнаружен патоморфоз IV степени.
После операции больным химиотерапию не проводили, осуществлялось динамическое наблюдение с обследованием каждые 2-3 месяца.
Длительность времени до прогрессирования варьировала в диапазоне от 6 до 47 мес., медиана выживаемости без прогрессирования (рис. 2) составила 21,7 мес. (95%-ный ДИ 13,7-29,6), при этом беспрогрессивная послеоперационная выживаемость (рис. 3) - 9,8 мес. (95%-ный ДИ 5,8-13,8). У 10 из 16 больных после проведения комбинированного лечения было отмечено прогрессирование болезни, по
поводу чего они получали различные режимы химиотерапии.
При медиане наблюдения 26,9 мес. МОВ не достигнута, одногодичная выживаемость составила 76,5%. По имеющимся данным из 7 умерших пациентов один больной прожил более трех лет, и двое -более пяти.
—пфункци* дожития О Цензурировании«
"Г-1-Г-1-1-1-1-1-1-1-1-1-!-1-1-1-
S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Месяцы
Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования больных диссеминированным РЖ
а* £
8 I
V
—Л Функция дожития О Цензурированные
Месяцы
Рис. 3. Беспрогрессивная послеоперационная выживаемость больных диссеминированным РЖ.
Обсуждение
На сегодняшний день не существует четко выработанной тактики в лечении диссеминирован-ного рака желудка, позволяющей в течении длительного периода контролировать болезнь. В настоящем исследовании предпринята попытка доказать целесообразность комбинированного подхода с применением полихимиотерапии и радикальной хирургии у пациентов с исходно нерезектабельным процессом.
В качестве наиболее значимого критерия эффективности выделена медиана общей выживаемости.
За последние 30 лет проведено более 20 рандомизированных исследований по данной тематике.
С появлением активных цитостатиков наметилась положительная тенденция в развитии терапи-ии диссеминированного рака желудка, ранее считавшегося некурабельным процессом и подлежащим только симптоматическому лечению. Учитывая имеющиеся материалы международных наблюдений и результаты собственных исследований, на наш взгляд очевидно приемущество следующих химио-терапевтических триплетов: ТРБЬ, ТОБЬ и РОЬБШШОХ, которые демонстрируют максимальные показатели медианы продолжительности жизни: 11,7 мес., 14,9 мес. и 18,2 мес. при медиане беспрогрессивной выживаемости 5,4 мес., 6,5 мес. и 6,9 мес. соответственно.
В мировой практике неоднократно вставал вопрос о применение хирургического лечения, являющегося методом выбора и единственным шансом на излечение больных раком желудка 1-111 стадии. Однако попытки уменьшить опухолевый объем у
пациентов с заболеванием IV стадии не позволили улучшить показатели выживаемости из-за бурно развивающегося метастатического процесса и высокого риска послеоперационных осложнений.
Эффективная химиотерапия позволяет существенно расширить границы операбельности. Возможность перевода диссеминированного процесса больных в операбельное состояние привела к увеличению медианы выживаемости без прогрессирова-ния до 21,7 мес., что существенно превосходит таковую у пациентов, получивших только химиотерапию (не более 6,9 мес.).
По имеющимся литературным данным комбинация химиотерапии с хирургическим лечением позволила достичь медианы общей выживаемости больных от 14,5 [17] до 20,5 мес. [16]. Медиана выживаемости больных, получивших комбинированное лечение, в нашем исследовании не достигнута, но медиана беспрогрессивной выживаемости, равная 21,7 мес., позволяет надеяться на значительное улучшение этого показателя по сравнению с данными литературы.
Основное значение в улучшении показателей выживаемости больных, по нашему мнению, имеет разработка более агрессивных и эффективных трех-компонентных режимов химиотерапии.
Таким образом, сочетание эффективной химиотерапии с последующим проведением радикальной операции представляется обоснованным и перспективным направлением в изучении лечебного процесса у больных диссеминированным раком желудка.
Список литературы
1. International Agency for Research on Cancer et al. Stomach cancer. Estimated incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. - 2014.
2. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2013 г. - 2015. - С. 10-25.
3. Bozzetti F. et al. Prognosis of patients after palliative surgical procedures for carcinoma of the stomach // Surgery, gynecology and obstetrics. - 1987. - Vol. 164, N 2. - P. 151-154.
4. Hartgrink H. H. et al. Value of palliative resection in gastric cancer // British journal of surgery. - 2002. - Vol. 89, N 11. - P. 1438-1443.
5. Huang K. H. et al. Palliative resection in noncurative gastric cancer patients // World journal of surgery. -2010. - Vol. 34, N 5. - P. 1015-1021.
6. Lawrence W., McNeer G. The effectiveness of surgery for palliation of incurable gastric cancer // Cancer. -1958. - Vol. 11, N 1. - P. 28-32.
7. ReMine W. H. Palliative operations for incurable gastric cancer // World journal of surgery. - 1979. - Vol. 3, N 6. - P. 721-726.
8. Meijer S., de Bakker O., Hoitsma H. F. W. Palliative resection in gastric cancer // Journal of surgical oncology. - 1983. - Vol. 23, N 2. - P. 77-80.
9. Medina-Franco H. et al. Surgery for stage IV gastric cancer // The American journal of surgery. - 2004. - Vol. 187, N 4. - P. 543-546.
10. Macdonald J. S. et al. 5-Fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin (FAM) combination chemotherapy for advanced gastric cancer // Annals of internal medicine. - 1980. - Vol. 93, N 4. - P. 533-536.
11. Glimelius B. et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer // Annals of Oncology. - 1997. - Vol. 8, N 2. - P. 163-168.
12. Wils J. A. et al. Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin a step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group // Journal of Clinical Oncology. - 1991. - Vol. 9, N 5. - P. 827-831.
13. Dank M. et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the
stomach or esophagogastric junction // Annals of oncology. - 2008. - P. 166.
14. Wang J. et al. Randomized multicenter phase III study of a modified docetaxel and cisplatin plus fluorouracil regimen compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced or locally recurrent gastric cancer // Gastric Cancer. - 2015. - P. 1-11.
15. Lin S. Z. et al. Palliative gastrectomy and chemotherapy for stage IV gastric cancer //Journal of cancer research and clinical oncology. - 2008. - Vol. 134, N 2. - P. 187-192.
16. Dittmar Y. et al. Non-curative gastric resection for patients with stage 4 gastric cancer a single center experience and current review of literature // Langenbeck's Archives of Surgery. - 2012. - Vol. 397, N 5. - P. 745753.
17. Sun J. et al. Clinical significance of palliative gastrectomy on the survival of patients with incurable advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis // BMC cancer. - 2013. - Vol. 13, N 1. - P. 577.
18. Sadot E. et al. FOLFIRINOX Induction Therapy for Stage 3 Pancreatic Adenocarcinoma // Annals of Surgical Oncology. - 2015. - P. 1-10.
19. Souglakos J. et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG) // British journal of cancer. -2006. - Vol. 94, N 6. - P. 798-805.
20. Е. В. Трусилова, Н. С. Бесова, В. А. Горбунова, Ю. В. Бондаренко. Эффективность и токсичность химиотерапии по схеме FOLFIRINOX у больных диссеминированным раком желудка. Предварительные результаты // Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. - 2013. - №. 4. - С. 6-13.
