Изучение эффективности Арбидола® при экспериментальной форме тяжёлого острого респираторного синдрома Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10039

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Изучение эффективности Арбидола® при экспериментальной форме тяжелого острого респираторного синдрома

С. Я. ЛОГИНОВА', В. Н. ЩУКИНА', *С. В. БОРИСЕВИЧ', Р. А. ХАМИТОВ2, В. А. МАКСИМОВ', А. М. ШУСТЕР23

1 48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации, Сергиев Посад

2 ООО «Международный биотехнологический центр «Генериум», Москва

3 ОАО «Фармстандарт», Москва

Analysis of Arbidol® Efficiency against an Experimental form of Severe Acute Respiratory Syndrome

S. YA. LOGINOVA1, V. N. SdHUKINA1, *S. V. BORISEVICH1, R. A. KHAMITOV2, V. A. MAKSIMOV1, A. M. SHUSTER23

1 48th Central Scientific Research Institute of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Sergiev Posad

2 OOO International Biotechnology Center «Generium», Moscow OAO «Pharmstandard», Moscow

Проведены исследования по изучению эффективности Арбидола® в отношении экспериментальной формы тяжёлого острого респираторного синдрома у сирийских хомяков. Показано, что Арбидол® наиболее эффективен при применении его по лечебно-профилактическим схемам. Коэффициент лечебного действия по вирусологическим, гематологическим и биохимическим показателям составил 57,5 и 65,0%, соответственно (р<0,05 и р<0,01).

Ключевые слова: Арбидолтяжёлый острый респираторный синдром, профилактика, коэффициент лечебного действия.

Studies have been conducted to assess the effectiveness of Arbidol® in relation to the experimental form of severe acute respiratory syndrome in Syrian Golden hamster. It is shown that Arbidol® is most effective when used in therapeutic and prophylactic schemes. The coefficient of therapeutic action for virological, hematological and biochemical parameters was 57.5 and 65.0%, respectively (P<0.05 and P<0.01).

Keywords: Arbidol®, severe acute respiratory syndrome, prevention, coefficient of therapeutic action.

Введение

Несмотря на значительные успехи в области разработки и испытания различныгх лекарственный средств, тенденция последних лет к возрастанию удельного веса вирусных заболеваний продолжает сохраняться, меняется лишь спектр вирусной патологии: появляются новые и выгходят из-под контроля хорошо и давно изученные заболевания.

Вспышка тяжёлого острого респираторного синдрома (ТОРС) коснулась всего мира. Это инфекционное заболевание впервые возникло в ноябре 2002 г. в Южном Китае [1—5] и в течение короткого промежутка времени распространилось на территории 30 государств [6]. 2003 год продемонстрировал мировой общественности в какой степени интеграция общественной и деловой жизни в сочетании с продолжающимся ростом населения земного шара могут способствовать распространению эпидемий инфекционных заболеваний.

В результате проведённых исследований обнаружен очень узкий круг эффективны« лекарствен© Коллектив авторов, 2019

Адрес для корреспонденции: 141306, Московская область, г. Сергиев Посад-6, ул. Октябрьская, д. 11. ФГБУ «48 ЦНИИ» МО РФ

ных препаратов в отношении ТОРС, при оценке их эффективности in vitro [7—13]. Актуалыносты поиска эффективны« средств защиты в отношении этого заболевания несомненна. Тем более, что в последние годы выявили новыш коронави-рус — возбудителы заболевания ближневосточного респираторного синдрома (MERS) [14—17].

Целы настоящей работы — оценка противовирусной эффективности Арбидола® в отношении возбудителя тяжёлого острого респираторного синдрома.

Материал и методы

Вирусы. В работе исполызовали вирус тяжёлого острого респираторного синдрома, штамм СоД, выделенный специалистами ВЦ НИИМ (в настоящее время — ФГБУ «48 Цент-ралыный научно-исследователыский институт» Министерства обороны Российской Федерации) из носоглоточного смыва болыного ТОРС из Благовещенска [18]. Хранился при температуре минус 70,0±1,0°С в лиофилизированном виде.

Культура клеток. Исполызована перевиваемая кулытура клеток почек зелёных мартышек — Vero E6. В качестве среды поддержания исполызовали полусинтетическую среду (ПС-4) на растворе Хенкса, содержащую 2% сыворотки крупного рогатого скота.

Исследуемый препарат. Арбидол® — низкомолекулярный индуктор интерферона (ИИФ) (эфир1-метил-2-фенил-тиометил-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдол-3-

Таблица 1. Влияние Арбидола® на динамику изменения активности креатинфосфокиназы и лактатдегидро-геназы в сыворотке крови сирийских хомяков, перорально инфицированных вирусом ТОРС, штамм СоД

Схема применения препарата Арбидол®

Динамика показателей после инфицирования, сут.

2-е 4-е 6-е 10-е

КФК (- ±0-), мккат/л

-24 ч, -1 ч 0,62+0,01 1,15+0,02 0,50+0,01 0,49+0,01

-24 ч, -1 ч, +24 ч 0,66+0,02 0,87+0,03 0,39+0,01 0,45+0,02

-24 ч, -1 ч, +24 ч, +48 ч 0,44+0,01 0,69+0,03 0,39+0,02 0,43+0,06

Контроль инфицированных животных (без препарата) 1,27+0,04 2,12+0,03 1,16+0,05 1,22+0,02

Контроль интактных животных 0,44+0,03 0,39+0,02 0,48+0,01 0,50+0,04

ЛДГ (-±0-), МЕ/л

-24 ч, -1 ч 162+12 1001+21 644+16 637+21

-24 ч, -1 ч, +24 ч 283+9 1341+37 515+25 501+11

-24 ч, -1 ч, +24 ч, +48 ч 243+27 1184+22 650+13 450+15

Контроль инфицированных животных (без препарата) 1915+56 1447+54 1805+55 1803+15

Контроль интактных животных 405+32 402+15 409+13 399+18

карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат) производства ф. БКЕЕОШККЕ, Италия, поставщик ЗАО «Мастер-лек», серия 0203001. Перед применением препарат растворяли в физиологическом растворе. Арбидол® вводили животным перорально в дозе 60 мг/кг по схеме профилактики (за 1 и 24 ч до инфицирования) и лечебно-профилактической схемам (за 1 и 24 ч до и 24 ч после инфицирования; (за 1 и 24 ч до и 24, 48 ч после инфицирования).

Лабораторные животные. Использованы сирийские хомяки массой 40—60 г. Животных заражали перорально в дозе 5,0 ^ БОЕ, сразу после инфицирования животным всех групп вводили линкомицин в дозе 103 ед. внутримышечно. Наблюдение за инфицированными животными проводили в течение 21 суток, контролировали клинические признаки заболевания, гибель животных. На 2-, 4-, 6- и 10-е сутки у инфицированных животных тотально отбирали кровь для проведения гематологических и биохимических исследований.

Оценка противовирусной эффективности Арбидола® осуществлена в соответствии с рекомендациями ФГБУ «НЦЭСМП» [19].

Основными критериями оценки эффективности Арбидола® являлись показатели снижения уровня накопления вируса в лёгких (А, и уровня лейкоцитоза, нормализация биохимических показателей крови (АлАТ, АсАТ, КФК, ЛДГ, мочевины и креатинина) и лейкограммы [20].

Результаты и обсуждение

Эффективность Арбидола® в отношении экспериментальной формы ТОРС у сирийских хомяков оценивали по подавлению накопления вируса в органе-мишени (лёгком), по патологоанато-мическим изменениям внутренних органов, по биохимическим показателям крови, по влиянию на динамику изменения суммарного пула лейкоцитов и лейкоцитарной формулы.

Результаты оценки противовирусной эффективности Арбидола® в отношении экспериментальной формы ТОРС у сирийских хомяков показывают, что при профилактическом применении препарата не выявлено значимого подавления репродукции вируса ТОРС в лёгких инфицированных животных. Снижение уровня накопления вируса составило: 0,8 ^ БОЕ; 1,2 ^ БОЕ; 0,9 ^ БОЕ на 2-, 4- и 6-е сутки после заражения, соответственно. Лечебно-профилактическое перо-ральное применение Арбидола® на пике инфекции (4-е сутки) снижает уровень накопления ви-

руса на 96—98% (1,6 ^ БОЕ), к 10-м суткам наблюдения репродукция вируса практически полностью подавлялась препаратом.

Патологоанатомическое обследование инфицированных и леченных сирийских хомяков показало, что на 2-е сутки после инфицирования все внутренние органы остаются без видимых изменений. На 4-е сутки у контрольных инфицированных животных отмечены поражения в лёгких и кишечнике. При использовании Арбидола® в качестве лечебно-профилактического средства на пике инфекции наблюдали улучшение состояния легочной ткани у 50% инфицированных животных. На 6-10-е сутки — у всех животных, принимавших препарат, отёки в лёгких отсутствовали, реже отмечали точечные воспалительные поражения.

Исследования по изучению влияния лекарственных препарата на биохимические показатели крови инфицированных сирийских хомяков показали, что наибольшую активность в процессе нормализации показателей КФК и ЛДГ выявил Арбидол®, вводимый перорально в дозе 60 мг/кг по удлиненной лечебно-профилактической схеме (табл. 1). Высокий уровень КФК, по-видимому, связан с повреждением ткани лёгких. Арбидол® по лечебно-профилактической схеме значительно снижал воспалительные и некротические повреждения в лёгких и, соответственно, снижался уровень КФК. Начиная с 6 суток после инфицирования, был отмечен процесс нормализации показателей ЛДГ и КФК у всех животных, получавших Арбидол®.

На протяжении всего срока наблюдения у инфицированных сирийских хомяков отмечено повышение в 2-4 раза активности обеих амино-трансфераз (табл. 2) по сравнению с интактными животными (коэффициент де Ритиса составил 1,07). Применение Арбидола® по профилактической схеме в 1,2-1,6 раз снижает активность ами-нотрансфераз по сравнению с контрольной группой животных. Коэффициент де Ритиса колебался от 0,64 до 0,78, что, по-видимому, свидетельствует о нарушении функции печени. Наиболее эф-

Таблица 2. Влияние Арбидола® на динамику изменения активности аланинаминотрансферазы и аспартата-минотрансферазы в сыворотке крови сирийских хомяков, перорально инфицированных вирусом ТОРС, штамм СоД

Схема применения препарата Арбидол®

Динамика показателей после инфицирования, сут.

2-е 4-е 6-е 10-е

АлАТ (х±а-), мМ/(ч • л)

-24ч, -1ч 1,2+0,08 1,54+0,03 2,30+0,06 2,25+0,05

-24 ч, -1 ч, +24 ч 0,52+0,03 0,88+0,06 0,81+0,07 0,71+0,06

-24 ч, -1 ч, +24 ч, +48 ч 0,61+0,02 0,79+0,03 1,14+0,06 0,86+0,05

Контроль инфицированным животных (без препарата) 1,44+0,18 2,53+0,05 2,01+0,03 2,32+0,04

Контроль интактных животныгх 0,65+0,08 0,66+0,08 0,69+0,05 0,70+0,02

АсАТ(-±0-), мМ/(ч • л)

-24 ч, -1 ч 0,93+0,03 0,99+0,03 1,74+0,09 1,52+0,06

-24 ч, -1 ч, +24 ч 0,97+0,01 0,96+0,06 0,68+0,03 0,75+0,05

-24 ч, -1 ч, +24 ч, +48 ч 0,65+0,01 0,97+0,04 0,75+0,05 0,73+0,06

Контроль инфицированных животных (без препарата) 2,14+0,09 2,62+0,04 1,85+0,06 2,23+0,07

Контроль интактных животных 0,71+0,09 0,73+0,09 0,71+0,06 0,74+0,02

Таблица 3. Влияние Арбидола® на динамику изменения креатинина и мочевины в сыворотке крови сирийских хомяков, перорально инфицированных вирусом ТОРС, штамм СоД

Схема применения препарата Арбидол®

Концентрация после инфицирования, сут.

2-е 4-е 6-е 10-е

Креатинин (х ±0-), мкМ/л

-24 ч, -1 ч 180,3+0,6 192,7+0,3 182,6+0,4 180,7+0,7

-24 ч, -1 ч, +24 ч 191,1+0,3 183,7+0,5 144,8+0,7 181,2+0,2

-24 ч, -1 ч, +24 ч, +48 ч 189,2+0,4 184,5+0,2 198,2+0,2 189,7+0,8

Контроль инфицированных животных (без препарата) 210,0+1,0 255,7+1,0 247,9+0,3 213,5+0,5

Контроль интактных животных 181,2+0,8 184,5+0,4 180,2+0,2 180,5+0,5

Мочевина (х ±0-), мМ/л

-24 ч, -1 ч 2,3+0,3 9,7+0,4 8,0+0,1 7,8+0,2

-24 ч, -1 ч, +24 ч 2,9+0,3 9,5+0,3 7,4+0,1 6,4+0,2

-24 ч, -1 ч, +24 ч, +48 ч 4,9+0,3 8,5+0,5 7,1+0,1 5,9+0,2

Мочевина (- ±0-), мМ/л

Контроль инфицированных животных (без препарата) 8,5+0,2 9,1+0,6 10,8+0,3 11,8+0,4

Контроль интактных животных 5,9+0,1 5,4+0,3 5,6+0,1 5,7+0,1

фективно Арбидол® нормализовал уровень ами-нотрансфераз в крови животных при применении его по лечебно-профилактической схеме (коэффициент де Ритиса соответствовал показателю для интактныгх животныгх).

Нормализация уровня мочевины и креатинина была отмечена в том случае, когда Арбидол® применяли по лечебно-профилактической схеме (табл. 3).

Изучение влияния лекарственных препаратов на динамику изменения суммарного пула лейкоцитов и лейкоцитарной формулы показало, что применение Арбидола® по профилактической схеме сопровождается в начальный период наблюдения лейкопенией (4,4х109/л) с последующей нормализацией к 10-м суткам (5,1х109/л). Использование Арбидола® по другим схемам сопровождалось выраженным лейкоцитозом (8,2х109/л, 4,8х109/л, 9,8х109/л и 9,5х109/л, соответственно, на 2-, 4-, 6- и 10-е сутки после инфицирования). Для интактных животныгх этот показатель составил (6,0—6,5)х109/л, инфицирован-ныгх, не принимавших препарат — 12,8х109/л.

Анализ лейкоцитарной формулы показал, что применение Арбидола® по профилактической

схеме сопровождается выраженной относительной нейтропенией, сопряжённой с лимфоцито-зом на фоне слабо выраженной абсолютной лейкопении. Такая картина характерна при развитии ряда постинфекционных осложнений. Лечебно-профилактическое введение Арбидола® сопровождалось нейтрофилезом на ранней стадии заболевания. На более поздних стадиях заболевания отмечен лимфоцитоз, увеличение количества моноцитов, что свидетельствует о наступлении фазы выздоровления и благоприятном исходе заболевания.

Для анализа влияния исследуемого препарата на тяжесть течения заболевания ТОРС у экспериментальных животных провели рейтинговую оценку степени выраженности следующих показателей: уровень накопления вируса в лёгких; степень патологоанатомических изменений внутренних органов; количество лейкоцитов; изменения в лейкоцитарной формуле крови; изменение ферментативной активности КФК, ЛДГ, АсАТ, АлАТ; изменение концентрации мочевины и креатинина. Максимальная выраженность каждого из указанных признаков на пике инфекции (4—6 сутки) оценивалась в 4 балла.

Таблица 4. Влияние Арбидола® на тяжесть течения инфекционного процесса у сирийских хомяков, перо-рально инфицированных вирусом ТОРС, штамм СоД

Препарат Схема Анализ тяжести течения инфекционного процесса

применения на пике инфекции в течение всего срока наблюдения

препарата сумма индекс коэффициент значение уровень значимости

баллов тяжести лечебного критерия лечебной эффективности

заболевания действия, % знаков препарата, р

Арбидол® -24 ч, - 1ч 22 0,550 45,0 6/10 Доо

-24 ч, -1 ч, +24 ч_17_0,425_57,5_9/10_0,05_

_-24 ч, -1ч, +24 ч, +48 ч 14_0,350_65,0_10/10_0,01_

Контроль — 40 1,000 — 0/10 —

инфицированных

животных

(без препарата)

Примечание. Доо - достоверные отличия отсутствуют.

По указанным признакам рассчитывали значения критерия знаков и соответствующие уровни значимости влияния исследуемых препаратов на течение инфекционного процесса в течение всего срока наблюдения (табл. 4).

Из всех изученных схем, доз и способов применения Арбидол® эффективно снижает тяжесть заболевания у сирийских хомяков, перорально инфицированных вирусом ТОРС в дозе 5,0 lg БОЕ, при введении его по лечебно-профилактическим схемам. Коэффициент лечебного действия составил 57,5—65%. При этом был отмечен статистичес-

ЛИТЕРАТУРА

1. Онищенко Г.Г., Васильев Н.Т., Максимов В.А. и др. Выделение и идентификация возбудителя тяжёлого острого респираторного заболевания от больного атипичной пневмонией. — ЖМЭИ. — 2003. - № 5. — С. 109-112. / Onishchenko G.G., Vasil'ev N.T, Maksimov V.A. i dr. Vydelenie i identifikatsiya vozbuditelya tyazhelogo ostrogo res-piratornogo zabolevaniya ot bol'nogo atipichnoj pnevmoniej. ZhMEI 2003; 5: 109-112. [in Russian]

2. Синопальников А.И., Воробьев А.В., Белоцерковская Ю.Г., Андреева ИВ. Тяжёлый острый респираторный синдром (ТОРС, SARS). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2003. — Т. 5. — № 3. — С. 225-242. / Sinopal'nikovA.I., Vorob'evA.V., Belotserkovskaya Jyu.G, Andreeva I.V. Tyazhelyj ostryj respiratornyj sindrom (TORS, SARS). Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya 2003; 5: 3: 225-242. [in Russian]

3. Ksiazek T.G., Erdman D, Goldsmith C.S. et al. A novel coronavirus associated with severe acute respiratory yndrome. New Engl J Med 2003; 348 (20): 1947-1958.

4. Lee N, Hui D, Wu A., Chan P. et al. A major outbreak of severe acute respiratory syndrome on Hong Kong. New Engl J Med 2003; 348 (20): 1986-1994.

5. Peiris J.S., Lai S.T., Poon L.L. et al. Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrom. Lancet 2003; 361: 1319-1325.

6. World Health Organization: http:// www.who.int/csr/sars/en/ index.html.

7. Hensley L, Fritz E, Jahrling P. et al. Interferon-/? 1a and SARS coronavirus replication. Emerg Infect Dis 2004; 10 (2).

8. Koren G, KingS, Knowles S, PhillipsE. Ribavirin in treatment of SARS: A new Trick for an old drug? Can Med Ass J 2003; 168 (10): 1231.

9. Liu Z.Y., Li T.S., Wang Z. et al. Clinical features and therapy of106 cases of severe acute respiratory syndrome. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2003; 42: 373-377.

10. Pak C, Lam C, Li A. et al. Inflammatory cytokine profile in children with severe acute respiratory syndrome. Pediatrics 2004; 113 (1): 7-14.

11. Tan E.L.C, Ooi E.E., Tan H.C. et al. Inhibition of SARS Coronovirus infection in vitro with clinical approved antiviral drugs. Emerg Infect Dis [serial online] 2004 Apr [cited 2004 February 24]. Available from: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol10no4/03-0458.htm

12. Zhao Z, Zhang F, Xu M. et al. Description and clinical treatment of an early outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Guangzhou, PR Chine. J Med Microbiol 2003; 52: 715-720.

ки высокий уровень достоверных отличий тяжести течения заболевания у леченных и контрольных животных (р<0,01 и р<0,05). Препарат может быть рекомендован для лечебно-профилактического применения в отношении тяжёлого респираторного синдрома.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

13. Zhaori G. Antiviral treatment of SARS: Can we draw any conclusions? CMAJ 2003; 169 (11).

14. Жуматов K.X., Кыдырманов А.И. Ближневосточный респираторный синдром (MERS-Middle East Respiratory Syndrome): новая ко-ронавирусная инфекция человека и животных. Биотехнология. Теория и практика. — 2015. — № 3. — С. 4-10. / Zhumatov K.Kh, Kydyrmanov A.I. Blizhnevostochnyj respiratornyj sindrom (MERS-Middle East Respiratory Syndrome): novaya koronavirusnaya infektsiya cheloveka i zhivotnykh. Biotekhnologiya. Teoriya i praktika 2015; 3: 4-10. [in Russian]

15. Assiri A., Al-Tawfiq J.A., Al-Rabeeah A.A., Al-Rabiah F.A., Al-Hajjar S, Al-Barrak A. Epidemiological, demographic, and clinical characteristics of 47 cases of Middle East respiratory syndrome coronavirus disease from Saudi Arabia: a descriptive study. Lancet Infect Dis 2013; 13: 752-761.

16. Ng D.L., Al Hosani F, Keating M.K. et al. Clinicopathologic, immuno-histochemical, and ultrastructural findings of a fatal case of middle east respiratory syndrome coronavirus infection in the United Arab Emirates. Am J Pathol 2016. 186 (3): 652-658.

17. Otter J.A., Donskey C., Yezli S. et. al. Transmission of SARS and MERS coronaviruses and influenza virus in healthcare settings: the possible role of dry surface contamination. J Hosp Infect 2016; 92 (3): 235-250.

18. Сыромятникова С.И., Марков В.И., Максимов В.А., Степанов Н.Н., Борисевич С.В., Меркулов В.А., Васильев Н.Т., Онищенко Г.Г., Писцов М.Н. Штамм СоД вируса тяжёлого острого респираторного синдрома рода Coronavirus, предназначенный для разработки средств и методов биологической защиты. Патент РФ № 2263144, 27.10.2005. / Syromyatnikova S.I., Markov V.I., Maksimov V.A., Stepanov N.N., Borisevich S.V., Merkulov V.A., Vasil'ev N.T., Onishchenko G.G., Pistsov M.N. Shtamm SoD virusa tyazhelogo ostrogo respiratornogo sindroma roda Coronavirus, prednaznachennyj dlya razrabotki sredstv i metodov biologicheskoj zashchity. Patent RF № 2263144, 27.10.2005. [in Russian]

19. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 2. — М., Минздрав РФ, 2013. / Rukovodstvo po provedenijyu doklinicheskikh issledovanij lekarstven-nykh sredstv. Chast' 2. — M., Minzdrav RF, 2013. [in Russian]

20. Борисевич С.В., Логинова С.Я., Хамитов Р.А., Максимов В.А., Фал-дина В Н., Сыромятникова С.И. Способ моделирования тяжёлого острого респираторного синдрома у экспериментальных животных. Патент РФ №2280288, 20.07.2006. / Borisevich S.V., Loginova S.Ya, Khamitov R.A., Maksimov V.A., Faldina V.N., Syromyatnikova S.I. Sposob modelirovaniya tyazhelogo ostrogo respiratornogo sindroma u eksperimental'nykh zhivotnykh. Patent RF №2280288, 20.07.2006. [in Russian]

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Логинова Светлана Яковлевна — д. б. н., ведущий научный сотрудник, Федеральное государственное бюджетное учреждение «48 Центральный научно-исследовательский институт» Министерства обороны Российской Федерации, Сергиев Посад

Щукина Вероника Николаевна — к. б. н., научный сотрудник, Федеральное государственное бюджетное учреждение «48 Центральный научно-исследовательский институт» Министерства обороны Российской Федерации, Сергиев Посад

Борисевич Сергей Владимирович — д. б. н., профессор, член-корр. РАН РФ, начальник института, Федеральное

государственное бюджетное учреждение «48 Центральный научно-исследовательский институт» Министерства обороны Российской Федерации, Сергиев Посад Хамитов Равиль Авгатович — д. м. н., профессор, генеральный директор ООО «МБЦ «Генериум», Москва Максимов Владимир Алексеевич — д. м. н., профессор, ведущий научный сотрудник, Федеральное государственное бюджетное учреждение «48 Центральный научно-исследовательский институт» Министерства обороны Российской Федерации, Сергиев Посад Шустер Александр Михайлович — д. м. н., академик РАЕН, член совета директоров ОАО «Фармстандарт»; председатель совета директоров ООО «Генериум», Москва