CC BY
29
Є
Купирование поствакцинальных осложнений после оспопрививания индукторами интерферона
С. Я. ЛОГИНОВА1, С. В. БОРИСЕВИЧ1, В. А. МАКСИМОВ1, В. П. БОНДАРЕВ1, В. В. ПЕРЕКРЕСТ2, А. М. ШУСТЕР3
' Филиал ФГУ «48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации» — «Вирусологический центр», Сергиев Посад;
2 ФГУ «Государственный институт стандартизации и контроля иммунобиологических препаратов им. Л. А. Тарасевича» Роспотребнадзора, Москва;
3 ЗАО «Мастер-Лек», Москва
Interferon Inductor Cupping of Postvaccinal Complications After Variolation
S. YA. LOGINOVA, S. V. BORISEVICH, V. A. MAKSIMOV, V. P. BONDAREV, V. V. PEREKREST, A. M. SHUSTER
Virological Centre, Branch of Central Research Institute No. 48 of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Sergiev Posad
L.A.Tarasevish State Institute for Standardization and Control of Immunobiological Drugs, Moscow Master-Lek Co., Moscow
В результате изучения эффективности арбидола и ридостина при купировании поствакцинальных осложнений вследствие оспопрививания по клинико-вирусологическим, гематологическим, биохимическим показателям установлено, что арбидол эффективно купирует развитие кожных осложнений, снижает тяжесть течения поствакцинальной реакции, стимулирует развитие клеточного и гуморального иммунного ответа. Высокую эффективность в купировании всех форм поствакцинальных осложнений, в том числе неврологической и кожной, выявил высокомолекулярный индуктор интерферона ридостин.
Ключевые слова: арбидол, ридостин, индукторы интерферона, вирус вакцины, поствакцинальные осложнения.
Efficacy of arbidol and ridostin in cupping postvaccinal complications due to variolation was studied by the clinico-viro-logical, hematological and biochemical indices and it was shown that arbidol was efficient in cupping development of dermal complications, lowered the severity of the postvaccinal reaction and stimulated the cellular and humoral immune response. Ridostin, a high molecular interferon inductor, was highly efficient in cupping all the forms of the postvaccinal complications, including the neurological and cutaneous ones.
Key words: arbidol, ridostin, interferon inductors, vaccine virus, postvaccinal complications.
Отмена обязательного оспопрививания привела не только к отсутствию популяционного иммунитета у населения мира, но и к перманентной растущей угрозе возникновения чрезвычайной ситуации, обусловленной увеличением случаев оспы обезьян [1—4], оспы коров [5—11] и возможным завозом (заносом) возбудителей этих инфекций из эндемичных территорий [12—14].
Вирус вакцины, как правило, при накожной аппликации вызывает преимущественно местную доброкачественную реакцию. Однако при высоких иммунизирующих дозах, необычном пути инфицирования на фоне сниженной резистентности организма и отсутствия специфичес-
© Коллектив авторов, 2010
Адрес для корреспонденции: Адрес для корреспонденции: 141306 Московская обл., Сергиев По сад-6. Филиал ФГУ 48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны РФ «Вирусологический центр»
кого иммунитета, этот возбудитель способен вызвать генерализованное заболевание, клинически сходное с таковым при заражении патогенными ортопоксвирусами [15]. Фактически, любой из патогенных для человека представителей орто-поксвирусов может вызывать отягощённую клиническую картину заболевания на фоне отсутствия иммунитета к вирусу вакцины [16].
Существующий в России набор отечественных неспецифических средств медицинской защиты, эффективных в отношении патогенных для человека ортопоксвирусов, ограничен реафе-роном [17].
Данная ситуация определяет актуальность поиска новых эффективных противовирусных препаратов, в том числе пригодных для купирования поствакцинальных осложнений после иммунизации оспенными вакцинами.
Є
Таблица 1. Влияние индукторов интерферона на развитие поствакцинальных осложнений по клиническим признакам у кроликов
Оцениваемые показатели инфекционного процесса Препараты
арбидол, профилактическая схема арбидол, лечебная схема ридостин, схема экстренной профи- лактики Контроль (без препарата)
При внутрикожном введении вируса вакцины, штамм Нейровакцина-92
Начало лихорадки, сутки, Хср+стх 2,7+0,4 2,7+0,3 2,0+0 2,4+0,2
Продолжительность лихорадки, сутки, Хср+стх 6,8+1,0 5,8+1,1 7,0+1,4 6,2+0,5
Максимальная температура, °С, Хср+стх 41,0+0,01 41,0+0,01 40,8+0,01 41,1+0,01
Частота обнаружения ринита, % 20,0 40,0 40,0 80,0
Начало ринита, сутки, Хср+стх 8,0+0 7,0+0 8,0+0 6,3+0,3
Продолжительность ринита, сутки, Хср+стх 1,0+0 3,5+1,1 2,5+0,5 2,0+0
Частота обнаружения хрипов (тяжёлое дыхание), % 20,0 40,0 60,0 80,0
Начало хрипов (тяжёлое дыхание), сутки, Хср+стх 8,0+0 7,0+0 8,0+0 6,3+0,3
Продолжительность хрипов (тяжёлое дыхание), сутки, Хср+стх 1,0+0 3,5+1,1 2,0+0 2,0+0
Частота выявления оспин 0/7 0/7 1/7 3/7
Количество оспин, шт. 0 0 5 15
Уровень накопления вируса в головном мозге животных, ^ БОЕ/г 1,4+0,5 1,7+0,7 1,1+0,4 3,7+0,2
Подавление репродукции вируса в головном мозге, А, ^ 2,3 2,0 2,6 —
Гибель животных, % 80,0 80,0 20,0 100
Среднее время жизни животных в группе, сутки, Хср+стх 10,8+2,8 11,2+1,8 19,0+0,3 7,8+0,5
Увеличение среднего времени жизни, А, сутки 3,0 3,4 11,2 —
Защита от гибели, % 20,0 20,0 80,0 —
При внутрикожном введении вируса вакцины, штамм Л-ИВП
Начало лихорадки, сутки, Хср+стх 0 3,0+0 2,8+0,3 3,0+0
Продолжительность лихорадки, сутки,Хср+стх 0 2,0+0,5 1,0+0 3,2+0,6
Максимальная температура, °С, Хср+стх норма 40,1+0,1 40,0+0,1 40,1+0,1
Частота обнаружения ринита, % 0 0 0 0
Начало ринита, сутки, Хср+стх 0 0 0 0
Продолжительность ринита, сутки, Хср+стх 0 0 0 0
Частота обнаружения хрипов (тяжёлое дыхание), % 0 0 0 0
Начало хрипов (тяжёлое дыхание), сутки, Хср+стх 0 0 0 0
Продолжительность хрипов (тяжёлое дыхание), сутки, Хср+стх 0 0 0 0
Среднее время жизни животных в группе, сутки, Хср+стх 30+0 30+0 30+0 30+0
Материал и методы
Вирусы. В работе использовали вакцинный штамм Л-ИВП вируса вакцины и нейропатогенный вирус вакцины, штамм Нейровакцина-92. Все штаммы хранятся в Специализированной коллекции филиала ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России — ВЦ».
Культура клеток. Для титрования использовали постоянную культуру клеток почек зеленых мартышек — ОМК-АИ-1(Д). В качестве ростовой среды и среды поддержания использовали полусинтетическую среду (ПС-4) на растворе Хенкса, содержащую 7,5 и 2% сыворотки крупного рогатого скота соответственно.
Лабораторные животные. Для моделирования экспериментальной формы оспенной инфекции использовали кроликов породы шиншилла, массой 1,7—2,2 кг, полученных из вивария филиала ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России — ВЦ».
Исследуемые препараты. Арбидол — низкомолекулярный ИИФ (эфир 1-метил-2-фенилтиометил-4-диметиламиноме-тил-5-окси-6-броминдол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат) производства ЗАО «Мастер-Лек», серия 770905.
Высокомолекулярный индуктор интерферона — ридос-тин (дрожжевая дсРНК), производства ЗАО «Вектор-Медика», Россия, серия 51204.
Оценку влияния индукторов интерферона на течение вакцинального и инфекционного процесса у кроликов породы шиншилла, внутрикожно иммунизированных и инфицированных вирусом вакцины, штаммы Нейровакцина-92 и Л-ИВП, соответственно в дозе 7х106 ООЕ проводили по следующим схемам:
— по схеме профилактики: арбидол вводили перорально однократно за 24 ч до инфицирования в дозе 10 мг/кг массы животного.
— по лечебной схеме: арбидол вводили перорально через 18 ч после инфицирования в дозе 20 мг/кг (суточная доза) и затем с интервалом 8 ч на протяжении 4 суток (суточная доза).
Ридостин вводили внутримышечно в дозе 4 мг/кг через 1
ч после инфицирования и далее с интервалом 72 ч трижды.
В каждой группе использовали по 7 кроликов.
Наблюдение за инфицированными животными проводили в течение 30 суток. Оценивали развитие лихорадочной реакции, кожных поражений, наличие конъюнктивита, ринита, появление сыпи, «мокрой мордочки», а также среднее время жизни животных и уровень накопления возбудителя в органе-мишени. На 3, 6 и 14 сутки после инфицирования у всех животных отбирали кровь для гематологического, биохимического и иммунологического исследований.
Титрование вируса вакцины проводили модифицированным методом негативных колоний (по Дульбекко) в культуре клеток ОМК-ЛИ-1(Д) [18].
Результаты и обсуждение
Результаты исследований клинического течения инфекционного процесса у животных, представленные в табл. 1, свидетельствуют о том, что развитие лихорадочной реакции у всех кроликов, внутрикожно инфицированных вирусом вакци-
Є
Таблица 2. Влияние индукторов интерферона на развитие кожных поражений у кроликов
Оцениваемые показатели инфекционного процесса
Препараты
арбидол, профилактическая схема арбидол, лечебная схема ридостин, схема экстренной профи- лактики контроль (инфицированные, без препарата)
При внутрикожном введении вируса вакцины, штамм Нейровакцина-92
Уплотнение, начало, сутки, Хср+стх 2,4+0,3 2,0+0 2,6+0,3 2,0+0
Уплотнение, продолжительность, сутки, Хср+стх 5,0+0,8 7,4+0,5 4,6+0,3 7,8+0,3
Частота выявления уплотнения, % 100 100 100 100
Максимальный диаметр уплотнения, мм, Хср+стх 18+2,6 43+2,5 23+1,8 39+1,1
Гиперемия, начало, сутки, Хср+стх 3,2±0,6 2,0+0 3,3+0,7 2,2+0,4
Гиперемия, продолжительность, сутки, Хср+стх 3,0+0,5 6,5+0,7 5,0+0,6 6,8+0,2
Частота выявления гиперемии, % 60,0 80,0 80,0 100
Максимальный диаметр гиперемии, мм, Хср+стх 20+1,5 35+2,6 22+1,3 39+2,0
Некроз, начало, сутки, Хср+стх 5,0+1,0 4,3+0,3 5,0+0,2 5,0+0,4
Некроз, продолжительность, сутки, Хср+стх 2,0+0,3 3,3+1,3 3,0+0,9 3,0+0,6
Частота выявления некроза, % 20,0 60,0 20,0 100
Максимальный диаметр некроза, мм, Хср+стх 15+2,4 15+2,3 18+1,2 26+1,1
При внутрикожном введении вируса вакцины, штамм Л-ИВП
Уплотнение, начало, сутки, Хср+стх 2,0+0 2,0+0 2,0+0 2,0+0
Уплотнение, продолжительность, сутки, Хср+стх 5,6+0,2 6,0+0,5 6,5+0,3 8,4+0,2
Частота выявления уплотнения, % 100 100 80 100
Максимальный диаметр уплотнения, мм, Хср+стх 16+1,3 12+1,3 12+1,0 27+1,1
Гиперемия, начало, сутки, Хср+стх 5,5+0,4 5,3+0,3 0 2,5+0,5
Гиперемия, продолжительность, сутки, Хср+стх 1,0+0 1,3+0,7 0 6,5+0,2
Частота выявления гиперемии, % 40 60 0 80
Максимальный диаметр гиперемии, мм., Хср+стх 4,5+0,5 7,3+0,7 0 19,5+0,5
Некроз, начало, сутки, Хср+стх 0 0 0 6,0+0,3
Некроз, продолжительность, сутки, Хср+стх 0 0 0 2,0+0
Частота выявления некроза, % 0 0 0 40
Максимальный диаметр некроза, мм, Хср+стх 0 0 0 1,5+0,4
Примечание. Представлены средние величины пяти показателей.
ны, штамм Нейровакцина-92, как контрольной группы, так и леченныгх бышо практически одинаковым. Не обнаружено статистически достоверных различий ни в показателе величины инкубационного периода, ни в продолжительности, ни в высоте лихорадки. При внутрикожной иммунизации кроликов вирусом вакцины, штамм Л-ИВП, клинические признаки заболевания практически отсутствовали — быша вымвлена лишь кратковременная лихорадка в контрольной группе животных.
Развитие ринита у кроликов, инфицирован-ныгх вирусом вакцины, штамм Нейровакцина-92, получавших арбидол по профилактической схеме, выявлено на 8 день только у 20% животных (см. табл. 1). Продолжительность ринита составила одни сутки. У кроликов, получавших арбидол по лечебной схеме и ридостин по схеме экстренной профилактики, проявления ринита были вышвлены в тот же период времени у 40% животных. Продолжительность ринита составила в среднем 3,5 и 2,5 сут соответственно.
Тяжёлое дыхание у кроликов, получавших арбидол по профилактической схеме, быши выявлены на 8 день только у 20% инфицированныгх животных и продолжались в течение одних суток. У кроликов, получавших арбидол по лечебной схеме и ридостин по схеме экстренной профилакти-
ки, ринит быш вымвлен в тот же период времени у 40 и 60% животных и продолжался более длительное время — 3,5 и 2,0 суток соответственно.
В контрольной группе наблюдали специфическое высыпание на коже у 15% животных. У кроликов, получавших арбидол и ридостин, сыть отсутствовала.
Показатель среднего времени жизни у кроликов, получавших арбидол как по схеме профилактики, так и по лечебной схеме, значительно увеличился по сравнению с контрольными животными. У животных за 1—2 суток до гибели наблюдали параличи конечностей.
Протективная эффективность арбидола в отношении нейроинфекции, вызванной введением вируса вакцины, штамм Нейровакцина-92, составила — 20%, ридостина — 80%. В контрольной группе гибель животных составила 100%.
Анализ результатов изучения динамики и тяжести поражения кожного покрова у кроликов, представленных в табл. 2, свидетельствуют о том, что применение арбидола по профилактической схеме и ридостина по схеме экстренной профилактики было более эффективным в отношении вируса вакцины, штамм Нейровакцина-92. Уплотнения имели в два раза меньший диаметр, чем у кроликов, не принимавших арбидол, а длитель-
Є
Таблица 3. Влияние индукторов интерферона на образование вирусспецифических антител у кроликов, иммунизированных вирусом вакцины
Иммунизация животных вирусом вакцины, штамм
Сроки после иммунизации, сутки
Уровень антител в ТФ ИФА в сыворотке крови иммунизированных и инфицированных животных на фоне приёма индукторов интерферона арбидол, арбидол, ридостин, схема контроль
профилактическая лечебная экстренной
схема схема профилактики
Нейровакцина-92 14 640 640 >1:640 —
Л-ИВП 320-2560 640—2560 640—2560 320—1260
(1344) (1664) (1920) (747)
Нейровакцина-92 30 — — — —
Л-ИВП 160-640 640—1280 320—1280 160—1280
(256) (1024) (832) (512)
Примечание. Представлены средние величины пяти показателей. «—» - на 14 сутки после внутрикожного введения вируса вакцины, штамм Нейровакцина-92, животные погибли.
ность выявления такого поражения кожи была на 2,8 и 3,2 суток меньше соответственно.
Гиперемию и некроз в контрольной группе наблюдали у 100% инфицированныгх животных. В то время как частота вымвления гиперемии и некроза у животных, получавших арбидол по профилактической схеме, составила 60 и 20% соответственно, а у кроликов получавших арбидол и ридостин по лечебной схеме — 80 и 60% соответственно. При этом следует отметить, что исчезновение такого рода поражений кожи животных, получавших арбидол по схеме профилактики, заканчивалось в более ранние сроки, чем у контрольных животных.
Следовательно, применение арбидола оказывает положительную динамику на проявление кожных поражений, облегчает тяжесть течения неврологических осложнений, но не защищает иммунизированных животных от гибели. Ридос-тин показал высокую защитную эффективность.
При иммунизации вирусом вакцины, штамм Л-ИВП, наиболее тяжёлое поражение кожного покрова (некроз) (см. табл. 2) выявлено только у кроликов контрольной группы. У 100% иммунизированных животных выявлены инфильтраты, у 80% — гиперемия, у 40% — некроз. В группе кроликов, получавших арбидол по профилактической схеме, инфильтраты вышвлены у 100%, гиперемия — у 40%, а некротические поражения не выявлены. В группе кроликов, получавших арби-дол по лечебной схеме, инфильтраты выявлены у 100%, гиперемия — у 60%, некротические поражения отсутствовали. В группе кроликов, получавших ридостин, у 80% иммунизированныгх животных выявлены только инфильтраты.
Картина крови, как и лихорадка, является симптоматическим отражением патологических процессов, протекающих в организме инфицированного животного, и является веским аргументом для оценки тяжести заболевания.
Исследования влияния арбидола и ридостина на гематологические показатели у кроликов, иммунизированных вирусом вакцины, штамм Л-ИВП,
и инфицированных вирусом вакцины, штамм Нейровакцина-92, выявили, что в контрольной группе животных, инфицированных нейропатогенным штаммом, уже в начальный период заболевания увеличивается количество лейкоцитов по сравнению с интактными кроликами. Увеличение количества лейкоцитов является закономерной реакцией организма при острых инфекционных процессах. Она способствует усилению гранулоцитопоэза и ускорению выхода нейтрофилов в кровь. Наблюдается сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Таким образом, отмечается лейкоцитоз нейтрофильного характера со сдвигом до юных и даже миелоцитов. Количество малых и больших лимфоцитов снижено, так же как и количество эозинофилов и базофилов («лейкемоидная реакция»).
Возможно, стимуляция гранулопоэза обусловлена действием пролиферативных факторов, проявляющихся при взаимодействии иммунокомпе-тентных клеток с вирусом вакцины. Учитывая прогрессирующее снижение лимфоцитов и увеличение гранулоцитарных клеток можно предположить их компенсаторное участие в иммунологических реакциях в ответ на инокуляцию вируса.
Применение арбидола и ридостина в качестве профилактического средства способствовало нормализации количества лейкоцитов в крови на протяжении всего срока наблюдения. Уровень эози-нофилов находился практически в норме. Вместе с тем следует отметить, что на протяжении всего заболевании (с 6 суток и терминальной фазы наблюдения) отмечали уменьшение количества лимфоцитов, незначительный сдвиг лейкоцитарной формулы влево, стимуляцию гранулопоэза, что свидетельствует о развитии нейтрофильной линии защиты организма инфицированных животных.
У кроликов, вакцинированных вирусом вакцины, штамм Л-ИВП, и получавших арбидол и ридостин в качестве профилактического средства, также наблюдали нормализацию лейкоцитов, увеличение гранулоцитов и лимфоцитов. Полученные данные свидетельствуют о том, что арби-дол и ридостин стимулируют развитие клеточно-
Є
Таблица 4. Изучения влияния индукторов интерферона на генерализацию инфекции на пике заболевания у кроликов, вызванных внутрикожным введением вируса вакцины, штамм Нейровакцина-92
Препарат Схема введения препарата Уровень накопления вируса, ^ БОЕ/г, Х+ох
головной мозг лёгкое печень селезенка надпочечники кровь
Арбидол Профилактика 1,2±0,1 2,6±0,5 1,8+0 0,6±0,2 2,6±0,2 0±0
Лечение 1,0±0,5 4,9±0,2 2,0±0 1,0±0,5 5,3±0,2 2,5±0,5
Ридостин Экстренная профилактика 0+0 2,0±0,2 0±0 0±0 0±0 0±0
Контроль (без препарата) — 3,5±0,2 4,4±0,1 2,1±0,1 1,1±0,1 4,8±0,2 4,6±0,1
Примечание. Представлены средние величины пяти показателей.
го иммунитета у кроликов, иммунизированных вирусом вакцины. Результаты изучения крови согласуются с данными о влиянии арбидола на образование вирусспецифических антител.
Применение препарата арбидол как по профилактической (в дозе 10 мг/кг), так и по лечебной (в дозе 20 мг/кг) схемам способствовало стимуляции гуморального ответа (табл. 3). Уровень специфических антител определяли методом ИФА. Было установлено, что через две недели после иммунизации уровень антител в крови контрольной группы кроликов колебался от 1:320 до 1:1260, в среднем составил 1:747. При применении арбидола в дозе 10 мг/кг по схеме профилактики уровень антител в среднем составил 1:1344 (от 1:320 до 1:2560); по лечебной схеме — 1:1664 (колебался в пределах 1:640 — 1:2560). При применении высокомолекулярного индуктора интерферона ридостина уровень гуморальных антител колебался в пределах от 1:640 до 1:2560 и в среднем составил 1:1920.
На 30 сутки после иммунизации уровень антител во всех опытныгх группах животных был ниже, чем на 14 сутки, но значительно выше, чем в контрольной группе кроликов.
Таким образом, применение индукторов интерферона стимулировало развитие как клеточного, так и гуморального иммунного ответа.
Изучение биохимических показателей крови у кроликов, вакцинированных вирусом вакцины, штамм Л-ИВП, и инфицированныгх вирусом вакцины, штамм Нейровакцина-92, выявило, что с 3 по 14 сутки после заражения наблюдаются значительное (^<0,05) увеличение показателей: лактат-дегидрогеназы в 1,5 раза, креатинфосфокиназы в 2,5 раза, аланинаминотрансферазы в 2,5 раза, ас-партатаминотрансферазы в 3,4 раза, мочевины в 1,7 раза, креатинина в 1,4 раза, малонового альдегида в 2,5 раза по сравнению с показателями у ин-тактных животных.
Применение ридостина способствовало нормализации биохимических показателей крови на протяжении всего срока наблюдения. Арбидол по лечебной схеме в концентрации 20 мг/кг не способствовал нормализации биохимических показателей крови, на протяжении всего срока наблюдения исследуемые показатели практически не
отличались от таковыгх в контрольной группе инфицированных животных. В начальном периоде развития инфекции (до 3 суток) применение арби-дола по профилактической схеме нормализовало показатели лактатдегидрогеназы, креатинфосфо-киназы, аланинаминотрансферазы, аспартатами-нотрансферазы, мочевины и креатинина как у кроликов вакцинированных вирусом вакцины, штамм Л-ИВП, так и инфицированных вирусом вакцины, штамм Нейровакцина-92. В период с 6 по 14 сутки после иммунизации вирусом вакцины, штамм Л-ИВП, у кроликов отмечали снижение указанных показателей в 1,5—2,0 раза по сравнению с нелечеными, которым вводился вирус вакцины, штамм Нейровакцина-92, — практически не наблюдали различий в показателях с контрольной группой нелеченых кроликов.
Изучение влияния арбидола и ридостина при купировании поствакцинальных осложнений, вызванных введением вируса вакцины, штамм Нейровакцина-92, выявило, что арбидол значительно (с вероятностью 95%) подавляет репродукцию вируса в тканях головного мозга как при применении препарата по профилактической схеме, так и по лечебной (>2 ^) (табл. 4). При использовании арбидола в качестве профилактического средства подавление репродукции вируса отмечено в лёгких на 1,8 ^; печени на 0,3 ^; селезенке на 0,5 ^; надпочечниках на 2,2 ^; крови — полное подавление вирусемии. При использовании арбидола в качестве терапевтического средства существенное (2,1 ^) подавление уровня накопления вируса было отмечено только в крови.
Ридостин практически полностью подавляет репродукцию вируса вакцины во внутренних органах, за исключением лёгких. Уровень подавления репродукции вируса вакцины, штамм Нейровакцина-92, составил 2,4 ^.
Таким образом, профилактика арбидолом эффективно купирует развитие кожных осложнений, снижает тяжесть течения поствакцинальной инфекции, стимулирует развитие клеточного и гуморального иммунного ответа. Высокую защитную эффективность в купировании всех форм поствакцинальных осложнений, в том числе неврологических, выявил высокомолекулярный индуктор интерферона ридостин.
e
ЛИТЕРАТУРА
1. Damon I. K., Roth C. E., Chowdhary V. Discovery of monkeypox in Sudan. New Engl J Med 2006; 355: 9: 962-963.
2. Lederman E. R., Reynolds M. G., Karen K. et al. Prevalence of antibodies against orthopoxviruses among residents of Likouala region, Respublic of Congo: evidence for monkeypox virus exposure. Am J Trop Med Hyg 2007; 77: 6: 1150-1156.
3. Nalca A., Rimoin A. W., Bavari S., Whitehouse C. A. Reemergence of monkeypox: prevalence, diagnostics and counter measures. Clin Infect Dis 2005; 41: 12: 1765-1771.
4. Rimoin A. W., Kisalu N., Kebela-Ilunga B. et al. Endemic human monkey, Democratic Republic of Congo, 2001-2004. Emerg Infect Dis 2007; 13: 6: 934-937.
5. Amer M., El-Gharib I., Rashed A. et al. Human cowpox infection in Sharkia Governorate, Egypt. Int J Dermatol 2001; 40: 1: 14—17.
6. Campe H., Zimmermann P., Glos K. et al. Cowpox virus transmission from Pet Rats to humans, France. Emerg Infect Dis 2009; 15: 5: 781—784.
7. Carletti F., Bordi L., Castilletti C. et al. Cat-to-human orthopoxvirus transmission, Northeastern Italy. Ibid 2009; 15: 3: 499—500.
8. Heilbronner C., Harzic M., Ferchal F. et al. Cowpox virus infection in a child. Arch Pediatr 2004; 11: 4: 335—339.
9. Kurth A., Wibbelt G., Gerber H. P. et al. Rat-to-elephant-to-human transmission of cowpoxvirus. Emerg Infect Dis 2008; 14: 4: 670—671.
10. Ninove L., Domart Y., Vervel Ch. et al. Cowpox virus transmission from Pet Rats to humans, Germany. Ibid 2009; 15: 5: 777—780.
11. Pelkonen P. M., Tarvainen K., Hynninen A. et al. Cowpox with severe generalized eruption, Finland. Ibid 2003; 9: 11: 1458—1461.
12. Multistate outbreak of monkeypox — Illinois, Indiana, and Wisconsin, 2003, MMWR. Morb Mortal Wkly Rep 2003; 52: 537—540.
13. Multistate outbreak of monkeypox — Illinois, Indiana, Kansas, Missouri, Ohio, and Wisconsin 2003. Ibid 2003; 52: 561—564.
14. Multistate outbreak of monkeypox — Illinois, Indiana, Kansas, Missouri, Ohio, and Wisconsin, 2003. Ibid 2003; 52: 642—646.
15. Онищенко Г. Г., Марков В. И., Устюшин В. Н. и др. Выделение и идентификация вируса осповакцины, вызвавшего ятрогенную вакцинию у детей в г. Владивостоке. Журн микробиол 2001; 2: 40—45.
16. O'Toole T. Smallpox: An attack scenario. Emerg Infect Dis 1999; 5: 4: 540—546.
17.
18.
Логинова С. Я., Богатиков Г. В., Приходько А. В., Полозов А. И. Изучение эффективности рекомбинантного «2-интерферона и его индукторов на приматах при ортопоксвирусной инфекции. Вопр
вирусол 1997; 4: 186T. 188.
Dulbecco R. Production of plaques in monolayer tissue cultures caused by single particles of animal viruses. Proc Natl Acad Sci (USA) 1952; 38: 747-752.
-Q-
—è
