CC BY
19
ГИГИЕНА ПИТАНИЯ
Для корреспонденции
Погожева Алла Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний с группой «Консультативно-диагностический центр "Здоровое питание"» ФГБНУ «НИИ питания»
Адрес: 109240, г. Москва, Устьинский проезд, д. 2/14 Телефон: (495) 698-53-80 E-mail: allapogozheva@yandex.ru
А.К. Батурин, Е.Ю. Сорокина, А.В. Погожева, Е.В. Пескова, О.Н. Макурина, В.А. Тутельян
Изучение ассоциации полиморфизма гв5219 гена КСШ11 c ожирением и риском развития сахарного диабета 2 типа у жителей Московского региона
#
The study of the association of polymorphism rs5219 gene KCNJ11 with obesity and the risk of type 2 diabetes among residents of the Moscow Region
A.K. Baturin, E.Yu. Sorokina, A.V. Pogozheva, E.V. Peskova, O.N. Makurina, V.A. Tutelyan
ФГБНУ «НИИ питания», Москва Institute of Nutrition, Moscow
Обследованы 1050 человек, проживающих в Московском регионе, из них 311 мужчин и 739 женщин. Генотипирование полиморфизма ^5219 гена КС^]11 проводили с применением аллель-специфичной амплификации с детекцией результатов в режиме реального времени и использованием ТацМаи-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК. Результаты исследования полиморфизма гз5219 гена КСЩ11 показали, что 14,2% обследованных имели генотип ТТ, 44,8% - генотип СТ, 41,0% - генотип СС. Частота встречаемости мутантного аллеля Т составляла 36,6%, аллеля С - 63,4%. Частота встречаемости аллеля Т статистически значимо не отличалась у обследованных с ожирением (индекс массы тела >30 кг/м2) от обследованных с ИМТ<30 кг/м2 (соответственно 38,8% и 35,7%), относительный риск (ОЯ) - 1,14; доверительный интервал (С1) (0,907-1,439), р=0,26. В то же время величина энерготрат в покое, рассчитанная на 1 кг мышечной массы тела, была достоверно ниже у мужчин, имеющих полиморфизм ^5219 гена КСЩ11, как при гомо-, так и при гетерозиготном типе. Частота встречаемости аллеля Т и генотипа ТТ у пациентов с гипергликемией была выше, чем в группе сравнения. Выявлена ассоциация генотипа ТТ с риском развития сахарного диабета 2 типа (ОЯ=2,35, С1: 1,018-5,43, р=0,04). Ключевые слова: ожирение, сахарный диабет 2 типа, гипергликемия, полиморфизм ^5219 гена КСЩ11
The study involved 1,050 people living in the Moscow region, including 311 men and 739 women. Genotyping of KCNJ11 rs5219 polymorphisms was performed using allele-specific amplification, result detection in real time and using TaqMan-probes complementary to polymorphic DNA regions. Results of the study of KCNJ11 rs5219 gene polymorphism showed that 14,2% of the patients had TTgenotype, 44,8% - CTgenotype, 41,0% - CC genotype. The frequency of the mutant T allele was 36,6%, C allele - 63,4%. The frequency of the T allele didn't significantly differ in individuals with obesity (BMI>30 kg/m2) and
А.К. Батурин, Е.Ю. Сорокина, А.В. Погожева и др.
individuals with a BMI<30kg/m2 (38,8% and 35,7%, respectively), OR - 1,14; CI (0,907-1,439), p=0,26. At the same time, the amount of energy expenditure at rest, calculated per kg lean body weight, and serum content of uric acid in were significantly higher in individuals with KCNJ11 rs5219 polymorphism, both in homo-, and in the heterozygous type. The frequency of the T allele and TT genotype in patients with hyperglycemia was higher than in the comparison group. Genotype TT is associated with type 2 diabetes (OR=2,35, CI: 1,018-5,43, p=0,04).
Keywords: obesity, diabetes mellitus 2 type, hyperglycemia, rs5219 polymorphism of the KCNJ11 gene
В настоящее время ожирение и сахарный диабет (СД) 2 типа представляют собой реальную угрозу для жизни и здоровья населения во всем мире. Выявлено более сотни генетических полиморфизмов, связанных с этими заболеваниями [1-5]. СД 2 типа составляет 90-95% всех случаев СД, как правило, развивается у лиц старше 40 лет с ожирением и включает комплекс метаболических нарушений, характеризующихся изменением секреции инсулина и инсулинорезистентностью. Известно, что секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы регулирует АТФ-зависимый калиевый канал посредством влияния на метаболизм глюкозы на уровне мембран клеток.
Ген АТФ-зависимого калиевого канала подсемейства J, член 11, официальный символ KCNJ11, кодирует синтез белка К1г6.2, являющегося одной из двух субъединиц, которые образуют этот канал. При высоком уровне глюкозы в крови и высокой концентрации АТФ внутри р-клеток канал закрыт и калий не выходит из клетки, за счет этого создается мембранный потенциал, способствующий открытию кальций-зависимых каналов, и ионы кальция, необходимые для секреции гранул, содержащих инсулин, проникают в клетку [7]. В связи с этим мутации в гене КСШ11 могут привести к изменениям в структуре белка К1г6.2 и нарушениям функционирования канала.
Наиболее изучен в целом ряде этнических групп в настоящее время полиморфный маркер этого гена гэ5219, в котором происходит замена цитози-на на тимин в позиции 67, приводящая к замене глутаминовой кислоты в позиции 23 аминокислотной последовательности белка на лизин [21-24]. Показана ассоциация этого полиморфизма с риском развития СД 2 типа у европейцев и американцев европейского происхождения [9, 20]. Однако в некоторых европейских популяциях (Франция, Швейцария) статистически значимой ассоциации с СД 2 типа не выявлено [8].
В японской популяции продемонстрирована более выраженная ассоциация этого полиморфизма с риском развития СД 2 типа, чем в европейских странах [26]. Другими авторами в исследовании
по типу «случай-контроль» была показана связь полиморфизма гэ5219 гена КСШ11 с риском развития СД 2 типа у жителей арабских государств, а у жителей Японии и Южной Кореи также установлена связь с риском развития артериальной гипертензии [6, 14, 19, 25]. В турецкой популяции выявлена статистически значимая связь аллеля Т со снижением уровня секреции инсулина [16].
При проведении эпидемиологических исследований было установлено, что полиморфизм гэ5219 гена КСШ11 - один из наиболее значимых для развития СД 2 типа в китайской популяции [18, 27, 29]. Однако в ряде других работ это не подтвердилось [28]. Результаты популяционных исследований, проведенные в Гонконге, выявили статистически значимую ассоциацию полиморфизма гэ5219 с повышенным содержанием глюкозы в крови и преддиабетическим состоянием, но не выявили связи с риском развития СД 2 типа [11].
В целом ряде исследований, в том числе в мексиканских популяциях, а также у жителей Северной Индии и Ганы, статистически значимой связи с риском развития СД 2 типа не обнаружено [13, 15, 17]. Вместе с тем в индоевропейской этнической группе связь полиморфизма гэ5219 гена КСШ11 с этим заболеванием оказалась статистически достоверной [10].
Целью настоящего исследования стало изучение ассоциации полиморфизма гэ5219 гена КСШ11 с ожирением и риском развития СД 2 типа у жителей Московского региона.
Материал и методы
Обследованы 1050 человек, проживающих в Московском регионе, из них 311 мужчин и 739 женщин. Из общего числа пациентов 34% имели индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2.
Биохимические показатели, характеризующие состояние липидного, белкового и углеводного обмена, определяли c использованием анализатора «ABX PENTRA 400» («HORIBA ABX SAS», Франция) в автоматическом режиме. Состав тела
5
(содержания воды, абсолютной и относительной массы мышечной и жировой ткани) изучали при помощи программного обеспечения «Looking'Body» анализатора «InBody 720» («Biospac», Корея). Исследование энерготрат в состоянии покоя проводили методом непрямой калориметрии с использованием портативного метаболографа VO2000 («MedGraphics», США).
У всех обследованных была проведена идентификация полиморфизма rs5219 гена KCNJ11. ДНК выделяли из крови стандартным методом с использованием многокомпонентного лизиру-ющего раствора, разрушающего комплекс ДНК с белком, и последующей сорбцией на магнитные частицы, покрытые силикагелем, и использованием набора реагентов «РеалБест ДНК-экстракция 3» (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск, РФ). ДНК выделяли на автоматической станции «epMotion 5075» («Eppendorf», Германия). Генотипирование проводили с применением аллель-специфичной амплификации с детекцией результатов в режиме реального времени и использованием TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК [20]. Для проведения амплификации использовали амплификатор «CFX96 Real Time System» («BIO-RAD», США).
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием системы PASW Statistics 20. Тесты на соблюдение равновесия Харди-Вайнберга и выявление ассоциаций методом Пирсона х2 проводили с помощью программы DeFinetti на сайте Института генетики человека (Мюнхен, Германия).
Результаты исследования
Результаты исследования полиморфизма гэ5219 гена КСШ11 у жителей Московского региона показали, что 14,2% обследованных имели генотип ТТ, 44,8% - генотип СТ, 41,0% - генотип СС. Частота встречаемости аллеля Т составляла 36,6%, аллеля С - 63,4% (табл. 1). При этом достоверной разницы между мужчинами и женщинами по этому показателю не выявлено [относительный риск (ОЯ) - 0,92; доверительный интервал (С1)=(0,760-1,120), р=0,41].
Частота встречаемости аллеля Т, определенная в наших исследованиях, соответствует величине этого показателя, выявленного в европейских популяциях (37,0-52,0%) [8, 12, 20], у жителей Японии, Индии, Китая (34-40%) [9, 24, 26], в арабских популяциях (29-32%) [14]. Вместе с тем среди жителей западноафриканской республики Гана аллель С практически не встречался [13].
Как видно из табл. 2, частота встречаемости аллеля Т у обследованных с ожирением (ИМТ>30 кг/м2) статистически значимо не отличалась от таковой у обследованных с ИМТ<30 кг/м2, ОЯ - 1,14; С1 (0,907-1,439), р=0,26. При анализе результатов исследования у мужчин и женщин также не выявлено статистически достоверной разницы по этому показателю в зависимости от ИМТ.
Анализ данных антропометрических исследований показал отсутствие статистически достоверных отличий между носителями различных генотипов полиморфизма гэ5219 гена КСШ11
Таблица 1. Частота встречаемости генотипов и аллелей полиморфизма ^5219 гена у жителей Московского региона
Группа обследованных Частота встречаемости генотипов, % Частота аллелей, %
С/С С/Т Т/Т С Т
Все обследованные (n=1050) 430 (41,0) 471 (44,8) 149 (14,2) 63,4 36,6
Мужчины (n=311) 117 (37,6) 152 (48,9) 42 (13,5) 62,1 37,9
Женщины (n=739) 313 (42,3) 319 (43,6) 107 (14,5) 63,9 36,1
Таблица 2. Распределение генотипов и частота аллелей полиморфизма ге5219 гена с расчетом отношения шансов для
аллеля Т у обследованных в зависимости от величины ИМТ
Группа обследованных Распределение генотипов, % Частота аллелей, % OR 95% CI аллель риска Т Р
СС СТ ТТ С Т
Все обследованные
ИМТ<30 кг/м2 40,5 47,7 11,8 64,3 35,7 1,14 (0,907-1,439) 0,26
ИМТ>30 кг/м2 38,0 46,5 15,5 61,4 38,8
Мужчины
ИМТ<30 кг/м2 37,4 50,6 12,0 62,6 37,4 1,04 (0,619-1,730) 0,89
ИМТ>30 кг/м2 39,5 44,7 15,8 61,8 38,2
Женщины
ИМТ<30 кг/м2 42,6 45,8 11,6 65,5 34,5 1,20 (0,920-1,581) 0,17
ИМТ>30 кг/м2 37,6 46,9 15,5 61,1 38,9
8.04.2015 20:43:12
А.К. Батурин, Е.Ю. Сорокина, А.В. Погожева и др.
Таблица 3. Антропометрические и метаболические показатели у жителей Московского региона в зависимости от генотипа полиморфизма ге5219 гена
Показатель Генотипа
СС СТ ТТ
Все обследованные
ИМТ, кг/м2 28,8±0,44 28,3±0,37 28,2±0,59
Жировая масса, % 32,7±0,94 34,2±0,81 34,1 ±1,25
Площадь висцерального жира, % от нормы 91,8±2,04 97,6±2,31 93,4±3,12
Энерготраты в покое, ккал 1527,4±35,9 1444,4±28,8 1757,5±41,3
Энерготраты в покое, ккал на 1 кг массы скелетной мускулатуры 57,1 ±1,98 48,4±2,61* 58,4±1,35
Мужчины
ИМТ, кг/м2 24,4±0,47 25,5±0,58 24,3±0,75
Жировая масса, % 29,7±1,03 30,5±0,39 30,5±3,13
Площадь висцерального жира, % от нормы 86,2±3,07 89,1 ±3,21 82,2±4,35
Энерготраты в покое, ккал 1923,2±65,7 1976,6±68,2 1870,0±53,5
Энерготраты в покое, ккал/кг массы скелетной мускулатуры 69,9±1,93 52,8±1,70** 46,8±1,82**
Женщины
ИМТ, кг/м2 29,6±0,52 29,3±0,46 29,0±0,73
Жировая масса, % 33,7±0,63 35,5±0,73 35,4±1,21
Площадь висцерального жира, % от нормы 93,7±2,15 100,7±2,96 97,2±4,23
Энерготраты в покое, ккал 1394,2±37,2 1249,5±49,3 1720,6±40,3
Энерготраты в покое, ккал на 1 кг массы скелетной мускулатуры 52,8±4,02 46,8±3,22 63,0±4,46
П р и м е ч а н и е. Достоверность отличий от показателя группы обследованных с генотипом СС: * - р<0,01; ** - р<0,001.
Таблица 4. Распределение генотипов и частота аллелей полиморфизма ге5219 с расчетом отношения шансов для аллеля Т и генотипов ТТ и СС у обследованных с гипергликемией
Группа обследованных Распределение генотипов, % Частота аллелей, % OR, 95% а, аллель риска Т OR, 95% а, отношение генотипов ТТ и СС
СС СТ ТТ С Т
Все обследованные
Группа сравнения 35,3 54,0 10,7 62,2 37,8 1,37 (0,917-2,045) 2,35 (1,018-5,435)
Пациенты с гипергликемией 32,9 43,4 23,7 54,6 45,4 р=0,12 р=0,04
Мужчины
Группа сравнения 40,4 50,0 9,6 65,4 34,6 1,51 (0,548-4,164) 2,10 (0,157-28,02)
Пациенты с гипергликемией 22,2 66,7 11,1 54,6 45,4 р=0,42 р=0,56
Женщины
Группа сравнения 32,2 56,3 11,5 60,4 39,6 1,27 (0,806-2,006) 2,07 (0,795-5,38)
Пациенты с гипергликемией 34,3 40,3 25,4 55,6 44,4 р=0,30 р=0,13
по величине ИМТ, жировой массы как в исследуемой группе в целом, так и отдельно у мужчин и женщин (табл. 3).
Величина энерготрат в покое, рассчитанная на 1 кг массы скелетной мускулатуры, была достоверно ниже у мужчин, имеющих генотип ТТ полиморфизма гэ5219 гена КСШ11, как при гомо-, так и при гетерозиготном типе, а также в целом по группе у лиц с генотипом СТ.
Анализ результатов биохимических исследований свидетельствовал об отсутствии у обследованных пациентов каких-либо статистически значимых различий в содержании в сыворотке крови показателей липидного и бел-
кового обмена в зависимости от генотипа гэ5219 гена КСШ11.
Как видно из табл. 4, частота встречаемости аллеля Т у пациентов с гипергликемией была выше, чем в группе сравнения, на 7,6%, однако это увеличение не было статистически достоверным. Не наблюдалось также существенной разницы по частоте встречаемости аллеля Т (45,4 и 44,4% соответственно) между мужчинами и женщинами с гипергликемией, однако отношение шансов для аллеля Т было выше у мужчин.
В то же время генотип ТТ у пациентов с гипергликемией выявлялся на 13,0% чаще, чем в группе
7
сравнения, и соотношение шансов для генотипов ТТ относительно генотипа СС было статистически достоверным (ОЯ=2,35 С1: 1,018-5,43, p=0,04).
Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что генетический
вариант гэ5219 гена вносит свой вклад
в формирование риска СД 2 типа у жителей Московского региона. В то же время ассоциации полиморфизма этого гена с ожирением не отмечено.
Сведения об авторах
ФГБНУ «НИИ питания» (Москва):
Батурин Александр Константинович - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе E-mail: baturin@ion.ru
Сорокина Елена Юрьевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний с группой «Консультативно-диагностический центр "Здоровое питание"» E-mail: sorokina@ion.ru
Погожева Алла Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний с группой «Консультативно-диагностический центр "Здоровое питание"» E-mail: allapogozheva@yandex.ru
Пескова Елена Васильевна - младший научный сотрудник лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний с группой «Консультативно-диагностический центр "Здоровое питание"» E-mail: peskova@ion.ru
Макурина Ольга Николаевна - младший научный сотрудник лаборатории эпидемиологии питания и генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний с группой «Консультативно-диагностический центр "Здоровое питание"» E-mail: makurina@ion.ru
Тутельян Виктор Александрович - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор E-mail: tutelyan@ion.ru
Литература (№ 6-29 - см. References)
1. Батурин А.К., Погожева А.В., Сорокина Е.Ю. и др. Изучение поли- 4. морфизма ^9939609 гена РТО у лиц с избыточной массой тела
и ожирением // Вопр. питания. - 2011. - Т. 80, № 3. - С. 13-17.
2. Батурин А.К., Погожева А.В., Сорокина ЕЮ. и др. Изучение Тгр64Агд полиморфизма гена р3-адренорецепторов у лиц с избыточной 5. массой тела и ожирением // Вопр. питания. - 2012. - № 2. - С. 23-27.
3. Батурин А.К., Сорокина ЕЮ, Погожева А.В., Тутельян В.А. Генетические подходы к персонализации питания // Вопр. питания. - 2012. - № 6. - С. 4-11.
Батурин А.К., Сорокина ЕЮ, Погожева А.В. и др. Изучение региональных особенностей полиморфизма гэ9939609 гена РТО и Тгр64Агд гена АЭЯВЗ у населения Российской Федерации // Вопр. питания. - 2014. - Т. 83. - № 2. - С. 35-41. Насибулина Э.С., Борисова А.В, Ахметов И.И. Изучение ассоциации полиморфизма Д!а54ТИг гена РАВР2 с риском развития ожирения, жировой массой тела и физической активностью // Вопр. питания. - 2013. - Т. 82, № 5. -С. 23-28.
References
Baturin A.K., Pogozheva A.V., Sorokina E.Yu. et al. The study of polymorphism rs9939609 FTO gene in patients with overweight and obesity // Vopr. Pitan. - 2011. - Vol. 80, N 3. - P. 13-17. (in Russian) Baturin A.K., Pogozheva A.V., Sorokina E.Yu. et al. The Trp64Arg polymorphism of beta3-adrenoreceptor gene study in persons with overweight and obesity // Vopr. Pitan. - 2012. - Vol. 81, N 2. -P. 23-27. (in Russian)
Baturin A.K., Sorokina E.Iu., Pogozheva A.V., Tutelyan V.A. Genetic approaches to nutrition personalization // Vopr. Pitan. - 2012. -Vol. 81, N 6. - P. 4-11. (in Russian)
Baturin A.K., Sorokina E.Yu, Pogozheva A.V. et al. Regional features of obesity-associated gene polymorphism (rs9939609 FTO gene and gene Trp64Arg ADRB3) in Russian population // Vopr. Pitan. -2014. - Vol. 83, N 2. - P. 35-41. (in Russian)
Nasibulina E.S., Borisova A.V, Akhmetov I.I. The study of the association of polymorphism Ala54Thr FABP2 gene with the risk of obesity, body fat and physical activity // Vopr. Pitan. - 2013. - Vol. 82, N 5. - P. 23-28. (in Russian)
Alsmadi O, Al-Rubeaan K, Wakil S. et al. Genetic study of Saudi diabetes (GSSD): significant association of the KCNJ11 E23K polymorphism with type 2 diabetes // Diabetes Metab. Res. Rev. -2008. - Vol. 24. - P. 137-140.
Bennett K, James C, Hussain K. Pancreatic p-cell KATP channels: Hypoglycaemia and hyperglycaemia // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2010. - Vol. 11, N 3. - P. 157-163. Cauchi S, Nead K, Choquet H. et al. The genetic susceptibility to type 2 diabetes may be modulated by obesity status: implications for association studies // BMC Med. Genet. - 2008. - Vol. 9. - P. 45.
8
А.К. BaTypuH, E.W. CopoKUHa, A.B. noroweBa u gp.
9. Cejkova P., Novota P., Cerna M. et al. KCNJ11 E23K polymorphism 19. and diabetes mellitus with adult onset in Czech patients // Folia Biol. (Praha). - 2007. - Vol. 53 -P. 173-175.
10. Chauhan G, Spurgeon C, Tabassum R. et al. /mpact of common 20. variants of PPARG, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, HHEX, CDKN2A, IGF2BP2 and CDKAL1 on the risk of type 2 diabetes in 5164 Indians // Diabetes. - 2010. - Vol. 59. - P. 2068-2074. 21.
11. Cheung C, Tso A, Cheung B. et al. The KCNJ11 E23K polymorphism and progression of glycaemia in Southern Chinese: a longterm prospective study // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - P. e28598. 22.
12. Chistiakov D, Potapov V, Khodirev D. et al. Genetic variations in
the pancreatic ATP-sensitive potassium // Acta Diabetol. - 2009. - 23. Vol. 46. - P. 43-49.
13. Danquah J, Othmer T., Frank L. et al. The TCF7L2 rs7903146 (T) allele is associated with type 2 diabetes in urban Ghana: a hospital- 24. based case-control study // BMC Med. Genet. - 2013. - Vol. 14. -
P. 90-96.
14. Ezzidi /., Mtiraoui N, Cauchi S. et al. Contribution of type 2 diabetes 25. associated loci in the Arabic population from Tunisia: a case-control study // BMC Med. Genet. - 2009. - Vol. 10. - P. 33.
15. Gamboa-Melendez M, Huerta-Chagoya A, Moreno-Maclas H.
et al. Contribution of common genetic variation to the risk of type 2 26. diabetes in the Mexican Mestizo population // Diabetes. - 2012. -Vol. 61. - P. 3314-3321.
16. Gonen M, Arikoglu H, Erkoc K. et al. Effects of single nucleotide polymorphisms in K(ATP) channel genes on type 2 diabetes 27. in a Turkish population // Arch. Med. Res. - 2012. - Vol. 43. -
P. 317-323.
17. Gupta V., Khadgawat R, Ng Hon, Kumar S. et al. A validation study of
type 2 diabetes-related variants of the TCF7L2, HHEX, KCNJ11, and 28. ADIPOQ genes in one endogamous ethnic group of north India // Ann. Hum. Genet. - 2010. - Vol. 74. - P. 361-368.
18. Hu C., Zhang R., Wang C. et al. PPARG, KCNJ11, CDKAL1, CDKN2A-CDKN2B, IDE-KIF11-HHEX, IGF2BP2 and SLC30A8 are associ- 29. ated with type 2 diabetes in a Chinese population // PLoS One. -2009. - Vol. 4. - P. e7643.
Koo B., Cho Y,, Park B. et al. Polymorphisms of KCNJ11 (Kir6.2 gene) are associated with Type 2 diabetes and hypertension in the Korean population // Diabet. Med. - 2007. - Vol. 24. - P. 178-186. Lyssenko V, Jonsson A, Almgren P. et al. Clinical risk factors, DNA variants, and the development of type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 2220-2232. Mao H, Li Q, Gao S. Meta-Analysis of the Relationship between Common Type 2 Diabetes Risk Gene Variants with Gestational Diabetes Mellitus // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, Is. 9. - P. e45882. Omar A. Genetics of type 2 diabetes // World J. Diabetes. - 2013. -Vol. 4. - P. 114-123.
Qiu L, Na R, Xu R. et al. Quantitative Assessment of the Effect
of KCNJ11 Gene Polymorphism on the Risk of Type 2 Diabetes. //
PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - P. e93961.
Qin L, Lv Y, Huang Q. Meta-analysis of association of common
variants in the KCNJ11-ABCC8 region with type 2 diabetes // Genet.
Mol. Res. - 2013. - Vol. 12, N 3. - P. 2990-3002.
Sakamoto Y., Inoue H., Keshavarz P. et al. SNPs in the KCNJ11-
ABCC8 gene locus are associated with type 2 diabetes and blood
pressure levels in the Japanese population // J. Hum. Genet. -
2007. - Vol. 52. - P. 781-793.
Takeuchi F, Serizawa M, Yamamoto K. et al. Confirmation of multiple risk Loci and genetic impacts by a genome-wide association study of type 2 diabetes in the Japanese population // Diabetes. -2009. - Vol. 58. - P. 1690-1699.
Wang F, Han X, Ren Q. et al. Effect of genetic variants in KCNJ11, ABCC8, PPARG and HNF4A loci on the susceptibility of type 2 diabetes in Chinese Han population // Chin. Med. J. - 2009. - Vol. 122. -P. 2477-2482.
Wen J., Ronn T, Olsson A. et al. Investigation of type 2 diabetes risk alleles support CDKN2A/B, CDKAL1, and TCF7L2 as susceptibility genes in a Han Chinese cohort // PLoS One. - 2010. - Vol. 5. -P. e9153.
Zhou D., Zhang D., Liu Y. et al. The E23K variation in the KCNJ11 gene is associated with type 2 diabetes in Chinese and East Asian population // J. Hum. Genet. - 2009. - Vol. 54. - P. 433-435.
9
