CC BY
20
М.В. Краснова, С.В. Оковитый, А.Н. Куликов, Д.Ю. Ивкин, Е. Кашина «Изучение антиаритмической активности эмпаглифлозина на экспериментальном
скрининговом исследовании»
https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-3-73-76
(«О
BY 4.0
ИЗУЧЕНИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОИ АКТИВНОСТИ ЭМПАГЛИФЛОЗИНА НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ СКРИНИНГОВОМ ИССЛЕДОВАНИИ
М.В. Краснова1*, С.В. Оковитый1, А.Н. Куликов2, Д.Ю. Ивкин1, E. Кашина3
1ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет»
Минздрава России
197376, Российская Федерация, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14
2 ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России 197022, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8
3 Center for Cardiovascular Research (CCR), Institute of Pharmacology, Charité — Universitatsmedizin Berlin 10117, Federal Republic of Germany, Berlin, Charitépl., 1
Изучена противоаритмическая активность ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа эмпаглифлозина на модели, вызванной хлоридом кальция, у мышей линии C57BL. Установлено, что предварительное введение эмпаглифлозина в дозе 1 мг/кг в течение четырех периодов полувыведения препарата эффективно предотвращало СаС12-индуцированную желудочковую аритмию и смерть.
Ключевые слова: эмпаглифлозин, желудочковые аритмии, нарушение ритма Конфликт интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Краснова М.В., Оковитый С.В., Куликов А.Н., Ивкин Д.Ю., Кашина E. Изучение антиаритмической активности эмпаглифлозина на экспериментальном скрининговом исследовании. Биомедицина. 2020;16(3):73-76. https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-3-73-76
Поступила 29.06.2020
Принята после доработки 10.07.2020
Опубликована 10.09.2020
EXPERIMENTAL SCREENING STUDY OF THE ANTIARHYTHMIC ACTIVITY OF EMPAGLIFLOSIN
Marina V. Krasnova1*, Sergey V. Okovitiy1, Alexander N. Kulikov2, Dmitry Yu. Ivkin1,
Elena Kaschina3
1 Saint Petersburg State Chemical Pharmaceutical University of the Ministry of Health Care of Russia 197376, Russian Federation, Saint Petersburg, Professora Popova str., 14
2 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health Care of Russia 197022, Russian Federation, Saint Petersburg, L'va Tolstogo str., 6-8
3 Center for Cardiovascular Research (CCR), Institute of Pharmacology, Charité — Universitatsmedizin Berlin 10117, Federal Republic of Germany, Berlin, Charitépl., 1
■ The antiarrhythmic activity of the type 2 sodium glucose co-transporter inhibitor Empagliflozin was studied in a model induced by calcium chloride in C57BL mice. It was found that preliminary administration of Empagliflozin at a dose of 1 mg/kg prevented CaCl2-induced ventricular arrhythmia and death during four periods of the biological half-life of the drug.
■ Keywords: empagliflozin, ventricular arrhythmias, rhythm disturbances Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
For citation: Krasnova M.V., Okovitiy S.V., Kulikov A.N., Ivkin D.Yu., Kaschina E. Experimental Screening Study of the Antiarhythmic Activity of Empagliflosin. Journal Biomed. 2020;16(3):73-76. https://doi. org/10.33647/2074-5982-16-3-73-76
Submitted 29.06.2020 Revised 10.07.2020 Published 10.09.2020
Введение
Подробный анализ исследования EMPA-REG OUTCOME [5] показывает, что достигнутое снижение сердечно-сосудистой и общей смертности у пациентов с сахарным диабетом второго типа (СД2), получавших лечение эмпаглифо-зином, не может быть объяснено только снижением риска декомпенсации сердечной недостаточности. Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний при использовании эмпаглифлозина, вероятно, связано с его способностью предотвращать развитие тяжелых, угрожающих жизни аритмий [3, 4]. В исследовании EMBODY было предположено, что эмпа-глифлозин способен улучшать симпатическую активность нервной системы, которая играет важную роль в возникновении внезапной сердечной смерти после острого инфаркта миокарда у пациентов с СД2 [1]. В работе Mustroph J. и др. [2] впервые было показано, что эмпаглифлозин эффективно снижает активность кальций-кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII) в изолированных поврежденных и неповрежденных желудочковых миоци-тах мышей, а также CaMKII-зависимое фосфорилирование рианодин-чувстви-тельного канала не только в миоцитах мышей, но и в поврежденных желудочковых миоцитах человека. Это приводило к значительному снижению потери саркоплаз-матического Ca2+ и к улучшению сократительной способности миоцитов.
Целью экспериментального исследования было проверить гипотезу о том, что эмпаглифлозин может снизить смертность от желудочковых аритмий, вызванных хлоридом кальция.
Материалы и методы
Исследование проводили в соответствии с принципами Базельской декларации, Приказом Минздрава РФ от 01.04.2016 г. № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» и рекомендациями биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России. Животных содержали в стандартных условиях вивария на обычном пищевом рационе со свободным доступом к воде. Все животные были взяты из одной партии и прошли карантин в течение 14-ти сут.
Воспроизведение экспериментальной модели желудочковой аритмии было проведено на мышах линии C57BL (масса 20-22 г), полученных из ФГУП ПЛЖ «Рапполово» (Ленинградская область). Нарушения ритма моделировали болюсной инъекцией 10% р-ра CaCl2 в хвостовую вену (v. cava caudalis) (доза 300 мг/кг). Экспериментальные животные (n=30) были разделены на 3 равные группы. 10 мышей контрольной группы не получали никакого лечения, 10 мышей первой исследуемой группы получали эм-паглифозин в дозе 1 мг/кг на протяжении четырех периодов полувыведения препарата до моделирования аритмии, 10 мышей второй исследуемой группы получали эмпагли-фозин в дозе 10 мг/кг в том же режиме.
М.В. Краснова, С.В. Оковитый, А.Н. Куликов, Д.Ю. Ивкин, Е. Кашина «Изучение антиаритмической активности эмпаглифлозина на экспериментальном
скрининговом исследовании»
Электрокардиограммы были записаны и обработаны с помощью компьютерного электрокардиографа для ветеринарии «Поли-спектр-8/В» («Нейрософт», Россия) в стандартных отведениях (I, II, III).
Статистический анализ полученных данных выполняли с помощью пакета программы GraphPad Prism 8 с использованием точного теста Фишера.
Результаты исследования
Все животные контрольной группы умерли от желудочковой аритмии (желудочковой фибрилляции) (рис.). В первой исследуемой группе только у 5-ти из 10-ти животных были спровоцированы нарушения ритма, выживаемость составила 90% (9 из 10-ти мышей). Во второй исследуемой группе желудочковая аритмия была спровоцирована у всех 10-ти животных при выжи-
ваемости 50% (5 из 10-ти мышей). В первой группе частота провокации аритмии (5:10 против 10:10, р<0,03) и смертность мышей (1:10 против 10:10, р<0,0001) была значительно ниже, чем в контрольной группе. Подобная тенденция смертности наблюдалась и для второй исследовательской группы в сравнении с контролем (5:10 против 10:10, р<0,03), но в частоте провокаций аритмий не наблюдалось различия с контролем (р>0,05).
Таким образом, введение эмпаглифлозина в дозе 1 мг/кг мышам эффективно предотвращало СаС12-индуцированную желудочковую аритмию и смерть. Но эффект, вероятно, является обратно зависимым от дозы препарата. Потенциальное антиаритмическое действие эмпаглифозина и других ингибиторов 8вЬТ2 требует дальнейшего исследования.
Рис. Репрезентативное изображение желудочковой аритмии (фибриляции) у животного контрольной группы. Fig. Representative image of ventricular arrhythmia (fibrillation) in an animal from the control group.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Kubota Y., Yamamoto T., Tara S., et al. Effect of Empagliflozin versus Placebo on Cardiac Sympathetic Activity in Acute Myocardial Infarction Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Rationale. Diabetes Ther. 2018;9(5):2107:2116.
2. Mustroph J., Wagemann O., Lûcht C.M., et al. Empagliflozin reduces Ca/calmodulin-dependent kinase II activity in isolated ventricular cardiomyocytes. ESC Heart Fail. 2018;5(4):642;648. DOI: 10.1002/ehf2.12336.
3. Rajasekeran H., Lytvyn Y., Cherney D.Z. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and cardiovascular
risk reduction in patients with type 2 diabetes: the emerging role of natriuresis. Kidney International 2016;89(3):524-526.
4. Scheen A.J. Reduction in cardiovascular and all-cause mortality in the EMPA-REG OUTCOME trial: A critical analysis. Diabetes & Metabolism. 2016;42(2):71-76.
5. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S., et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2015;373(22):2117-2128.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ | INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Краснова Марина Викторовна*, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России;
e-mail: [email protected]
Оковитый Сергей Владимирович, д.м.н., проф., ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России; e-mail: [email protected]
Куликов Александр Николаевич, д.м.н., проф., ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России;
e-mail: [email protected]
Ивкин Дмитрий Юрьевич, к.б.н., доц., ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России; e-mail: [email protected]
Кашина Елена, д.м.н., Центр сердечно-сосудистых исследований, Институт фармакологии, «Шарите» — Университетский медицинский комплекс;
e-mail: [email protected]
Marina V. Krasnova*, Saint Petersburg State Chemical Pharmaceutical University of the Ministry of Health Care of Russia;
e-mail: [email protected]
Sergey V. Okovitiy, Dr. Sci. (Med.), Prof., Saint Petersburg State Chemical Pharmaceutical University of the Ministry of Health Care of Russia; e-mail: [email protected]
Alexander N. Kulikov, Dr. Sci. (Med.), Prof., Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health Care of Russia; e-mail: [email protected]
Dmitry Yu. Ivkin, Cand. Sci. (Biol.), Assoc. Prof., Saint Petersburg State Chemical Pharmaceutical University of the Ministry of Health Care of Russia; e-mail: [email protected]
Elena Kaschina, Dr. Sci. (Med.), Center for Cardiovascular Research (CCR), Institute ofPharmacology, Charité — Universitatsmedizin Berlin; e-mail: [email protected]
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
