CC BY
6
Юсупов А.Р. магистр 2 года обучения Биологический факультет БашГУ
Россия, г. Уфа ИЗУЧЕНИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ р - ЦИТИЗИНА
В статье рассматривается влияние вновь синтезированных производных ())-цитизина на течение аконитиновой модели аритмии.
Ключевые слова: (Р)-цитизин, аритмия, аконитин.
The article discusses the impact of the newly synthesized derivatives ()) -tsitizina for a akonitin model arrhythmias.
Предупреждение и лечение сердечнососудистых заболеваний - это одна из наиболее актуальных проблем в современной медицине, приобретающая с ростом социального благосостояния и технического прогресса все большее социально - экономическое значение. Ежегодно в России от сердечнососудистых заболеваний умирает 1 млн. человек, при этом наблюдается продолжающийся рост заболеваемости. Одними из наиболее частых и тяжелых осложнений в кардиологии являются нарушения сердечного ритма - аритмии.
Алкалоид (Р)-цитизин является одним из наиболее доступных в ряду хинолизидиновых алкалоидов. Он содержится в растениях семейства бобовых (leguminosae), родов: люпин (lupunus), ракитник (cytisus), софора(sophora), термопсис (thermopsis), песчаная акация (ammodendron), а также в некоторых растениях семейства маревых(chenopodiaceae), маковых (papaveraceae), кувшинковых (nymphaeaceae). Цитизин и его производные привлекают внимание исследователей благодаря широкому спектру биологической активности (спазмалитической, инсектицидной, ноотропной, анальгетической), которая обусловлена его высоким сродством к никотинацетилхолиновым нейрорецепторам. В последние два десятилетия (Р)-цитизин стал популярной исходной матрицей для синтеза веществ с потенциальными фармакологическими свойствами [1].
Материалы и методы исследования
Ранее в лаборатории биоорганической химии УНЦ РАН было установлено, что хинолизидиновые алкалоиды обладают антиаритмическими свойствами. Некоторые производные 12-#-)-гидроксиэтилцитизина, проявляют высокую антиаритмическую активность, на аконитиновой модели аритмии in vivo, сравнимую с активностью препарата аллапинин (гидробромид дитерпенового алкалоида лаппаконитина) [2].
Поэтому, с целью поиска новых антиаритмических агентов среди производных ()) - цитизина, в лаборатории биоорганической химии
Института органической химии УНЦ РАН был синтезирован ряд производных соединения с заместителями в 2-пиридоновом ядре и проведен скрининг их антиаритмической активности:
3-Нитро-12-#-Р-гидроксиэтилцитизин (1),
3-Бром-12-#-Р-гидроксиэтилцитизин (2)
3,5-Дибром-12-#-Р-гидроксиоксиэтилцитизин(3)
5-Хлор-12-#-Р-гидроксиэтилцитизин (4)
3,5-Дихлор-12-#-Р-гидроксиэтилцитизин (5)
Введенные дозы ислледуемых соединений:
1. 0,1 мг/кг
2. 0,15 мг/кг
3. 0,2 мг/кг
4. 0.25 мг/кг
В эксперименте использовали крыс линии Wistar обоего пола массой 180-200 гр. Животных распределяли на контрольныую и опытные группы. В каждой экспериментальной группе было по 6 голов. Всего в опыте было использовано 120 животных.
Исследуемые соединение вводили профилактически внутривенно за 3 -5 минуты до введения аритмогена аконитина. Электрокардиограмму (ЭКГ) регистрировали во II стандартном отведении на 3, 5, 10, 15, 20 и т.д. минутах. Продолжительность аритмий в контрольной группе в среднем составляла 1,5 - 2 часа. Активность соединений оценивали по их способности предотвращать развитие нарушений сердечного ритма под влиянием аритмогенов и/или пролонгации латентного периода возникновения аритмии, уменьшению продолжительности аритмии.
Эффективность данных соединений также была оценена на хлоридкальцевой (CaCl2) модели аритмии.
Исследуемые соединения вводили внутривенно за 2 минуты до введения кальция хлорида. Электрокардиограмму регистрировали во II стандартном отведении. За критерий антиаритмического эффекта принимали уменьшение в процентах случаев летальной фибрилляции и процент предотвращения изучаемым соединением гибели животных.
Математико-статистическую обработку данных проводили с использованием лицензионного пакета прикладных программ «STATISTICA» v.7.0 (StatSoft Inc., США).
Результаты исследований и их анализ
График 1 иллюстрирует зависимость латентного периода возникновения
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
¡т
J "
50 -кг/кг 0,1 мг/кг 0,15мг/кг 0,2мг/кг 0,25 мг/к г
Доза (мг/кг)
Контроль
Т-- Нитро-12-Мгр-гидроксиэтилцитизин 3- бром -12- N- р- гидрокс иэтилцитизин 3,5-дибром-12-N-гидроксиэтилцитизин 4~ 5-XПOp-12-N-p-щцрокситилцитизин 3,5-ДИXПOр-12-N-p-щдроксиэтилцигизин
аритмия возникала на I — 2 минутах после введении аритмогена.
График 2 иллюстрирует зависимость продолжительности аритмии (ПА, мин) от типа введенного соединения и его дозировки
140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30
т
1 : i-
50 мкг/кг 0,1 мг/кг 0,15 мг/кг 0,2 мг/кг 0,25 мг/кг
Контроль
Нитро-12-^р-щдроксиэтилцитизин ••<!>•• 3- бром -12- N- р- гидрокс иэтилцитизин
3,5-дибром -12- N-гидрокс иэтилцитизин ~5-ХПор-12-^р-гидроксиэтилцитизин
3,5- дихпор-12- N-p- гидроксиэтилцитизин
| Доза (мг/кг) 10
мин. 3,5-дибром -12-К-Р-гидроксиэтилцитизин в дозе 0,15 мг/кг способствовала более раннему востановлению нормального ритма. Профилактическое внутривенное введение крысам 3,5-дибром-12-#-Р-гидроксиэтилцитизина в дозе 0,15 мг/кг предотвращало смертельную фибрилляцию желудочков у 33,3% животных, тогда как в контрольной группе смертность составила 100%.
В результате проведенного исследования установлено, что из всех изученных соединений антиаритмическую активность проявляет соединение - 3,5-дибром-12-Ы-Р-гидроксиэтилцитизин (рис. 2) в дозе 0,15мг/кг.
он
О Ar-2: R,=Br, R2=Br
Рис. 1. 3,5-дибром-12-Ы-Р-гидроксиэтилцитизин
Использованные источники:
1. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. Руководство для врачей СПб.: Гиппократ, 1992. - стр. 6-7 (465с)
2. R. Yu. Khisamutdinova, N.N. Yarmukhamedov, S.F. Gabdrakhmanova, L.T. Karachurina, T.A. Sapozhnikova, N.Z. Baibulatova, N. Zh. Baschenko, F.S.
Zarudii. Synthesis and Antiarrhitmic Activity of N-(2-hydroxyethyl) cytisine hydrochloride and 3-(2-hydroxyethyl)-1,5-dinitro-3-azabicyclo[3.3.1]non-6-ene hydrochloride. Pharm Chem J. - 2004. - V. 38. - P. 311-313.
