CC BY
51
УДК 615.256.51:616.12-008.3
А.и. Матюшин1, н.в. Каверина2, н.л. Шимановский1, С.А. Чукаев3, А.Н. Турилова2,
в.м. Ржезников1, А.П. Порохин1
исследование антиаритмических свойств бутагеста
1 Российский государственный медицинский университет (Москва) 2 ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН (Москва) 3 Бурятский государственный университет (Улан-Удэ)
В исследованиях на модели аконитиновой аритмии у крыс выявлено, что синтетическое производное прогестерона — бутагест, обладает, дозозависимой антиаритмической активностью, выраженность которой меньше, чем. у эстрогенов.
Ключевые слова: бутагест, прогестерон, эстрогены, антиаритмическая активность
BUTAGEST’S ANTIARRHYTHMic pRopERTIES STuDY
A.I. Matyushin1, N.V. Kaverina2, N.L. Shimanovsky1, S.A. Chukaev3, A.I. Turilova2,
V.M. Rzgesnikov1, A.P. Porokhin1
1 Russian State Medical University (Moscow)
2 Scientific Research Institute of Pharmacology named after v. v. Zakusov Rams (Moscow)
3Buryat State University (Ulan-Ude)
Butagest is a synthetical derivate of progesterone and has dose-depended, antiarrhythmic activity in rats model of akonitic arrhythmia, that less effective then estrogens.
Key words: butagest, progesterone, estrogens, antiarrhythmic activity
Многочисленные исследования подтверждают возможность прямого влияния физиологических и фармакологических доз женских половых гормонов, в первую очередь эстрогенов и их синтетических производных на сердечную ткань, наличие у них антиаритмического и кардиопротекторного действия на модели экспериментального инфаркта миокарда [4].
Концепция кардиотропности, а тем более кардиопротекторной активности гестагенных гормонов, разработана в меньшей степени, чем таковые для эстрогенных гормонов. Включение прогестагенов в гормональную заместительную терапию в рамках климактерия основано главным образом на их способности при циклическом применении уменьшать негативное проонкогенное влияние эстрогенов на эндометрий. Вместе с тем, доказана клиническая эффективность монотерапии прогестагенными препаратами в отношении регрессии негативных постменопаузальных кардиальных и вазомоторных симптомов в случаях, когда использование эстрогенов невозможно или недопустимо (гиперплазия эндометрия, остеопо-роз) [2].
Показано, что увеличение дозы прогестагенно-го компонента в оральных контрацептивах и рост концентрации гестагенов в крови увеличивают риск сердечно-сосудистой заболеваемости: ишемической (коронарной) болезни сердца, включая стенокардию и инфаркт миокарда; атеросклероза; повышения кровяного давления; тромбозов и тромбоэмболических осложнений; они также могут нарушать углеводный обмен, функцию печени и пр. У мужчин, страдающих нейроцир-
куляторной дистонией и стенокардией, выявлено повышение уровня эндогенного прогестерона при параллельной дислипидемии, а именно, при росте концентрации общего холестерина и липопротеи-нов низкой плотности [3].
Таким образом, можно прийти к заключению, что эндогенные гестагены и гестагенные препараты могут оказывать модулирующее действие на сердечную деятельность в норме и при патологии, а изменение степени прогестагенемии является сопутствующим компонентом патогенеза некоторых сердечно-сосудистых заболеваний. К сожалению, следует отметить недостаток сведений, раскрывающих многосторонние аспекты кардиотропности гестагенных гормонов, что, безусловно, затрудняет обоснование возможности практического использования кардиоактивных свойств нативных и синтетических гестагенов.
Вопрос об антиаритмических свойствах природных гестагенов и их синтетических производных изучен недостаточно, в связи с чем была предпринята данная работа.
материалы и методы исследования
Исследование антиаритмической активности нового синтетического гестагена, производного 17б-оксипрогестерона — бутагеста (бутамепре-генола) в сравнительном плане с эстрогенами — эстроном и эстриолом проводили на аконитиновой модели аритмии у бодрствующих крыс [1]. Аконитин хлоргидрат вводили в хвостовую вену бодрствующим крысам-самцам (масса 160—190 г) в дозах 40 — 50 мкг/кг. Для дальнейшего проведения эксперимента использовали ту дозу аконитина,
которая вызывала нарушения ритма средней тяжести (политопная экстрасистолия). ЭКГ регистрировали во II стандартном отведении через
3, 5, 10, 15 и 20 мин после введения аконитина. Регистрировали нарушения ритма смешанного предсердно-желудочкового типа. Исследуемые соединения — бутагест, эстрон и эстриол вводили в хвостовую вену крысы соответственно в дозах 0,125; 0,25; 0,5; 1,0 мг/кг и 1,0; 0,5; 0,25; 0,125; 0,1 и
0,05 мг/кг за 1—2 минуты до введения аконитина. Активность соединений оценивали по их способности предотвращать развитие нарушений сердечного ритма под влиянием аконитина. В качестве критерия для суждения об эффективности веществ использовали ED50, которую вычисляли по методу Миллера и Тейнтера.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Нарушения сердечного ритма являются одним из наиболее частых и опасных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы.
В возникновении аритмий важную роль играет изменение основных свойств сердечной мышцы: рефрактерного периода, возбудимости, проводимости и автоматизма. В соответствии с этим отбор соединений, обладающих антиаритмическим действием, следует проводить, применяя комплекс методов, включающих в себя как различные экспериментальные модели нарушений сердечного ритма, так и тесты, характеризующие состояние основных свойств миокарда.
Аконитиновая модель аритмии [1] позволяет изучать влияние веществ на смешанную форму нарушений сердечного ритма предсердножелудочкового типа. Под влиянием аконитина возникает политопная экстрасистолия, которую можно сопоставить с аритмией, наблюдающейся в клинических условиях.
Проведенные нами исследования показали, что в сравнении с эстрогенами гестагены не оказывают значительного антиаритмического эффекта на модели аконитиновой аритмии.
В ранее проделанных совместно с Е.В. Арзамасцевым экспериментах было показано, что прогестерон ^^dextrin-encapsulated progesterone) при внутривенном введении в дозах 1; 1,5; 3; 6 и 12 мг/кг практически не обладает антиаритмической активностью, так как не было отмечено предотвращение аритмии и регистрировалась большая продолжительность аритмии (от 104 до 150 мин и более). В то же время прогестерон повышал выживаемость животных с аконитиновой аритмией. Если при введении аконитина в дозе 40 мкг/кг контрольным животным отмечается гибель около 80 % животных, то при введении прогестерона все животные с аритмией выживали, что свидетельствует о возможном протекторном действии гестагена в условиях патологического воздействия.
В отличие от прогестерона его синтетическое производное — бутагест, в исследованиях на модели аконитиновой аритмии у крыс обладает дозозависимой антиаритмической активностью,
выраженность которой меньше, чем у эстрогенов (табл. 1).
В исследованном диапазоне доз (0,125; 0,25; 0,5 и 1,0 мг/кг) наибольший антиаритмический эффект бутагест оказывает в дозе 0,25 и 0,5 мг/кг (антиаритмический эффект наблюдается у 30 — 34 % животных). Уменьшение дозы до 0,125 мг/кг приводило к исчезновению антиаритмического эффекта у бутагеста. В дозе 1,0 мг/кг бутагест проявлял слабую антиаритмическую активность (антиаритмический эффект наблюдался у 13 % животных; у отдельных животных при данной высокой дозе бутагеста отмечались аритмогенное действие).
У эстрогенов — эстрона и эстриола в тех же экспериментальных условиях дозозависимое анти-аритмическое действие было более выражено.
Таблица 1
Антиаритмическая активность бутагеста, эстрона и эстриола на модели аконитиновой аритмии у крыс
Название соединения Доза, мг/кг, в/в % эффекта
Бутагест 0,125 нет эффекта
0,25 30
0,5 34
1,0 13
Эстрон 0,05 70
0,1 75
0,25 62
0,5 35
Эстриол 0,125 30
0,25 60
0,5 75
1,0 25
Примечание: Препараты вводили в хвостовую вену крысы за 1-2 минуты до введения аконитина; % эффекта - % животных у которых препараты предотвращали развитие нарушений сердечного ритма под влиянием аконитина.
Эстрон наибольший антиаритмический эффект оказывает в дозе 0,1 мг/кг (антиаритмический эффект наблюдается у 75 % животных). Для сравнения максимальный антиаритмический эффект бутагеста развивался в большей дозе (0,5 мг/кг) и у меньшего числа животных (34 %).
Большей активностью по сравнению с бута-гестом обладает и другой эстроген — эстриол. В одинаковой с бутагестом дозе 0,5 мг/кг эстриол оказывает антиаритмическое действие у 75 % животных. Снижение или повышение дозы эстриола, как и в случае эстрона, приводило к значительному уменьшению его антиаритмической активности (до 25-30 %).
Статистическая обработка полученных данных с целью определения ЕД50 (табл. 2) показала, что эстрон предотвращает развитие аконитиновой аритмии у 50 % животных в дозе 0,15 мг/кг, а эстри-ол в дозе 0,32 мг/кг.
Таблица 2
Антиаритмическая активность (ED50) эстрона и эстриола в сравнении с лидокаином и этмозином
Название соединения ЕОбо, мг/кг, в/в Относительная активность
Эстрон 0,15 (0,12-0,18) 52
Эстриол 0,32 (0,23-0,41) 24
Лидокаин 7,80 (5,60-10,80) 1
Этмозин 0,28 (0,17-0,38) 27
Примечание: За единицу активности принята антиаритмическая активность лидокаина. ЕD50 - доза препарата, оказывающая антиаритмическое действие у 50 % животных (крыс-самцов).
Сравнительная оценка антиаритмической эффективности эстрона и эстриола с известными антиаритмиками — лидокаином и этмозином показала, что эстрон в 52 раза, а эстриол в 24 раза более активны, чем лидокаин. Значения ЕD50 эстриола (0,32 мг/кг) и этмозина (0,28 мг/кг ) практически не отличаются друг от друга, а ЕD50 эстрона значительно ниже (0,15 мг/кг ) (табл.2).
Известно, что механизм возникновения аритмии под влиянием аконитина связан с изменением свойств быстрых «натриевых» каналов возбудимой мембраны и увеличением их проводимости.
Ряд соединений, среди которых антиаритмики I класса и тетрадотоксин являются специфическими блокаторами «быстрых» натриевых токов.
Учитывая, что на модели аконитиновой аритмии гестаген бутагест, эстрогены — эстрон, эстриол и антиаритмики I класса — лидокаин и этмозин проявляют антиаритмическую активность, можно высказать предположение, что по механизму антиаритмического действия изучен-
ные соединения относятся к I классу антиаритми-ческих средств.
Не исключено, что антиаритмический эффект бутагеста и эстрогенов в определенной степени может быть связан с их влиянием на кальциевые каналы. Показана способность 17б-гидроксипрогес-терона, производным которого является бутагест, а также эстрадиола и синтетического эстрогена диэтилстильбэстрола вызывать быстрое ингибирование кальциевых каналов L-типа миоцитов желудочка сердца и предсердия. Так, эстрадиол в микро-молярных концентрациях уменьшает ток кальция в изолированных миоцитах на 80 %, в тоже время данный эффект не воспроизводится прогестероном, водорастворимая форма которого в наших экспериментах, повышая выживаемость животных, не оказывала антиаритмического действия.
литература
1. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький.— Л. : Медгиз, 1963. — 152 с.
2. Караченцев А.Н. Гестагены и сердце / А.Н. Караченцев, П.В. Сергеев, А.И. Матюшин // Пробл. эндокринол.— 1996.— Т. 42, № 2.— С. 42-45.
3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Фисенко В.П. [и др.]. — М. : Изд-во ЗАО «ИИА Ремедиум», 2000. — 832 с.
4. Сравнительное изучение кардиопротектор-ной и антирадикальной активности эстрогенов и их нитропроизводных / А.И. Матюшин [и др.] // Бюл. экспер. биол. — 1999. — Т. 128, № 10. — С. 408 — 410.
Сведения об авторах:
А.И. Матюшин, Н.Л. Шимановский, В.М. Ржезников, А.В. Порохин - медико-биологический факультет РГМУ, Москва, 117437, ул. Островитянова, 1, тел. 8 (495) 246-75-64.
Каверина Н.В., Турилова А.И. - лаборатория фармакологии кровообращения ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Москва, 125315, ул. Балтийская, 8.
Чукаев С.А. - кафедра фармакологии и традиционной медицины Бурятского государственного университета, г. Улан-Удэ, 67000, ул. Смолина, д. 24а.
