CC BY
25
339_
ORIGINAL ARTIcLE
21. Ekstrom S., Magnusson J., Kull I., Andersson N., Bottai M., Besharat Pour M. et al. Body Mass Index Development and Asthma Throughout Childhood. Am. J. Epidemiol. 2017; 186(2): 255—63.
22. Wan J., Mitra N., Hoffstad O.J., Gelfand J.M., Yan A.C., Margolis D.J. Variations in risk of asthma and seasonal allergies between early- and late-onset pediatric atopic dermatitis: A cohort study. J. Am. Acad. Dermatol. 2017; 77(4): 634—40.
23. Stridsman C., Backman H., Eklund B.M., Ronmark E., Hedman L. Adolescent girls with asthma have worse asthma control and health-related quality of life than boys-A population based study. Pediatr. Pulmonol. 2017; 52(7): 866—72..
24. Vázquez-Nava F., Vázquez-Rodríguez E.M., Vázquez-Rodríguez C.F., Castillo Ruiz O., Peinado Herreros J. Epidemiological profile of smoking and nicotine addiction among asthmatic adolescents. Public. Health. 2017; 149(1): 49—56.
25. Akinbami L.J., Rossen L.M., Fakhouri T.H.I., Simon A.E., Kit B.K. Contribution of weight status to asthma prevalence racial disparities, 2—19 year olds, 1988—2014. Ann. Epidemiol. 2017; 27(8): 472—8.
26. Stridsman C., Dahlberg E., Zandrén K., Hedman L. Asthma in adolescence affects daily life and school attendance - Two cross-sectional population-based studies 10 years apart. Nurs. Open. 2017; 4(3): 143—8.
27. Hedman L., Stridsman C., Andersson M., Backman H., Jansson S.A., Ronmark E. Population-based study shows that teenage girls with asthma had impaired health-related quality of life. Acta Paediatr. 2017; 106(7): 1128—35.
28. Correia Junior M.A.V., Costa E.C., Sarinho S.W., Rizzo J.Á., Sarin-ho E.S.C. Exercise-induced bronchospasm in a hot and dry region: study of asthmatic, rhinitistic and asymptomatic adolescents. Expert. Rev. Respir. Med. 2017; 11(12): 1013—9.
29. Zainiddinova R.S., Smirnov I.E., Ivanov V.A. Perinatal and hypoxic brain injuries in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2011; (2): 23—9. (in Russian)
30. Shakina L.D., Smirnov I.E. Biomarkers of perinatal hypoxia. Moleku-lyarnaya meditsina. 2010; (3): 19—28. (in Russian)
31. Kashanian M., Mohtashami S.S., Bemanian M.H., Moosavi S.A.J., Moradi Lakeh M. Evaluation of the associations between childhood asthma and prenatal and perinatal factors. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2017; 137(3): 290—4.
32. Stensballe L.G., Klans0 L., Jensen A., Haerskjold A., Thomsen S.F., Simonsen J. The validity of register data to identify children with atopic dermatitis, asthma or allergic rhinoconjunctivitis. Pediatr. Allergy Immunol. 2017; 28(6): 535—42.
33. Lawson J.A., Chu L.M., Rennie D.C., Hagel L., Karunanayake C.P., Pahwa P., Dosman J.A. Prevalence, risk factors, and clinical outcomes of atopic and nonatopic asthma among rural children. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2017; 118(3): 304—10.
Поступила 30.11.2017 Принята в печать 20.12.2017
Сведения об авторах:
Алискандиев Алаудин Магомедович, д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской и госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России;
Яхьяев Яхья Магомедович, д-р мед. наук, доц. каф. детской хирургии ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.24-036.12-053.2-008.9-074
Васильева Е.М., Баканов М.И., СмирновИ.Е., Богатырёва А.О., Симонова О.И.
изменения содержания микроэлементов и параметров окислительного стресса у детей с хронической бронхолёгочной патологией
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Россия, Ломоносовский пр., д. 2, стр. 1
Представлен анализ показателей антиоксидантной защиты, изменений содержания катионов цинка, магния, меди, железа в плазме крови и их концентраций в эритроцитах у больных с хронической бронхолёгочной патологией (ХБЛП), осложнённой лёгочной артериальной гипертензией (ЛАГ). Обследованы 288 детей с врождёнными пороками развития бронхов и лёгких, а также муковисцидозом. Они распределены на 4 группы: 1) с ХБЛП без лёгочного сердца (ЛС) и ЛАГ (n = 110); 2) с ХБЛП и ЛАГ (n = 80); 3) с ХБЛП и формирующимся ЛС на фоне ЛАГ (n = 46); 4) с ХБЛП и хроническим ЛС (ХЛС) (n = 52). Референтные данные были получены у 20 условно здоровых детей. Установлено повышение концентраций свободного внутриэритроцитарного железа (Fe.Jу пациентов с ХБЛП. Значимое увеличение уровня Fe., особенно выраженное у больных 1-й группы и несколько меньшее у других, свидетельствует о прогрессирующем окислительном стрессе (ОС) и вовлечении в него всё большего количества свободного железа. Существенное повышение активности глутатионпероксидазы при ХЛС указывает на рост уровней органических пероксидов и компенсацию уменьшения активности супероксиддисмутазы и других антиоксидантов. У пациентов с ХЛС снижаются соотношения анти- и прооксидантов Zn/Cu и Zn./ Cu. по сравнению с больными с ХБЛП, но без ХЛС. Авторы полагают, что в ходе комплексного лечения у детей необходимо обеспечить подбор хелаторов железа и цинка — для профилактики интенсификации ОС, лежащего в основе развития полиорганной недостаточности при таких бронхолёгочных заболеваниях.
Ключевые слова: лёгочное сердце у детей; хроническая бронхолёгочная патология; муковисцидоз; микроэлементы; антиоксиданты; окислительный стресс.
Для цитирования: Васильева Е.М., Баканов М.И., Смирнов И.Е., Богатырёва А.О., Симонова О.И. Изменения содержания микроэлементов и параметров окислительного стресса у детей с хронической бронхолёгочной патологией. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(6) 339-345. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-6-339-345
Vasil'eva EM., Bakanov M.I., Smirnov I.E., Bogatyreva A.O., Simonova O.I.
CHANGES IN THE CONTENT OF MICROELEMENTS AND OXIDATIVE STRESS INDICES IN CHILDREN WITH CHRONIC BRONCHOPULMONARY PATHOLOGY
National Scientific and Practical Center of Children's Health, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation
Для корреспонденции: Васильева Елена Михайловна, д-р мед. наук, вед. науч. сотр. ФГАУ НМИЦ здоровья детей Минздрава России, E-mail: vasilyeva@nczd.ru
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Data on the analysis of changes in the content of antioxidants and pro-oxidants, as well as copper, zinc, iron, magnesium cations in the blood plasma and concentrations of these ions in erythrocytes in patients with chronic bronchopulmonary disease (CBPD) complicated by pulmonary arterial hypertension (PAH) are presented. 288 children with congenital malformations of bronchi and lungs and cystic fibrosis were examined. Patients were divided into 4 groups: 1. CBPD without both chronic pulmonary heart (CPH) and PAH (n = 110); 2. Children with both CBPD and PAH (n = 80); 3. Patients with CBPD and forming CPH (FCPH) against the background of PAH (n = 46); 4. Children with both CBPD and CPH (n = 52). Reference data were obtained in 20 conditionally healthy children. An increase in the concentrations of free intra-erythrocyte iron (Fe.J in CBPD patients has been established. A significant increase in Fe.n, especially pronounced in group 1 patients and gradually decreasing in other patients, indicates to a progressive oxidative stress and the involvement of more and more free iron in it. A significant increase in the activity of hydroperoxides (HP) in CPHLS indicates to an increase in the levels of organic peroxides and compensation for a decrease in the activity of superoxide dismutase (SOD) and other antioxidants. In CPH patients, the ratio of anti- and pro-oxidants Zn/Cu and ZnJ Cun decreases compared to CBPD patients without CPH. The authors believe that in the complex treatment of CBPD in children it is necessary to provide the prescription of iron and zinc chelators to prevent the intensification of oxidative stress underlying the development of multiple organ failure in these forms of bronchopulmonary pathology
Keywords: pulmonary heart in children; chronic bronchopulmonary pathology; cystic fibrosis; microelements; antioxidants; oxidative stress.
For citation: Vasileva E.M., Bakanov M.I., Smirnov I.E., BogatyrevaA.O., Simonova O.I. Changes in the content of microelements and oxidative stress indices in children with chronic bronchopulmonary pathology. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal).2017; 20(6): 339-345. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-6-339-345 For correspondence: Elena M. Vasilyeva, MD, PhD, DSci., leading researcher of the Laboratory of Neurobiology of the National Scientific and Practical Center of Children's Health, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail: vasilyeva@nczd.ru
Information about authors: Vasileva E.M., https://orcid.org/0000-0002-4712-8664 BakanovM.I., https://orcid.org/0000-0002-0053- 8965 Simonova O.I. http://orcid.org/0000-0002-3236-6942 SmirnovI.E., https://orcid.org/0000-0002-4679- 0533
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgement. The study had no sponsorship.
Received 16.11.2017
Accepted 20.12.2017
Хронические формы патологии лёгких и бронхов у детей — это актуальная проблема педиатрии, их частота в последние годы нарастает, а клинические проявления характеризуются тяжестью течения и ранней инвалидизацией больных [1—3]. В основе патогенеза хронической бронхолёгочной патологии (ХБЛП) лежит длительно текущий воспалительный процесс, развивающийся в структурно изменённой ткани лёгких и бронхов вследствие врождённых дефектов или других причин [4, 5]. Одно из грозных осложнений ХБЛП у детей — формирование в течение ряда лет лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ) [3, 6]. Эта форма сопутствующей патологии чаще возникает на фоне различных структурно-функциональных нарушений сосудистого русла лёгких и миокарда, каждое из которых вносит свой вклад в прогрессирование отклонений гемодинамики в лёгких и правой половине сердца [4, 7].
Вне зависимости от этиологии, при ЛАГ у больных с ХБЛП происходит постепенное повышение сосудистого сопротивления и давления крови в лёгочной артерии, что ведёт к развитию тяжёлой пра-вожелудочковой недостаточности и формированию хронического лёгочного сердца (ХЛС) [8]. В этих условиях процессы образования и обезвреживания активных форм кислорода (АФК) выходят из-под контроля системы редокс-гомеостаза, нарушается баланс между интенсивностью оксидантных и антиок-сидантных реакций, в результате чего накапливаются
продукты свободнорадикального окисления, вызывая окислительный стресс (ОС) и развитие сердечной недостаточности [9, 10]. ОС, индуцированный в брон-холёгочной системе под влиянием различных проок-сидантов на фоне избыточной генерации АФК, приводит к вторичным патологическим изменениям сердца и лёгочной ткани на фоне уже сформировавшегося заболевания [11, 12]. Выраженность клинических проявлений ЛАГ зависит от формы бронхолёгочной патологии, степени тяжести и фазы процесса. Гипертрофия правых отделов сердца, обусловленная непрерывно нарастающей перегрузкой, — поздний симптом ХЛС, когда терапия уже должна быть направлена на лечение сердечной недостаточности [5, 8]. Следует учитывать также, что при ХБЛП у детей были выявлены изменения содержания микроэлементов Бе, Си, 2п, Se, Mg и др., которые обладают про- и антиоксидантными свойствами и регулируются биологическими механизмами, обеспечивающими гомеостаз [13, 14]. Установлено, что в формирование клинико-патогенетических вариантов ХБЛП одновременно вовлечён широкий спектр микроэлементов, которые способствуют реализации ОС при хронической патологии органов дыхания в детском возрасте [15—17]. Однако взаимодействие микроэлементов и ферментов антиоксидантной защиты при ХБЛП у детей изучено ещё недостаточно.
В связи с этим целью нашей работы было определение изменений содержания катионов цинка, магния, меди, железа, фосфора в плазме крови, уровней
ORIGINAL ARTIcLE
ионов цинка, магния, меди, железа в эритроцитах и нарушений параметров окислительного стресса у детей с хронической бронхолёгочной патологией, осложнённой ЛАГ и ХЛС.
Материалы и методы
Обследованы 288 детей с различными формами ХБЛП, в основном это были больные с врождёнными пороками развития бронхов и лёгких, а также муко-висцидозом. Все они распределены на 4 группы: 1) с ХБЛП без лёгочного сердца (ЛС) и ЛАГ (n = 110); 2) с ХБЛП и ЛАГ (n = 80); 3) с ХБЛП и формирующимся ЛС (ФЛС) на фоне ЛАГ (n = 46); 4) с ХБЛП и ХЛС (n = 52). В качестве контроля использованы данные, полученные у 20 условно здоровых детей без ХБЛП при обследовании в консультационно-диагностическом центре. Все дети были примерно одного возраста, хотя пациенты с ХЛС несколько старше, чем больные без ЛАГ и ЛС (таблица). Эхокардиографические исследования проводили с помощью ультразвуковой диагностической системы экспертного класса ACUSON Sequoia 512 (Япония). Кроме одномерного и двухмерного сканирования сердца, выполняли импульсную допплерографию для установления наличия трикуспидальной регургитации и выраженности ЛАГ. Оценка степени лёгочной гипертензии у детей осуществлялась в соответствии с ранее предложенными критериями [8, 18].
Кровь забирали в пробирки с гепарином, 50 мкл цельной крови отбирали для определения активности глутатионпероксидазы (ГП) с использованием наборов Ran-dox на спектрофотометре DU 530 (Beckman Coulter, США). Кровь центрифугировали, отделяли плазму, в которой исследовали общий антиоксидантный статус — ОАС (Randox), а также содержание ионов магния, железа, фосфора на автоматическом анализаторе Synchron CX 5Д (Beckman Coulter, США), меди, цинка — спектрофотометрически с применением наборов Sentinel. Эритроциты трёхкратно промывали холодным физиологическим раствором с последующим осаждением клеток. Затем 0,5 мл тщательно и осторожно перемешанного осадка эритроцитов добавляли к 2 мл деио-низированной воды и замораживали для более полного гемолиза клеток. Параллельно из этого же осадка отбирали 0,005 мл клеток, разводили их в 10 мл физиологического раствора для подсчёта количества эритроцитов в пробе. В клетках после гемолиза изучали активность супероксиддисмутазы (СОД) с помощью стандартных наборов реагентов (Randox); определяли кон-
центрации свободных меди, цинка, железа, магния и содержание малонового диальдегида (МДА), одного из конечных продуктов перекисного окисления липи-дов (ПОЛ), по реакции с тиобарбитуровой кислотой. Для выявления количества свободных внутриклеточных ионов после размораживания лизата гемоглобин и белки удаляли 50% трихлоруксусной кислотой, добавляя её до конечной концентрации 5%.
Все полученные данные обработаны статистически с использованием прикладных пакетов Statistica 6.0 (StatSoft). Для определения зависимости между изученными параметрами применяли корреляционный анализ. Различия считали статистически значимыми при уровне p < 0,05.
Результаты
У больных с ХБЛП уровень фосфора в плазме крови был выше, чем у детей из группы контроля (таблица). При этом выявлена отрицательная корреляция между содержанием Pi и активностью СОД (r = -0,36). Возможно, что гиперфосфатемия является результатом синдрома массивного цитолиза; вместе с тем при гемолизе, гепатолизе, применении ци-тостатиков возникает освобождение из клеток фосфата, калия и в меньшей мере — магния [19]. Уровни магния и железа в плазме крови пациентов с ХБЛП практически не изменялись по сравнению с контро-
Изменения содержания микроэлементов и антиоксидантного статуса при хронической бронхолёгочной патологии и формировании хронического лёгочного сердца у детей
Группы больных 1-я ХБЛП без ЛС и ЛАГ 2-я ХБЛП и ЛАГ 3-я ХБЛП и ФЛС 4-я ХБЛП и ХЛС Референтная группа
Показатели (n = 110) (n = 80) (n = 46) (n = 52) (n = 20)
Возраст (лет) 9,2 ± 0,4 10,8 ± 0,7 10,8 ± 0,7 13,3 ± 0,5 11,0 ± 0,6
Плазма крови
Pi faM) 1,45 ± 0,02 1,39 ± 0,03 1,43 ± 0,04 1,33 ± 0,04 1,23 ± 0,05
Cu (м^) 10,2 ± 0,13 11,7 ± 0,9 11,9 ± 0,8 11,0 ± 0,3 9,38 ± 0,26
Zn (iurM) 21,2 ± 0,1 20,9 ± 0,5 20,8 ± 0,3 20,4 ± 0,5 22,5 ± 0,3
Fe (мкЫ) 15,4 ± 0,5 16,9 ± 1,2 14,8 ± 1,2 14,5 ± 1,4 15,0 ± 1,3
Mg ^M) 0,94 ± 0,01 0,94 ± 0,02 0,95 ± 0,01 0,9 ± 0,02 0,9 ± 0,02
Zn/Cu (усл. ед.) 1,85 ± 0,05 2,16 ± 0,14 2,06 ± 0,13 1,73 ± 0,08 2,44 ± 0,07
ОАС (iwM) 1,10 ± 0,03 1,18 ± 0,07 1,13 ± 0,05 1,05 ± 0,04 1,60 ± 0,13
Эритроциты, /1012 эр.
Fein (мкмоль) 55,3 ± 1,1 53,3 ± 2,0 50,5 ± 2,0 51,2 ± 2,4 43,2 ± 0,3
Cuin (мкмоль) 4,6 ± 0,07 4,61 ± 0,3 4,31 ± 0,14 4,43 ± 0,15 4,02 ± 0,03
Znin (мкмоль) 25,9 ± 0,3 26,5 ± 1,0 27,0 ± 0,8 24,3 ± 0,5 22,0 ± 0,2
Mgin (ммоль) 0,36 ± 0,01 0,37 ± 0,01 0,37 ± 0,01 0,36 ± 0,01 0,34 ± 0,01
Znin/Cuin 6,04 ± 0,02 6,52 ± 0,28 6,34 ± 0,2 5,48 ± 0,2 5,47 ± 0,4
ГП (Ед/л гемо-лизата) 44,9 ± 2,3 34,8 ± 2,9 37,8 ± 3,9 64,7 ± 9,0 39,6 ± 3,8
СОД (Ед) 120,6 ± 5,4 135,5 ± 14,0 118,3 ± 7,2 109,9 ± 7,6 130,2 ± 15,0
MДА (мкмоль) 36,4 ± 1,7 35,0 ± 2,9 32,5 ± 2,7 33,2 ± 2,б 19,1 ± 2,7
оригинальная статья
лем. У больных в плазме крови также увеличивалось содержание меди как потенциального прооксиданта (1, 3 и 4-я группы — р < 0,01; 2-я группа — р < 0,05) и уменьшались уровни цинка как антиоксиданта (1, 3 и 4-я группы — р < 0,01; 2-я группа — р < 0,05). Эти изменения важны, так как Си и 2п входят в состав активного центра Си,2п-СОД и участвуют в регуляции активности других ферментов [19—22].
Кроме того, установлено, что соотношение концентраций 2п/Си у больных с ХБЛП было снижено по сравнению с контролем (1-я и 4-я группы — р < 0,001; 3-я группа — р < 0,05), что указывало на возможную активацию прооксидантных процессов и сопровождалось уменьшением уровня ОАС (1-я и 4-я группы — р < 0,01; 2-я группа — р < 0,05; 4-я группа — р < 0,001). Особенно выраженным было снижение соотношения 2п/Си и ОАС у пациентов с ХЛС. Отмечено также повышение концентраций не связанных с белками Си1п (1-я группа — р < 0,001; 2-я группа — р = 0,05; 3-я и 4-я группы — р < 0,05) и 2п1п (1-я и 3-я группы — р < 0,001; 2-я и 4-я группы — р < 0,01) в клетках крови больных детей по сравнению с контролем. Одновременно существенно увеличивалось соотношение 2п1п/Си1п только у пациентов 2-й группы (р < 0,05). У этих больных уровень ОАС умеренно коррелировал с содержанием ^ (г = +0,5) и 2п (г = +0,45) в плазме крови. При этом нами не было выявлено значимых изменений уровня свободного внутриклеточного Mg У детей 2-й группы были определены корреляции между содержанием М^п, Си1п и активностью СОД (г = +0,51 и г = +0,45 соответственно).
Концентрации Бе1п у всех обследованных нами больных были выше, чем в контроле (1-я и 2-я группы —р < 0,001; 3-я и 4-я группы — р < 0,01). Вместе с тем обнаружена отрицательная корреляция между количеством Бе1п и активностью ГП (г = -0,35) у пациентов с ХЛС. У детей 1-й группы уровень Бе1 коррелировал с активностью СОД и содержанием МДА (г = +0,52 и г = +0,45 соответственно). Наряду с этим было отмечено снижение активности СОД в эритроцитах, которое сопровождалось резким увеличением активности ГП, наиболее выраженным у больных с ХЛС. Только у них выявлены корреляции между значениями СОД и уровнями ЛД (г = +0,5). У всех пациентов с ХБЛП также было существенно повышено содержание МДА в эритроцитах (1-я и 2-я группы — р < 0,001; 3-я и 4-я группы — р < 0,01). Это согласуется с данными ряда авторов, показавших рост уровня МДА пропорционально тяжести ЛАГ и обратную корреляцию между количеством нитритов и МДА (-0,25) [23, 24]. Кроме того, были обнаружены увеличение концентрации гидроперекисей липидов, ускорение образования и накопления перекисных радикалов липидной природы у мальчиков с пороками развития лёгких — как в стадии ремиссии, так и при обострении. Одновременно наблюдались угнетение антиоксидантной защиты (АОЗ) и снижение резистентности к перекисному окислению, что свидетельствует о наличии у больных с ХБЛП системного ОС даже в период ремиссии, с возрастанием его выраженности во время обострения болезни [25].
О бсужде ние
Известно, что цинк обладает антиокислительным эффектом (будучи кофактором в процессе стабилизации цитоплазматических мембран, повреждённых продуктами ПОЛ) и препятствует всасыванию про-оксидантных микроэлементов [22, 26]. У пациентов
1-й группы уровень 2п в плазме крови отрицательно коррелировал с ЛАГ (г = -0,46). Очевидно, что у больных с ХБЛП воздействие неблагоприятных эндогенных и экзогенных факторов различной природы может нарушать баланс рассматриваемых микроэлементов, что усиливает повреждающие эффекты ОС [26]. С другой стороны, возрастание соотношения 2п/Си указывает на стабильность АОЗ: чем выше его значения, тем устойчивее система защиты. Выявлена отчётливая взаимосвязь между величинами соотношения 2п/Си и интенсивностью радикалообразова-ния [27]. В этих условиях нужно иметь в виду, что возникающие структурные модификации мембран эритроцитов (в том числе изменение подвижности мембранных белков) ведут к увеличению активности протеолиза. У всех больных с ХБЛП была повышена способность к агрегации эритроцитов, снижена их деформируемость, усилено блокирование отдельных участков в системе микроциркуляции. Эти изменения приводят к нарушению тканевого метаболизма, при формировании ХЛС растёт агрегация тромбоцитов, которая (в отличие от агрегации эритроцитов) является необратимой [28].
Обнаруженное повышение уровней не связанных с белками Си1п и 2пт в клетках крови больных детей по сравнению с контролем вызывало существенное увеличение соотношений 2п1 /Си только у пациентов
2-й группы. Известно, что меди, содержащейся в крови, находится в эритроцитах и лейкоцитах, основная её масса определяется в связанном виде в составе церулоплазмина. Устойчивость эритроцитов к гемолизу обусловлена связью церулоплазмина со специфическим рецепторным белком на мембране эритроцита. Трипептид глицил-гистидин-лизин, образуя комплекс с Си, обеспечивает поступление Си и Бе в клетку в нетоксичной форме. Медь обладает противовоспалительными свойствами, уменьшает активность проявлений аутоиммунных заболеваний. Она усиливает действие простациклина, способствуя его связыванию с рецепторами, в то время как цинк ослабляет эту связь [14]. Поскольку дефицит меди ведёт к двукратному усилению перекисных процессов, повышение уровня Си1п у пациентов с ХБЛП можно считать адаптационной реакцией организма. Существенных различий в содержании Си1п в плазме крови детей с ХБЛП выявлено не было.
На клеточном уровне цинк тормозит катализируемое железом свободнорадикальное окисление. Отмеченное повышение концентрации 2п1п у больных происходит на фоне значительного роста содержания свободных ионов железа. Нами обнаружена корреляция уровня 2п1п с активностью ГП (г = +0,45). Ранее было показано, что образование Н202, опосредованное Си,2п-СОД, ингибируется при отсутствии железо-серных белков [27]. Это согласуется с
ORIGINAL ARTicLE
нашими данными по увеличению концентрации свободного, не связанного с белками железа в эритроцитах больных. Снижение активности СОД можно частично отнести к механизмам адаптации у этих детей [29]. Однако гиперэкспрессия СОД в 1,5—4 раза чаще сопровождается формированием стойкого патологического фенотипа в тканях респираторной системы. Установлено, что примерно 20% общего количества радикалов не успевает прореагировать с СОД, поэтому они переносятся через клеточную мембрану, стимулируют ПОЛ и окислительную деструкцию белков. Склонность окисленных белков к агрегации замедляет их ферментативный гидролиз [25].
В то же время есть данные, что взрослые пациенты с ХБЛП подвержены глубокому ОС, а активность ГП эритроцитов у них понижена [30]. Кроме того, глутатионовая система является центральным анти-оксидантным механизмом в воздухоносных путях. Необходимо учитывать, что в больших дозах многие антиоксиданты токсичны и могут иметь свойства прооксидантов [9, 28]. Часто именно окислительная модификация белков (ОМБ) рассматривается как один из ранних и надёжных маркёров ОС. Её продукты при окислительных повреждениях в тканях у больных с ХБЛП появляются раньше, и они более стабильны по сравнению с продуктами ПОЛ. При ОМБ (в том числе липопротеинов) наблюдается нарушение функции протеолитической системы. Белковые агрегаты содержат значительное количество СОД, это сопровождается снижением её активности. Бикарбонатный анион (НС03-), присутствующий в довольно больших количествах в тканях (25 мМ), увеличивает ковалентную агрегацию Си,2п-СОД. При этом образовавшийся карбонатный радикальный анион С03 - является мощным и более стойким оксидантом, чем ОН-радикал [25].
При анализе изменений уровней железа нужно учитывать, что цитотоксическим действием обладают ионы Бе2+, а не Бе3+. Образование супероксидного радикала происходит при окислении Бе2+ кислородом. Перекись водорода при взаимодействии с Бе2+ даёт "ОН-радикал [31], а в результате реакции свободных ионов Бе2+ с органическими гидроперекисями появляются липоксид-радикалы, дающие начало новым цепям окисления липидов. При нейтральном значении рН большая часть ионов железа находится в виде комплексов Бе3+ с аскорбиновой кислотой. Вместе с тем ранее было показано, что гипоксия приводит к увеличению в тканях свободного железа и тесно коррелирует с накоплением продуктов ПОЛ. Синглетный кислород и Н2О2, возникающие в результате частичной инактивации АФК, вызванной СОД, способны взаимодействовать в присутствии свободного железа с образованием высокореактивного -ОН-радикала. О2- может вступать в реакцию с N0 с продукцией чрезвычайно активного пероксинитрита, который также генерирует -0Н. ОС ведёт к окислению арахидоновой кислоты и появлению новой серии простаноидных медиаторов — изопростанов, которые усиливают бронхоконстрикцию и экссудацию. В нейтрофилах Н202 метаболизируется миелоперок-сидазой в присутствии ионов хлора в гипохлорную
кислоту, представляющую собой сильный оксидант [11, 25]. При гипоксии прекращается синтез АТФ, происходит активация ионами Са2+ фосфолипаз, увеличивается проницаемость внутриклеточных мембран, ионы Бе2+ выходят из мембранных компартмен-тов в цитоплазму и активируют ПОЛ [23, 31, 32]. В щелочной среде быстро проходит автоокисление Бе2+ с образованием осадка Бе(0Н)3. Напротив, в кислой среде гидроокись железа не образуется, а растворы Бе2+ достаточно стабильны. Существуют данные, что хелаторы железа способствуют снижению продукции гидроперекисей. В связи с этим метаболический ацидоз является потенцирующим фактором для накопления ионов Бе2+, а известный в клинической практике метод «ощелачивания» плазмы крови гидрокарбонатом натрия патогенетически обоснован даже при незначительном дефиците оснований [31].
Мы считаем, что выявленное повышение уровня свободного внутриэритроцитарного железа неблагоприятно для больных детей с ХБЛП. Не слишком сильные различия в содержании Бе;п у пациентов 2-й и 3-й групп (по сравнению с 1-й) могут свидетельствовать о том, что у этих детей соответствующие биологические процессы субкомпенсированы благодаря проводимой терапии. Однако увеличение концентрации Бе;п, особенно выраженное у больных 1-й группы и несколько меньшее у детей 2—4-й групп, указывает на прогрессирующий ОС и вовлечение в него всё большего количества свободного железа. Вероятно, детям с ХБЛП (прежде всего, при повышении лёгочного артериального давления до определённых уровней) необходимо включать в терапию хелаторы железа, которые способны полностью подавлять образование гидроперекисей [26, 31]. Значительный рост активности ГП при ХЛС может быть признаком накопления органических пероксидов и частично компенсировать сниженную активность СОД и других антиоксидантов. При ХЛС уменьшаются соотношения 2п/Си и 2п /Си по сравнению с пациент "т г
тами с ХБЛП, но без ХЛС. Очевидно, что при ХБЛП у больных детского возраста накопление токсичных перекисных радикалов не является одномоментным, а имеет определённые временные рамки. Поэтому можно полагать, что использование в процессе лечения только антиоксидантов малоперспективно, так как указанные препараты не в состоянии нейтрализовать основное звено свободнорадикальных реакций — ионы цитотоксичного ионизированного железа (Бе2+). Наряду с базисной терапией ХБЛП следует обеспечить подбор адекватных хелаторов железа и цинка — для профилактики интенсификации ОС, лежащего в основе развития полиорганной недостаточности при таких бронхолёгочных заболеваниях у детей.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., Модестов А.А., Косова С.А.,
Бондарь В.И., Волков И.М. Заболеваемость детского населения
России. М.; ПедиатрЪ; 2013.
оригинальная статья
2. Баранов A.A., Намазова-Баранова Л.С., Ильин AX., Булгакова ВА., Aнтонова Е.В., Смирнов И.Е. Научные исследования в педиатрии: направления, достижения, перспективы. Российский педиатрический журнал. 2013; (5): 4—14.
3. Селимзянова Л.Р., Середа Е.В., Смирнов И.Е., Уртнасан Цэвэг-мид. Лёгочная гипертензия нри хронической бронхолёгочной патологии у детей. Российский педиатрический журнал. 2008; (6): 34—7.
4. Смирнов И.Е., Тарасова O3., Лукина O^., Кустова O3., Сорокина Т.Е., Симонова O.R Структурно-функциональное состояние лёгких нри муковисцидозе у детей. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(2): 11—7.
5. Смирнов И.Е., Кустова O3., Сорокина Т.Е., Кучеренко AX. Маркёры фиброзирования нри хронической бронхолёгочной патологии у детей. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(1): 14—20.
6. Aгапитов Л.И., Белозеров Ю.М., Мизерницкий Ю.Л., Цыплен-кова С.Э. Лёгочная гемодинамика и диастолическая функция правого желудочка при изометрических нагрузках у детей с хронической бронхолёгочной патологией. Бюллетень сибирской медицины. 2011; (3): 105—10.
7. de Boer WI, Alagappan VK, Sharma HS. Molecular mechanisms in chronic obstructive pulmonary disease: potential targets for therapy. Cell. Biochem. Biophys. 2007; 47(1): 131—48.
8. Aгапитов Л.И., Белозеров Ю.М., Мизерницкий Ю.Л. Хроническое лёгочное сердце у детей. М.: Гэотар-Медиа; 2014.
9. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса. вопросы медицинской химии. 2001; 47(6): 561—81.
10. Косенко ЕА., Тихонова ЛА., Погосян A.C, Каминский Ю.Г. Aнтиоксиданты в эритроцитах нри старении и деменции. Биомедицинская химия. 2013; 59(4): 443—51.
11. Valko M., Eeibfritz D., Moncol J., cronin M.T., Mazur M., Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2007; 39(1): 44—84.
12. Dröge W. Free radicals in the physiological control of cell function. Physiol. Rev. 2002; 82(1): 47—95.
13. Федоров В.И. Современное состояние проблемы анализа неорганических элементов в сыворотке крови. Клиническая лабораторная диагностика. 2008; 8: 8—14.
14. Кудрин AB., Скальный A3., Жаворонков A.A., Скальная М.Г., Громова O.A. Иммунофармакология микроэлементов. М.; Издательство КМК. 2000; 537.
15. Valko M. Morris H., cronin M.T. Metals, toxicity and oxidative stress. Curr. Med. Chem. 2005;12(10): 1161—208.
16. Guo c.H., Eiu P.J., Hsia S., chuang c.J., chen P.c. Role of certain trace minerals in oxidative stress, inflammation, cD4/cD8 lymphocyte ratios and lung function in asthmatic patients. Ann. Clin. Biochem. 2011; 48(Pt 4): 344—51.
17. Robinson J.c., Graham B.B., Rouault T.c., Tuder R.M. The crossroads of iron with hypoxia and cellular metabolism. Implications in the pathobiology of pulmonary hypertension. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2014; 51(6): 721—9.
18. Aгапитов Л.И., Белозеров Ю.М. Диагностика лёгочной гинер-тензии у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2009; (4): 24—32.
19. Зиновьева В.Н., Иежица И.Н., Спасов A.A. Гомеостаз магния: механизмы и наследственные нарушения. Биомедицинская химия. 2007; 53(6): 683—704.
20. Biaggio V.S., Pérez chaca M.V., Valdéz S.R., Gómez N.N., Gimenez M.S. Alteration in the expression of inflammatory parameters as a result of oxidative stress produced by moderate zinc deficiency in rat lung. Exp. Lung. Res. 2010; 36(1): 31—44.
21. Biaggio V.S., Salvetti N.R., Pérez chaca M.V., Valdez S.R., Ortega H.H., Gimenez M.S., Gomez N.N. Alterations of the extracellular matrix of lung during zinc deficiency. Br. J. Nutr. 2012; 108(1): 62—70.
22. Tang Z.E., Wasserloos K., St croix c.M., Pitt B.R. Role of zinc in
pulmonary endothelial cell response to oxidative stress. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2001; 281(1): 243—9.
23. Lagan A.L., Melley D.D., Evans T.W., Quinlan G.J. Pathogenesis of the systemic inflammatory syndrome and acute lung injury: role of iron mobilization and decompartmentalization. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2008; 294(2): 161—74.
24. Salama S.A., Omar H.A., Maghrabi.A., AlSaeed M.S., EL-Tarras A.E. Iron supplementation at high altitudes induces inflammation and oxidative injury to lung tissues in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2014; 274(1): 1—6.
25. Дубинина Е.Е., Пустыгина А.В. Свободнорадикальные процессы при старении, нейродегенеративных заболеваниях и других патологических состояниях. Биомедицинская химия. 2007; 53(4): 351—72.
26. Васильев А.В., Ивахненко В.И., Хотимченко С.А., Корж В.В. Влияние алиментарного микроэлементоза на активность глутатион-пероксидазы и супероксиддисмутазы. Биомедицинская химия. 2008; 54(2): 236—43.
27. He С., Murthy S., McCormic M.L. et al.: Mitochondrial Cu,Zn-Superoxide dismutase mediates pulmonary fibrosis by augmenting H2O2 generation. J Biol Chem. 2011; 286(17): 15597—607.
28. Щербинина С.П., Левина А.А., Лисовская И.Л., Атауллаханов Ф.И. Действие экзогенных антиоксидантов на антиокислительный статус эритроцитов и уровень гепсидина в крови больных с нарушениями регуляции метаболизма железа. Биомедицинская химия. 2013; 59(6): 710—8.
29. Милякова М.Н., Шабанов В.В. Возможный механизм и патофизиологическая значимость регуляции активности супероксид-дисмутазы свободными радикалами кислорода. Биомедицинская химия. 2006; 52(2): 130—7.
30. Полоников А.В., Иванов В.П., Богомазов А.Д., Солодилова М.А. Генетико-биохимические механизмы вовлечённости ферментов антиоксидантной системы в развитие бронхиальной астмы. Биомедицинская химия. 2015; 61(4): 427—39.
31. Орлов Ю.И., Долгих В.Т. Метаболизм железа в биологических системах (биохимические, патофизиологические и клинические аспекты). Биомедицинская химия. 2007; 53(1): 25—38.
32. Suliman H.B., Piantadosi C.A. Mitochondrial Quality Control as a Therapeutic Target. Pharmacol Rev. 2016; 68(1): 20—48.
REFERENCES
1. Baranov A.A., Albitskiy V.Yu., Modestov A.A., Kosova S.A., Bondar V.I., Volkov I.M. The incidence of child population of Russia. [Zabolevaemost detskogo naseleniya Rossii]. Moscow: Pediatrician. 2013. (in Russian)
2. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Ilin A.G., Bulgakova V.A., Antonova E.V., Smirnov I.E. Scientific research in pediatrics: directions, achivements, prospects. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 5: 4—14. (in Russian)
3. Selimzyanova L.R., Sereda E.V., Smirnov I.E., Urtnasan Cevegmid. Pulmonary hypertension in chronic bronchopulmonary pathology in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal.. 2008; (6): 34—7. (in Russian)
4. Smirnov I.E., Tarasova O.V., Lukina O.F., Kustova O.V., Sorokina T.E., Simonova O.I. Structural and functional state of the lungs in cystic fibrosis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18(1): 14—20. (in Russian)
5. Smirnov I.E., Kustova O.V., Sorokina T.E., Kucherenko A.G. Markers of fibrosis in chronic bronchopulmonary diseases in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18(1): 14—20. (in Russian)
6. Agapitov L.I., Belozerov Yu.M., Mizernitsky Yu.L., Tsyplenkova S.E. Pulmonary hemodynamics and diastolic function of right ventricle at isometric exercises in children with chronic bronchopulmonary pathology. Bulleten sibirskoy meditsiny. 2011; 3: 105—10. (in Russian)
7. de Boer W.I., Alagappan V.K., Sharma H.S. Molecular mechanisms in chronic obstructive pulmonary disease: potential targets for therapy. Cell. Biochem. Biophys. 2007; 47(1): 131—48.
ORIGINAL ARTIcLE
8. Agapitov L.I., Belozerov Yu.M., Mizernitskiy Yu.L. Chronic pulmonary heart in children. Moscow: GEOTAR-Media. 2014; 153. [Chronocheskoe legochnoe cerdtse u detey] (in Russian)
9. Dubinina E.E. The role of reactive oxygen species as signaling molecules in tissue metabolism under conditions of oxidative stress. Voprosy meditsinskoy khimii. 2001; 47(6): 561—81. (in Russian)
10. Kosenko E.A., Tichonova L.A., Pogosyan A.S., Kaminskiy Yu.G. Antioxidants in erythrocytes in aging and dementia. Biomeditsinskaya khimiya. 2013; 59(4): 443—51. (in Russian)
11. Valko M., Leibfritz D., Moncol J., Cronin M.T., Mazur M., Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2007; 39(1): 44—84.
12. Dröge W. Free radicals in the physiological control of cell function. Physiol. Rev. 2002; 82(1): 47—95.
13. Fedorov V.I. Analysis of serum inorganic elements state of the art. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2008; (8): 8—14. (in Russian)
14. Koudrine A.V., Skalny A.V., Zhavoronkov A.A., Skalnaya M.G., Gromova O.A. Immunopharmakology of trace elements. Moscow: KMK Scientific Press. 2000; 537. [Immunofarmakologiya mikroelementov] (in Russian)
15. Valko M., Morris H., Cronin M.T. Metals, toxicity and oxidative stress. Curr. Med. Chem. 2005; 12(10): 1161—208.
16. Guo C.H., Liu P.J., Hsia S., Chuang C.J., Chen P.C. Role of certain trace minerals in oxidative stress, inflammation, CD4/CD8 lymphocyte ratios and lung function in asthmatic patients. Ann. Clin. Biochem. 2011; 48(Pt 4): 344—51.
17. Robinson J.C., Graham B.B., Rouault T.C., Tuder R.M. The crossroads of iron with hypoxia and cellular metabolism. Implications in the pathobiology of pulmonary hypertension. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2014; 51(6): 721—9.
18. Agapitov L.I., Belozerov Yu.M. Diagnosis of pulmonary hypertension in children. Rossiyskiy vestnikperinatologii ipediatrii. 2009; 4: 24— 32. (in Russian)
19. Zinovyeva V.N., Iezhiza I.N., Spasov A.A. Magnesium homeostasis: mechanisms and inherited disorders. Biomeditsinskaya khimiya. 2007; 53(6): 683—704. (in Russian)
20. Biaggio V.S., Pérez Chaca M.V., Valdéz S.R., Gómez N.N., Gimenez M.S. Alteration in the expression of inflammatory parameters as a result of oxidative stress produced by moderate zinc deficiency in rat lung. Exp. lung. Res. 2010; 36(1): 31—44.
21. Biaggio V.S., Salvetti N.R., Pérez Chaca M.V., Valdez S.R., Ortega H.H., Gimenez M.S., Gomez N.N. Alterations of the extracellular matrix of lung during zinc deficiency. Br. J. Nutr. 2012; 108(1): 62—70.
22. Tang Z.L., Wasserloos K., St Croix C.M., Pitt B.R. Role of zinc in pulmonary endothelial cell response to oxidative stress. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2001; 281(1): 243—9.
23. Lagan A.L., Melley D.D., Evans T.W., Quinlan G.J. Pathogenesis of the systemic inflammatory syndrome and acute lung injury: role of iron mobilization and decompartmentalization. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2008; 294(2): 161—74.
24. Salama S.A., Omar H.A., Maghrabi I.A., AlSaeed M.S., EL-Tarras AE. Iron supplementation at high altitudes induces inflammation and oxidative injury to lung tissues in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2014; 274(1): 1—6.
25. Dubinina E.E., Pustygina A.V. Free radical processes in aging, neurodegenerative diseases and other pathological conditions. Biomeditsinskaya khimiya. 2007; 53(4): 351—72. (in Russian)
26. Vasilyev A.V., Ivakhnenko V.I., Khotimchenko S.A., Korzh V.V. The effect of alimentary microelementosis on the activity of glutathione peroxidase and superoxide dismutase. Biomeditsinskaya khimiya. 2008; 54(2): 236—43. (in Russian)
27. He C., Murthy S., McCormic M.L. et al.: Mitochondrial Cu,Zn-Superoxide dismutase mediates pulmonary fibrosis by augmenting H2O2 generation. J. Biol. Chem. 2011; 286(17): 15597—607.
28. Shcherbinina S.P., Levina A.A., Lisovskaya I.L., Ataullachanov F.I. The effect of exogenous antioxidants on the antioxidant status of erythrocytes and the level of hepcidin in the blood of patients with impaired regulation of iron metabolism. Biomeditsinskaya khimiya. 2013; 59(6): 710—8. (in Russian)
29. Milyakova M.N., Shabanov V.V. Possible mechanisms and pathophysiological significance of the regulation of the activity of superoxide dismutase by free radicals of oxygen. Biomeditsinskaya khimiya. 2006; 52(2): 130—7. (in Russian)
30. Polonikov A.V., Ivanov V.P., Bogomazov A.D., Solodilova M.A. Genetic and biochemical mechanisms of involvement of antioxidant defence enzymes in the development of bronchial asthma. Biomeditsinskaya khimiya. 2015; 61(4): 427—39. (in Russian)
31. Orlov Yu.I., Dolgikh V.T. Iron metabolism in biological systems (biochemical, pathophysiological and clinical aspects). Biomeditsin-skaya khimiya. 2007; 53(1): 25—38. (in Russian)
32. Suliman H.B., Piantadosi C.A. Mitochondrial Quality Control as a Therapeutic Target. Pharmacol. Rev. 2016; 68(1): 20—48.
Поступила 16.11.2017 Принята в печать 20.12.2017
Сведения об авторах:
Васильева Елена Михайловна, д-р мед. наук, вед. науч. сотр. НМИЦЗД Минздрава России;
Баканов Михаил Иванович, д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. НМИЦЗД Минздрава России;
Смирнов Иван Евгеньевич, д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. НМИЦЗД Минздрава России;
Богатырёва Анна Олеговна, канд. мед. наук, медицинский представитель;
Симонова Ольга Игоревна, д-р мед. наук, проф., зав. отделением пульмонологии и аллергологии НМИЦЗД Минздрава России.
