CC BY
67Литература/References
1. Tyrrell D, Bynoe M. Cultivation of a novel type of common-cold virus in organ cultures. Br Med J. 1965;1(5448):1467-70. D0I:10.1136/bmj.1.5448.1467
2. Хрипун А.И., Чучалин А.Г., Никонов ЕЛ, и др. Публичная лекция «Пневмония-2020». Режим доступа: https://www.youtube.com/watch?v=9Iqfzwzzw3s. Ссылка активна на 05.04.2022 [Khripun AI, Chuchalin AG, Nikonov EL, et al. Publichnaya lektsiya «Pnevmoniya-2020». Available at: https://www.youtube.com/watch?v=9Iqfzwzzw3s. Accessed: 04.05.2022 (in Russian)].
3. Yeo C, Kaushal S, Yeo D. Enteric involvement of coronaviruses: is faecal-oral transmission of SARS-CoV-2 possible? Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(4):335-7. D0I:10.1016/S2468-1253(20)30048-0
4. Щелканов М.Ю., Попова А.Ю., Дедков В.Г., и др. История изучения и современная классификация коронавирусов (Nidovirales: Coronaviridae). Инфекция и иммунитет. 2020;10(2):221-46 [Shchelkanov MYu, Popova AYu, Dedkov VG, et al. History of investigation and current classification of coronaviruses (Nidovirales: Coronaviridae). Russian Journal of Infection and Immunity=Infektsiya i immunitet. 2020;10(2):221-446 (in Russian)]. D0I:10.15789/2220-7619-H0I-1412
5. Щелканов М.Ю., Колобухина Л.В., Львов Д.К. Коронавирусы человека (Nidovirales, Coronaviridae): возросший уровень эпидемической опасности. Лечащий врач. 2013;10. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2013/10/15435832. Ссылка активна на 04.05.2022 [Shchelkanov MYu, Kolobukhina LV, Lvov DK. Human coronaviruses (Nidovirales, Coronaviridae): increased level of epidemic danger. Lvrach.ru. 2013;10. Available at: https://www.lvrach.ru/2013/10/15435832. Accessed: 04.05.2022 (in Russian)].
6. Беляков Н.А., Рассохин В.В., Ястребова Е.Б. Лекция: Коронавирусная инфекция C0VID-19. Часть 1. Природа вируса, патогенез, клинические проявления. Режим доступа: https://www.1spbgmu.ru/images/home/covid19/%D0%BE%D0%B1%D1%83%D1%87%D0%B5% D0%BD%D0%B8%D0%B5_%D0%B2%D1%80%D0%B0%D1%87%D0%B5%D0%B9/%D0%A7%D0 %B0%D1%81%D1%82%D1%8C_1._%D0%9B%D0%B5%D0%BA%D1%86%D0%B8%D1%8F_%D0
%BF%D0%BE_C0VID-19_%D0%BD%D0%B0_%D1%81%D0%B0%D0%B9%D1%82-09.04.2020.pdf. Ссылка активна на 04.05.2022 [Belyakov NA, RassokhinVV,Yastrebova EB. Lektsiya: Koronavirusnaya infektsiya C0VID-19. Chast' 1. Priroda virusa, patogenez, klinicheskie proyavleniya. Available at: https://www.1spbgmu.ru/images/home/covid19/%D0%BE%D0%B1%D1%83%D1%87%D0%B5 %D0%BD%D0%B8%D0%B5_%D0%B2%D1%80%D0%B0%D1%87%D0%B5%D0%B9/%D0%A7% D0%B0%D1%81%D1%82%D1%8C_1._%D0%9B%D0%B5%D0%BA%D1%86%D0%B8%D1%8F_% D0%BF%D0%BE_C0VID-19_%D0%BD%D0%B0_%D1%81%D0%B0%D0%B9%D1%82-09.04.2020. pdf. Accessed: 04.05.2022 (in Russian)].
7. Xiao F, Tang M, Zheng X, et al. Evidence for Gastrointestinal Infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology. 2020;158(6):1831-3. D0I:10.1053/j.gastro.2020.02.055
8. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой ко-ронавирусной инфекции (C0VID-19). 2021. Режим доступа: https://static-0.minzdrav.gov.ru/ system/attachments/attaches/000/054/662/original/%D0%92%D1%80%D0%B5%D0%BC%D0% B5%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D0%B5_%D0%9C%D0%A0_C0VID-19_%28v.10%29.pdf. Ссылка активна на 04.05.2022 [Vremennyye metodicheskiye rekomendatsii. Profilaktika, diagnostika i novoye lecheniye koronavirusnoy infektsii (C0VID-19). 2021. Available at: https://static0. minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/550/original/%D0%9C%D0%A0_C0VID-19_%28v9%29.pdf?1603788097. Accessed: 04.05.2022 (in Russian)].
9. Wong GL, Wong VW, Thompson A, et al; Asia-Pacific Working Group for Liver Derangement during the C0VID-19 Pandemic. Management of patients with liver derangement during the C0VID-19 pandemic: an Asia-Pacific position statement. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(8):776-87. D0I:10.1016/S2468-1253(20)30190-4
10. Mao R, Qiu Y, He J-S, et al. Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with C0VID-19: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(7):667-78. D0I:10.1016/S2468-1253(20)30126-6
Статья поступила в редакцию / The article received: 18.02.2022 Статья принята к печати / The article approved for publication: 26.09.2022
ИЩЩЭ ОБЗОР
Изменения органов и тканей полости рта
при новой коронавирусной инфекции (COVID-19)
Д.И. Трухан*, А.Ф. Сулимов, Л.Ю. Трухан
ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, Омск, Россия Аннотация
Инфекция SARS-CoV-2 может вызывать изменение органов и тканей полости рта, что связано с широким распространением ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа в ротовой полости, главным образом в эпителиальных клетках слизистой оболочки полости рта, деснах и фибробластах пародонтальной связки. Таким образом, слизистая оболочка полости рта восприимчива к инфекции SARS-CoV-2 и может являться входными воротами для вируса, а также выполнять функцию резервуара для SARS-CoV-2. Нами проведен поиск литературы за период с начала пандемии до 30 мая 2022 г., посвященной изучению изменений органов и тканей полости рта при новой коронавирусной инфекции (COVID-19), в электронных поисковых системах PubMed/MEDLINE и Scopus. Особое место в рамках изучения изменений органов и тканей полости рта при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) занимает патология пародонта. В заключении ряда обзоров и клинических исследований отмечается важность соблюдения надлежащей гигиены полости рта и поддержания здоровья пародонта в качестве одного из важных аспектов профилактики и лечения COVID-19. В качестве перспективного направления для коррекции изменений органов и тканей полости рта при COVID-19 можно рассматривать оральные пробиотики.
Ключевые слова: полость рта, новая коронавирусная инфекция, COVID-19, патология пародонта, пародонтит, клиническая ассоциация, оральные пробиотики, Streptococcus salivarius
Для цитирования: Трухан Д.И., Сулимов А.Ф., Трухан Л.Ю. Изменения органов и тканей полости рта при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Consilium Medicum. 2022;24(5):349-357. DOI: 10.26442/20751753.2022.5.201755 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2022 г.
REVIEW
Changes in the organs and tissues of the oral cavity in the new coronavirus infection (COVID-19): A review
Dmitry I. Trukhan*, Anatoly F. Sulimov, Larissa Yu. Trukhan
Omsk State Medical University, Omsk, Russia
Abstract
SARS-CoV-2 infection can cause changes in the organs and tissues of the oral cavity, which is associated with a wide distribution of angiotensin-converting enzyme type 2 in the oral cavity, mainly epithelial cells of the oral mucosa, gums and fibroblasts of the periodontal ligament. Thus, the oral mucosa is susceptible to SARS-CoV-2 infection and may act as a gateway for the virus, as well as a reservoir for SARS-CoV-2. We searched the literature for the period from the beginning of the pandemic until May 30, 2022, devoted to the study of changes in the organs and tissues of the oral cavity with a new coronavirus infection (COVID-19) in the electronic search engines PubMed/MEDLINE and Scopus. A special place in the study of changes in the organs and tissues of the oral cavity with a new coronavirus infection (COVID-19) is occupied by periodontal pathology. A number of reviews and clinical studies conclude the importance of good oral hygiene and periodontal health as an important aspect of COVID-19 prevention and management. Oral probiotics can be considered as a promising direction for correcting changes in organs and tissues of the oral cavity in COVID-19.
Keywords: oral cavity, novel coronavirus infection, COVID-19, periodontal pathology, periodontitis, clinical association, oral probiotics, Streptococcus salivarius
For citation: Trukhan DI, Sulimov AF, Trukhan LYu. Changes in the organs and tissues of the oral cavity in the new coronavirus infection (COVID-19): A review. Consilium Medicum. 2022;24(5):349-357. DOI: 10.26442/20751753.2022.5.201755
Главной мишенью новой коронавирусной инфекции (СОУШ-19), распространяемой вирусом 8ЛБ.8-СоУ-2, является дыхательная система. Входные ворота возбудителя - эпителий верхних дыхательных путей и эпителиоциты желудка и кишечника. Начальным этапом заражения является проникновение 8ЛБ.8-СоУ-2 в клетки-мишени, имеющие рецепторы ангиотензинпревращающе-го фермента 2-го типа (АПФ2) [1].
Ротовая полость является начальным отделом пищеварительного тракта. Инфекция 8ЛБ.8-СоУ-2 может вызывать изменение органов и тканей полости рта, что связано
с широким распространением АПФ2 в ротовой полости, главным образом в эпителиальных клетках слизистой оболочки полости рта, деснах и фибробластах пародонталь-ной связки [2, 3]. Таким образом, слизистая оболочка полости рта восприимчива к инфекции 8ЛБ.8-СоУ-2 и может являться входными воротами для вируса [2, 4-8], а также выполнять функцию резервуара для 8ЛБ.8-СоУ-2 [9].
В систематическом обзоре французских авторов [7] отмечается, что ряд молекул (АПФ2, фурин, катепсин Ь, фермент трансмембранной протеазы 882 - ТМРБ.882 и некоторые другие), высокое содержание которых отмечается в
Информация об авторах / Information about the authors
*Трухан Дмитрий Иванович - д-р мед. наук, доц., проф. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1597-1876
Сулимов Анатолий Филиппович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. челюстно-лицевой хирургии ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: afsulimov@yandex.ru
Трухан Лариса Юрьевна - канд. мед. наук, врач-стоматолог ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: larissa_trukhan@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4721-6605
*Dmitry I. Trukhan - D. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Omsk State Medical University. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1597-1876
Anatoly F. Sulimov - D. Sci. (Med.), Prof., Omsk State Medical University. E-mail: afsulimov@yandex.ru
Larissa Yu. Trukhan - Cand. Sci. (Med.), Omsk State Medical University. E-mail: larissa_trukhan@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4721-6605
тканях пародонта, особенно у пациентов с его хронической патологией, может участвовать в механизме проникновения SARS-CoV-2 в клетки. В ряде исследований [4, 7] указывается на возможное участие в проникновении вируса в организм провоспалительных молекул (фурина и катепси-на L), которые высвобождаются в процессе развития па-родонтита.
Исследователи из Мексики в систематическом обзоре проанализировали наличие SARS-CoV-2 и его факторов проникновения (АПФ2, трансмембранные сериновые про-теазы - TMPRSS и фурин), и полученные ими результаты показывают, что SARS-CoV-2 может инфицировать широкий спектр тканей и клеток полости рта [10].
Индийские исследователи обнаружили SARS-CoV-2 в десневой жидкости и установили, что его уровень коррелирует с выделением вируса из образцов слюны и мазков из носоглотки [11]. В другом индийском исследовании [12] указывается, что чувствительность десневой жидкости для обнаружения SARS-CoV-2 (63,64%) сопоставима с чувствительностью слюны (64,52%). Кроме этого, итальянскими [13] и бразильскими [14] исследователями SARS-CoV-2 идентифицирован в образцах зубного камня и зубного налета. Таким образом, можно предполагать кумулятивную вирусную нагрузку в полости рта [12, 15].
Нами проведен поиск литературы за период с начала пандемии до 30 мая 2022 г., посвященной изучению изменений органов и тканей полости рта при новой коронави-русной инфекции (COVID-19) в электронных поисковых системах PubMed/MEDLINE и Scopus.
Бразильские и американские исследователи [16] обобщили в своем обзоре основные признаки и симптомы COVID-19 в полости рта, его возможную связь с заболеваниями полости рта и вероятные основные механизмы гиперергического воспаления, отражающие взаимосвязь между COVID-19 и заболеваниями полости рта.
В систематическом обзоре [16] отмечено, что к наиболее часто встречающимся клиническим проявлениям в полости рта у пациентов с COVID-19 относятся нарушения вкуса, язвы, волдыри, некротизирующий гингивит, оппортунистические коинфекции, изменения слюнных желез, белые и эритема-тозные бляшки. Как правило, поражения со стороны полости рта появляются одновременно с потерей обоняния и вкуса. Многочисленные сообщения свидетельствуют о некротических/язвенных деснах, волдырях в полости рта и гиперросте условно-патогенных микроорганизмов полости рта.
SARS-CoV-2 проявляет тропизм к эндотелиальным клеткам, а эндотелиит, опосредованный COVID-19, может не только способствовать воспалению в тканях полости рта, но и способствовать распространению вируса. Кроме того, повышенные уровни провоспалительных медиаторов у пациентов с COVID-19 и оральными инфекционными заболеваниями могут нарушать гомеостаз тканей и вызывать отсроченное разрешение болезни. Это предполагает потенциальное взаимодействие иммуноопосредованных путей, лежащих в основе патогенеза изменений со стороны органов и тканей полости рта.
Несколько сообщений отмечают рецидивирующие герпетические поражения и более высокий рост бактерий у пациентов с COVID-19, что указывает на взаимодействие SARS-CoV-2 и орального вируса/бактерии [16].
В обзорной статье иранских авторов [17] отмечается, что дисгевзия является первым признанным оральным симптомом новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Авторы провели поиск опубликованной литературы в библиотеке PubMed и Google Scholar с декабря 2019 по сентябрь 2020 г.
Оральные проявления COVID-19 включали язвы, эрозии, буллы, везикулы, пустулы, язык с трещинами или без сосочков, макулы, папулы, бляшки, пигментацию, дурной запах изо рта, беловатые участки, геморрагические корки, некроз, петехии, отек, эритему и спонтанное кровотечение. Наибо-
лее частыми местами поражения в порядке убывания стали язык (38%), слизистая оболочка губ (26%) и небо (22%).
К числу наиболее часто установленных диагнозов относятся афтозный стоматит, герпетиформные поражения, кандидоз, васкулит, Кавасаки-подобный синдром, муко-зит, лекарственная сыпь, некротический пародонтит, ан-гулярный хейлит, атипичный синдром Свита и синдром Мелькерссона-Розенталя.
Поражения полости рта являлись симптоматическими в 68% случаев, почти одинаковыми у обоих полов (49% женщин и 51% мужчин). У пациентов пожилого возраста и с более высокой степенью тяжести заболевания COVID-19 поражение полости рта оказалось более распространенным и тяжелым.
По мнению иранских авторов [17], отсутствие гигиены полости рта, оппортунистические инфекции, стресс, им-муносупрессия, васкулит и гипервоспалительная реакция, вторичная по отношению к COVID-19, являются наиболее важными предрасполагающими факторами для возникновения поражений полости рта у пациентов с COVID-19.
Американские исследователи [18] отмечают, что прямое воздействие COVID-19 на здоровье полости рта включает агевзию (официальный симптом COVID-19), которая носит преходящий характер, а также везикуло-буллезные поражения слизистой и некротический пародонтит. На высокую частоту везикуло-буллезных поражений слизистой полости рта, связанных с инфекцией SARS-CoV-2, указывают и испанские ученые [19].
В систематическом обзоре ученых из Мексики [20] показано, что начальными признаками/симптомами после заражения SARS-CoV-2 стали дисгевзия, сухость во рту и жжение во рту, а основными признаками/симптомами - наличие язвенных поражений, дисгевзия и инфекции Candida albicans.
В обзоре ученых из Пакистана [21] обсуждаются различные оральные проявления COVID-19, которые включали нарушение вкуса, изменения слизистой оболочки полости рта (петехии, язвы, бляшки, реактивация вируса простого герпеса 1-го типа, географический язык и десквамативный гингивит) и сухость во рту. Наиболее характерными местами поражения слизистой оболочки являются язык, небо и слизистая оболочка губ.
Еще в одном иранском обзоре [22] отмечается, что наиболее частым проявлением в полости рта при COVID-19 стала сухость во рту, за которой следовали дисгевзия и псевдо-мембранозный кандидоз полости рта. К числу других распространенных симптомов относились изменение чувствительности языка и изъязвление, боль в мышцах во время жевания, отек ротовой полости и герпетические поражения.
В обзоре индонезийских авторов [23] указывается, что оральные симптомы, связанные с инфекцией SARS-CoV-2, включали дисгевзию, агевзию, ощущение жжения во рту, сухость во рту и тяжелый неприятный запах изо рта. Поражения слизистой оболочки полости рта варьировали от изъязвлений и депапиляции до псевдомембранозных пятен, узелков и бляшек. Поражения слизистой оболочки, связанные с поражениями кожи, наблюдались в виде покрытых коркой губ, множественных изъязвлений и сыпи, точечных поражений, волдырей и везикуло-буллезных поражений. Авторы отмечают, что возникающие поражения слизистой оболочки полости рта имитируют инфекцию, вызванную вирусом опоясывающего герпеса, инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса, ветряную оспу и ящур, а также поражения слизистой оболочки полости рта с кожными проявлениями (например, многоформную эритему).
В систематическом обзоре бразильских ученых [24] обобщены данные о распространенности оральных признаков и симптомов у пациентов с COVID-19. После двухэтапного отбора включены 40 исследований: 33 поперечных и 7 клинических случаев. Всего обследованы 10 228 пациентов (4288 мужчин, 5770 женщин и 170 неизвестных) из 19 стран. Нарушение вкуса стало наиболее частым проявлением в
полости рта с распространенностью 45% (95% доверительный интервал - ДИ, от 34 до 55%; I2=99%). Объединенные приемлемые данные для различных расстройств вкуса составили 38% для дисгевзии и 35% для гипогевзии, в то время как агевзия имела распространенность 24%. Нарушения вкуса связаны с COVID-19 (относительный риск - ОР 12,68; 95% ДИ 6,41-25,10; I2=63%, р<0,00001). Поражения слизистой оболочки полости рта представляли собой множественные клинические проявления, включая белые и эри-тематозные бляшки, язвы неправильной формы, небольшие волдыри, петехии и десквамативный гингивит. В патологический процесс вовлекались язык, небо, губы, десна и слизистая оболочка щек. В легких случаях поражения слизистой оболочки полости рта развивались до начальных респираторных симптомов или одновременно с ними; однако у тех, кто нуждался в лекарствах и госпитализации, поражения развивались примерно через 7-24 дня после появления симптомов. Таким образом, нарушения вкуса могут быть частыми симптомами у пациентов с COVID-19 и их следует рассматривать в контексте начала и прогрессирования заболевания. Поражения слизистой оболочки полости рта чаще проявляются в виде коинфекций и вторичных проявлений с множественными клиническими проявлениями.
Греческими исследователями [25] проведен скрининг в различных базах данных (PubMed/MEDLINE, Google Scholar и Embase) для выявления релевантных статей с акцентом на здоровье полости рта пациентов с COVID-19, опубликованных до ноября 2021 г. Авторами выявлено 5194 статьи, из которых 29 соответствовали критериям включения. Авторами также отмечено, что пациенты с более тяжелыми пародонтальными или стоматологическими заболеваниями подвергались повышенному риску развития осложнений COVID-19 и госпитализированы в отделения интенсивной терапии. Наиболее частыми поражениями, оцениваемыми в ротовой полости пациентов с COVID-19, являются U-образный папиллит языка и аф-тозные язвы на языке, при этом ранним диагностическим симптомом COVID-19 является ксеростомия.
Международной исследовательской группой [26] рассмотрено 169 случаев (75 женщин, 94 мужчины) из 15 стран с различной степенью тяжести COVID-19. Вкусовые расстройства преобладали более чем у 70%. Слизисто-кожные проявления зарегистрированы преимущественно на языке, небе, слизистой оболочке щек, деснах и губах и включали язвы, волдыри, эрозии, папиллярную гиперплазию, пятна, глоссит и мукозит. Язвенные поражения, присутствовавшие более чем у 50%, стали наиболее частым проявлением в полости рта. Поражения, напоминающие кандидозные инфекции, с жжением во рту преобладали в 19%. Петехии и буллезная ангина обычно наблюдались после терапии COVID-19 у 11%. Изъязвленные, некротические десны зарегистрированы у тяжелобольных с плохой гигиеной полости рта. Эти проявления, присутствующие во всем спектре заболеваний COVID-19, обычно связаны с иммуносупрессивным состоянием и/или одновременной антимикробной/стероидной терапией.
В рамках еще одного систематического обзора, выполненного в Бразилии [27], из 5179 исследований выбрано 39 подходящих работ из 19 стран, всего 116 случаев. Проявления поражений полости рта оказались в основном одиночными (69,8%), обычно на языке, губах и небе, при этом основной клинической картиной стали язвы. По индексу тяжести течения COVID-19 чаще регистрировались пациенты с легкой и средней степенью тяжести заболевания, составляя 75,8% в острой фазе.
Появление поражений полости рта описано и при пост-COVID-синдроме [27], через 14 дней - 2 мес после выздоровления пациентов. Гистологически описаны также кератиноциты с перинуклеарной вакуолизацией, тромбозом и мононуклеарным воспалительным инфильтратом с
наличием вируса в кератиноцитах, эндотелиальных клетках и малых слюнных железах.
Исследование турецких ученых [28] направлено на выявление взаимосвязи между стадией повреждения зубов (ББ Stg) и тяжестью заболевания СОУШ-19. Авторами в исследование включены 137 пациентов (20-65 лет) на основании протоколов осмотра ротовой полости и панорамных рентгенограмм 1516 пациентов с СОУ1Б-19, у которых диагноз диагностирован с помощью тестов с использованием метода полимеразной цепной реакции в реальном времени.
ББ Stg определяли в соответствии с данными шкалы оценки апикального периодонтита, радиологической потери альвеолярной кости и патофизиологического процесса кариеса зубов, полученными из рентгенологических изображений зубов. ББ Stg определяли в зависимости от тяжести стоматологической патологии и сравнивали по возрасту, полу, количеству кариеса зубов (ЫБС), дентальных имплантатов (ЫБ1), лечению корневых каналов (ЫИСТ), пломбированию зубов (ЫТБ), отсутствию зубов (ЫМТ) и госпитализации по поводу СОУ1Б-19 (ЫЫС), наличию хронического заболевания (СБ) и симптомов, связанных с СОУ1Б-19 (8ЛС).
У пациентов с ББ Stg 3 значимо повышена смертность, и они значительно старше других пациентов. Значения СБ, ЫБС и ЫЫС выше при ББ Stg 2 и 3, чем при ББ Stg 0 и 1. Госпитализация по поводу СОУ1Б-19 (ЫЫС) выше при ББ Stg 3, чем при ББ Stg 2. ЫМТ выше при ББ Stg 3, чем на других стадиях. Клинические симптомы, связанные с СОУ1Б-19 (8ЛС), значительно менее выражены при ББ Stg 0, чем при ББ Stg 1, 2 и 3 [28].
В систематическом обзоре [29] международной группы авторов проведен поиск статей в электронных базах данных за период от начала пандемии до 1 марта 2021 г., в которых сообщалось о состоянии полости рта у участников с СОУ1Б-19 и/или изучались связи между здоровьем полости рта и СОУ1Б-19. Авторами найдено 15 источников, охватывающих 5377 участников с СОУ1Б-19 из 10 стран, которые и включены в систематический обзор. Наиболее распространенным симптомом при СОУ1Б-19 стала сухость во рту (41,0%), за ней следовали поражения слизистых полости рта (38,8%), орофациальная боль (18,3%) и пародонтальные симптомы (11,7%). Наличие последних связано с тяжестью течения СОУ1Б-19 (ОР 3,18; 95% ДИ 1,81-5,58) [29].
Особое место в рамках изучения изменений органов и тканей полости рта при новой коронавирусной инфекции (СОУ1Б-19) занимает патология пародонта. Как нет однозначного ответа на вопрос «Пародонтит и сердечно-сосудистые заболевания: параллельно или в одной связке?» [30], так остается пока неясным и ответ на вопрос о возможном влиянии наличия сопутствующей патологии пародонта, прежде всего хронического пародонтита, на частоту инфицирования 8ЛБ.8-СоУ-2, тяжесть течения и исходы СОУ1Б-19.
Прежде всего, болезни пародонта тесно связаны с комор-бидной патологией: сердечно-сосудистыми заболеваниями, дислипидемией, артериальной гипертензией, метаболическим синдромом, ожирением, сахарным диабетом [30-38]. В период пандемии новой коронавирусной инфекции (СОУ1Б-19) пациенты с коморбидной патологией являются наиболее уязвимой группой, у которой риск инфицирования и неблагоприятных исходов особенно высок [1, 39].
В ряде обзоров [2, 7-9, 40] авторами отмечается, что повышенная выработка провоспалительных цитокинов, характерная для пародонтита, может играть определенную роль в ассоциации между патологией пародонта и СОУ1Б-19, в особенности с учетом сходного с СОУ1Б-19 профиля экспрессии цитокинов [41].
Вялотекущее воспаление при хроническом пародонтите характеризуется гиперэкспрессией интерлейкинов (ИЛ)-6 и -17. В настоящее время установлено, что ИЛ-6 также сверхэкспрессируется вместе с ИЛ-1, когда 8ЛБ.8-СоУ-2 заражает дыхательные пути [3, 42]. Предполагается,
что цитокины, вырабатываемые при пародонтите, могут усиливать цитокиновый шторм, развивающийся при тяжелых формах COVID-19 [1, 41, 43]. Известно, что при COVID-19 летальность от сопутствующей пневмонии связана с перепроизводством ИЛ-6 и других ИЛ [3, 35]. В исследовании, проведенном международной группой ученых, в котором приняли участие 568 пациентов, отмечается, что ряд параметров крови, имеющих отношение к течению COVID-19 (концентрация D-димера, гликированного гемоглобина, витамин D, лейкоциты и лимфоциты), также повышен у пациентов с пародонтитом [42].
Вероятная связь между тяжестью течения COVID-19 и наличием пародонтита может быть объяснена прямой ролью микробиоты полости рта в усугублении легочных инфекций, а также, возможно, косвенным влиянием на индукцию системного воспаления и развития респираторного дистресс-синдрома [43]. Китайские исследователи [44] отмечают, что при инфекции COVID-19 зарегистрировано большое количество случаев коинфицирования другими бактериями, вирусами, грибами, часть из которых имеет оральное происхождение. Так, в промывных водах бронхов у пациентов с COVID-19 обнаружены Veillonella, Capnocytophaga и другие оральные условно-патогенные микроорганизмы. К факторам риска коинфицирования относятся плохая гигиена полости рта, кашель, учащенное дыхание, а также механическая вентиляция. Гипоксия легких, типичные симптомы COVID-19 способствуют росту анаэробов и факультативных анаэробов, происходящих из микробиоты полости рта [44].
Американские ученые [45] в систематическом обзоре отмечают, что диссеминация оральных бактерий в нижние дыхательные пути, посредством аспирации и/или эндотра-хеальной интубации может создать благоприятные условия для тяжелой легочной инфекции COVID-19. Японские ученые [46] указывают на наличие ассоциации нескольких оральных патогенов с началом и тяжестью течения новой коронавирусной инфекции (COVID-19).
Госпитализация по поводу COVID-19 пациентов с патологией пародонта способствует ухудшению состояния их полости рта ввиду отсутствия гигиены полости рта у госпитализированных больных, что приводит к увеличению бактериального налета, интубации полости рта пациентов, последующему парентеральному питанию, общему отсутствию стимуляции слюнных желез, сухости во рту и соответствующему изменению микробиоты [11, 42, 47-52].
О наличии определенных ассоциаций между патологией пародонта и COVID-19 свидетельствуют результаты ряда клинических исследований.
Так, в ретроспективном продольном исследовании, в котором приняли участие свыше 58 тыс. участников британского Биобанка, отмечено, что ожирение связано с более высокими показателями госпитализации и смертности при COVID-19, а наличие патологии пародонта (кровоточивость десен, болезненные десны и расшатанные зубы) усугубляет это влияние [53].
Международной научной группой проведено исследование «случай-контроль», включавшее 568 пациентов, показавшее, что пародонтит связан с более высоким риском госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОР 3,54, 95% ДИ 1,39-9,05), потребностью во вспомогательной вентиляции легких (ОР 4,57, 95% ДИ 1,19-17,4) и смертью пациентов с COVID-19 (ОР 8,81, 95% ДИ 1,00-77,7), а также с повышенным уровнем биомаркеров в крови, связанным с неблагоприятными исходами заболевания [42].
В бразильском проспективном обсервационном исследовании [54], в которое включены 128 пациентов с диагнозом COVID-19, установлено, что неудовлетворительное гигиеническое состояние полости рта широко распространено и ассоциировалось с критическими симптомами COVID-19 (ОР 2,56, 95% ДИ 1,44-4,55; p=0,001), повышенным риском
госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОР 1,44, 95% ДИ 1,07-1,95; p=0,017) и летальным исходом (ОР 2,05, 95% ДИ 1,12-3,76; p=0,020).
В исследовании, проведенном международной исследовательской группой, направленном на клиническую оценку связи между пародонтитом и исходами, связанными с COVID-19 [15], отмечено, что высокая тяжесть пародонтита привела к 7,45 вероятности того, что потребуется вспомогательная вентиляция легких, 36,52 вероятности госпитализации, 14,58 вероятности смерти и 4,42 вероятности пневмонии, связанной с COVID-19.
В индийском исследовании «случай-контроль» [55] с целью определения связи пародонтита и плохой гигиены полости рта с COVID-19 установлено, что у пациентов с COVID-19 чаще встречаются кровоточивость десен и накопление зубного налета.
Вне зависимости от характера ассоциации патологии па-родонта с COVID-19 улучшение здоровья полости рта может уменьшить тяжесть симптомов COVID-19 и снизить связанную с ними заболеваемость [56]. В систематическом обзоре ученых из США [57] указывается, что результаты нескольких исследований позволяют предполагать возможный положительный эффект терапии патологии полости рта, прежде всего хронического пародонтита, в улучшении функции легких с уменьшением частоты заболеваний, обострений сопутствующей бронхолегочной патологии и снижением риска неблагоприятных респираторных событий. В заключении ряда обзоров и клинических исследований отмечается важность соблюдения надлежащей гигиены полости рта и поддержания здоровья пародонта в качестве одного из важных аспектов профилактики и лечения COVID-19 [7-9, 44, 55, 58].
В исследованиях последних лет показано, что микробиота кишечника влияет на здоровье легких посредством жизненно важного перекрестного взаимодействия между микро-биотой кишечника и легких, называемого осью «кишечник-легкие» [59]. Установлена связь микробиоты кишечника и дыхательных путей при вирусных инфекциях дыхательных путей, включая SARS-CoV-2 [60]. В качестве одного из возможных направлений неспецифической профилактики COVID-19 рассматриваются пробиотики. При литературном поиске в базе данных PubMed на 11.06.2022 по запросу «probiotic COVID-19» нами найдено 312 источников.
Большинство применяемых в клинической практике пробиотиков используют для коррекции нарушений кишечного микробиоценоза, вместе с тем разработаны новые пробиотические штаммы для других биотопов организма человека (кожи, верхних дыхательных путей, мочеполовой системы), в том числе и полости рта.
Представителями данной группы пробиотиков являются Streptococcus salivarius K12 (SsK12; Bacteriocin-Like Inhibitory Substances К12 - BLIS K12) и Streptococcus salivarius M18 (SsM18; BLIS M18).
Отмечено, что применение пробиотика для слизистой оболочки полости рта S. salivarius K12 улучшает статус ми-кробиоты полости рта, глотки, через них улучшая статус микробиоты бронхолегочной системы и, соответственно, может снизить частоту заражения SARS-CoV-2 [61, 62].
Штамм K12 пробиотика S. salivarius, первоначально введенный для борьбы с инфекциями, вызванными Streptococcus pyogenes, в настоящее время имеет доказанную эффективность и в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzaе и Moraxella catarrhalis, являющихся одними из основных этиологических факторов бактериальных инфекций респираторного тракта у детей и взрослых [63].
В ротовой полости S. salivarius K12 конкурирует с патогенными микроорганизмами за ту или иную экологическую нишу и способствует их вытеснению, также S. salivarius K12 способен препятствовать адгезии/прикреплению патогенных микроорганизмов к слизистым оболочкам и,
как следствие, внедрению/инфицированию возбудителя в эпителий. S. salivarius K12 вырабатывают саливарицины А2 и В - антибактериальные вещества местного действия (лантибиотики), которые способны подавлять рост патогенных бактерий, например S. pyogenes и S. pneumoniae. Саливарицин А2 обладает бактериостатическим действием, в то время как саливарицин В обеспечивает бактерицидное действие S. salivarius K12 [64, 65].
Комменсальное и пробиотическое действие S. salivarius K12 связано с тем, что в ответ на его введение в организме не вызывается провоспалительный ответ, стимулируется противовоспалительный ответ и терапевтическая модуляция генов, связанных с адгезией к эпителию, апоптозом и гомеостазом. Таким образом, S. salivarius K12 хорошо переносится организмом-хозяином и сохраняется на поверхности эпителия, при этом активно защищая от воспаления и апоптоза, вызванных патогенами [66, 67].
В многочисленных исследованиях подтверждено отсутствие у S. salivarius K12 известных факторов вирулентности стрептококка и детерминант антибиотикорезистентности; установлена низкая предрасположенность к мутагенности; проведены исследования острой и подострой токсичности у крыс; изучено использование высоких доз штамма у человека. Результаты этих исследований позволили Управлению по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) присвоить штамму S. salivarius K12 GRAS-статус (Generally Regarded As Safe - общепризнан как безопасный) [68-70].
Исследование антимикробной активности S. salivarius K12 в отношении оральных патогенов демонстрирует многообещающие результаты не только в подавлении роста патогенов, но и в устранении образования биопленок [71].
К настоящему времени проведено значительное количество клинических исследований по безопасности и эффективности применения штамма S. salivarius К12. Так, в ряде клинических исследований показана эффективность и безопасность S. salivarius К12 в профилактике [63, 72-75] и лечении [76] острых респираторных инфекций у детей и взрослых пациентов. Применение S. salivarius К12 оказалось эффективным и в профилактике острых, рекуррентных/ рецидивирующих и хронических заболеваний лор-органов: тонзиллита [65, 75-77], фарингита [78, 79], тонзиллофарин-гитов [70, 72, 80, 81], среднего отита [63, 78, 82].
Успешно используется S. salivarius К12 и для профилактики/лечения заболеваний полости рта [83], протекающих с поражением слизистой, - стоматита [76, 84], красного плоского лишая [85], кандидозе полости рта [63, 86, 87], а также способствует коррекции галитоза [63, 78, 88-90].
Безопасность использования S. salivarius К12 у детей и взрослых отмечалась во всех приведенных исследованиях и особо подчеркивается еще в ряде обзоров и исследований [68, 69, 90-92].
Штамм М18 пробиотика S. salivarius можно специфически отличить от других S. salivarius с помощью различных молекулярных и фенотипических методик, у него также отсутствуют какие-либо соответствующие детерминанты устойчивости к антибиотикам или вирулентности. Прямое сравнение профиля безопасности штамма M18 с профилем безопасности пробиотика S. salivarius, штамма S. salivarius K12, подтверждает безопасность штамма M18 для применения пробиотиков у людей [93]. S. salivarius М18 аналогично S. salivarius K12 имеет GRAS-статус [93].
S. salivarius М18 - один из основных представителей здоровой микрофлоры ротовой полости. Эффективно колонизирует полость рта, вырабатывает саливарицины, включая саливарицин М, которые способны подавлять рост возбудителей инфекций полости рта (например, Streptococcus spp., Actinomyces spp., Porphyromonas spp., Aggregatibacter spp.); вырабатывают ферменты, помогающие разрушить зубной налет (декстраназа) и уменьшить/снизить кислотность полости рта (уреаза) [93-95].
Наряду с инфекциями, вызванными оральными патогенами, S. salivarius M18 обладает потенциалом для предотвращения или облегчения инфекций, вызванных различными патогенами, в частности уменьшал рост двух наиболее распространенных патогенов человека - Pseudomonas aeruginosa и Klebsiella pneumoniae - и повышал чувствительность этих патогенных бактерий к антибиотикам [96, 97].
В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность и безопасность S. salivarius М18 в профилактике кариеса [94, 98-101], устранении галитоза [102], лечении пародонтита [103].
В ряде исследований изучались оба штамма S. salivarius К12 и М18 [104-108]. В исследовании, проведенном международной научной группой, показано, что пробиоти-ки S. salivarius К12 и М18 могут ингибировать адгезию/ прикрепление S. pneumoniae к эпителиальным клеткам глотки и могут помочь в разработке новых стратегий предотвращения пневмококковой колонизации в будущем [104]. S. salivarius К12 и М18 обладают сходной антимикробной активностью в отношении Porphyromonas gingivalis и Treponema denticola [105].
В экспериментальном исследовании канадских ученых [106] первичные фибробласты десны человека подвергали заражению P. gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans и Fusobacterium nucleatum, а также их комбинацией. Все протестированные патогены индуцировали значительный ответ ИЛ-6 и ИЛ-8. При совместном введении любого из пробио-тических штаммов, К12 или М18, с патогенами наблюдалось значительное снижение высвобождения как ИЛ-6, так и ИЛ-8. S. salivarius K12 и M18 предотвращали иммунную активацию, вызванную возбудителями заболеваний пародонта.
В рандомизированном контролируемом исследовании индийских ученых [107] применение пробиотиков S. salivarius K12 и M18 в течение 3 мес привело к значительному снижению риска развития кариеса. В сравнительном исследовании различных пробиотиков S. salivarius [108] штамм M18 обладал наиболее постоянным ингибиру-ющим потенциалом в отношении пародонтопатогенных бактерий, за ним следовал штамм K12.
На российском фармацевтическом рынке пробиотики S. salivarius K12 и M18 представлены биологически активными добавками БактоБЛИС и ДентоБЛИС компании MEDICO DOMUS, d.o.o. (Сербия). В составе 1 таблетки для рассасывания БактоБЛИС содержится S. salivarius K12>1x109 КОЕ, а в составе 1 таблетки для рассасывания ДентоБЛИС содержится S. salivarius М18>5х108 КОЕ и хо-лекальциферол (витамин D3) - 320 ME (8 мкг).
Витамин D3 кроме своих классических эффектов относительно влияния на уровень кальция и гомеостаз костной ткани имеет важное значение в функционировании организма в целом. Так, низкий уровень обеспечения витамином D3 ассоциируется с риском развития инфекционных, хронических воспалительных, аллергических, аутоиммунных и других заболеваний. Активные метаболиты витамина D3 в организме человека имеют ряд плейотропных эффектов. Они играют важную роль в реализации многочисленных физиологических процессов, в частности в ходе защитных неспецифических и адаптивных механизмов, повышая эффективность эрадикации инфекционного возбудителя и определяя характер воспалительного или аутоиммунного процессов. В ряде метаанализов [109-111] показано, что низкий уровень витамина D3 коррелирует с тяжестью новой коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2.
Прием БактоБЛИС рекомендован в качестве биологически активной добавки к пище - источника живых пробиотиче-ских бактерий (S. salivarius K12), поддерживающих здоровый баланс микрофлоры ротовой полости у детей старше 3 лет и взрослых. К числу основных факторов, способных нарушить нормальный микробиоценоз ротовой полости и верхних дыхательных путей, относятся наличие очагов хронической
инфекции (тонзиллит, фарингит, воспаление среднего уха); любой острый воспалительный процесс в рото- или носоглотке; прием антибактериальных препаратов.
Прием ДентоБЛИС рекомендован в качестве биологически активной добавки - источника живых про-биотических бактерий (S. salivarius М18), способствующих уменьшению зубного налета, профилактике кариеса и заболеваний пародонта, восстановлению щелочной среды ротовой полости у детей старше 3 лет и взрослых.
Заключение
В последних обзорах отмечается, что пробиотики рассматриваются в качестве безопасных средств для борьбы с хроническими заболеваниями и вирусными инфекциями благодаря их пользе для здоровья и биотерапевтическим эффектам [59, 112, 113], и показания к назначению пробиотиков постоянно расширяются [59]. В этой связи S. salivarius, его штаммы К12 и М18 можно рассматривать не только в качестве средства неспецифической профилактики новой коронавирусной инфекции, но и в качестве профилактического и лечебного средства при изменениях органов и тканей полости рта при COVID-19.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Литература/References
1. Временные методические рекомендации Минздрава РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (C0VID-19)» (15-я версия от 22.02.2022). Режим доступа: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/ original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_C0VID-19_V15.pdf. Ссылка активна на 26.05.2022 [Vremennye metodicheskie rekomendatsii Minzdrava RF "Profilaktika, diagnostika i lechenie novoi koronavirusnoi infektsii (C0VID-19)" (15-ia versiia ot 22.02.2022). Available: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/ attachments/attaches/000/059/392/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_C0VID-19_V15.pdf. Accessed: 26.05.2022 (in Russian)].
2. Casillas Santana MA, Arreguin Cano JA, Dib Kanan A, et al. Should We Be Concerned about the Association of Diabetes Mellitus and Periodontal Disease in the Risk of Infection by SARS-CoV-2? A Systematic Review and Hypothesis. Medicina (Kaunas). 2021;57(5):493. D0I:10.3390/medicina57050493
3. Silvestre FJ, Marquez-Arrico CF. C0VID-19 and Periodontitis: A Dangerous Association? Front Pharmacol. 2022;12:789681. D0I:10.3389/fphar.2021.789681
4. Jafer MA, Hazazi MA, Mashi MH, et al. C0VID-19 and Periodontitis: A Reality to Live with. J Contemp Dent Pract. 2020;21(12):1398-403.
5. Campisi G, Bizzoca ME, Lo Muzio L. C0VID-19 and periodontitis: reflecting on a possible association. Head Face Med. 2021;17(1):16. D0I:10.1186/s13005-021-00267-1
6. Kusiak A, Cichonska D, Tubaja M, et al. C0VID-19 manifestation in the oral cavity - a narrative literature review. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2021;41(5):395-400. D0I:10.14639/0392-100X-N1584
7. Basso L, Chacun D, Sy K, et al. Periodontal Diseases and C0VID-19: A Scoping Review. Eur J Dent. 2021;15(4):768-75. D0I:10.1055/s-0041-1729139
8. Grigoriadis A, Raisanen IT, Parnanen P, et al. Is There a Link between C0VID-19 and Periodontal Disease? A Narrative Review. Eur J Dent. 2022;16(3):514-20. D0I:10.1055/s-0041-1740223
9. Brock M, Bahammam S, Sima C. The Relationships Among Periodontitis, Pneumonia and COVID-19. Front Oral Health. 2022;2:801815. D0I:10.3389/froh.2021.801815
10. Salas Orozco MF, Niño-Martínez N, Martínez-Castañón GA, et al. Presence of SARS-CoV-2 and Its Entry Factors in Oral Tissues and Cells: A Systematic Review. Medicina (Kaunas). 2021;57(6):523. D0I:10.3390/medicina57060523
11. Gupta S, Mohindra R, Chauhan PK, et al. SARS-CoV-2 detection in gingival crevicular fluid. J Dent Res. 2021;100(2):187-93. D0I:10.1177/0022034520970536
12. Sahni V. SARS CoV-2 load in periodontal disease. J Am Dent Assoc. 2022;153(1):14. D0I:10.1016/j.adaj.2021.10.010
13. Berton F, Rupel K, Florian F, et al. Dental calculus: a reservoir for detection of past SARS-CoV-2 infection. Clin OralInvestig. 2021;25(8):5113-4. D0I:10.1007/s00784-021-04001-8
14. Gomes SC, Fachin S, da Fonseca JG, et al. Dental biofilm of symptomatic C0VID-19 patients harbours SARS-CoV-2. J Clin Periodontol. 2021;48(7):880-5. D0I:10.1111/jcpe.13471
15. Gupta S, Mohindra R, Singla M, et al. The clinical association between Periodontitis and C0VID-19. Clin Oral Investig. 2022;26(2):1361-74. D0I:10.1007/s00784-021-04111-3
16. Brandini DA, Takamiya AS, Thakkar P, et al. Covid-19 and oral diseases: Crosstalk, synergy or association? Rev Med Virol. 2021;31(6):e2226. D0I:10.1002/rmv.2226
17. Iranmanesh B, Khalili M, Amiri R, et al. 0ral manifestations of C0VID-19 disease: A review article. Dermatol Ther. 2021;34(1):e14578. D0I:10.1111/dth.14578
18. Daly J, Black EAM. The impact of C0VID-19 on population oral health. Community Dent Health. 2020;37(4):236-8. D0I:10.1922/CDH_Dec20editorialDalyBlack03
19. Martín Carreras-Presas C, Amaro Sánchez J, López-Sánchez AF, et al. 0ral vesiculobullous lesions associated with SARS-CoV-2 infection. Oral Dis. 2021;27(Suppl. 3):710-2. D0I:10.1111/odi.13382
20. Cuevas-Gonzalez MV, Espinosa-Cristóbal LF, Donohue-Cornejo A, et al. C0VID-19 and its manifestations in the oral cavity: A systematic review. Medicine (Baltimore). 2021;100(51):e28327. D0I:10.1097/MD.0000000000028327
21. Farid H, Khan M, Jamal S, Ghafoor R. 0ral manifestations of Covid-19-A literature review. Rev Med Virol. 2022;32(1):e2248. D0I:10.1002/rmv.2248
22. Eghbali Zarch R, Hosseinzadeh P. C0VID-19 from the perspective of dentists: A case report and brief review of more than 170 cases. Dermatol Ther. 2021;34(1):e14717. D0I:10.1111/dth.14717
23. Surboyo MD, Ernawati DS, Budi HS. 0ral mucosal lesions and oral symptoms of the SARS-CoV-2 infection. Minerva Dent OralSci. 2021;70(4):161-8. D0I:10.23736/S2724-6329.21.04493-9
24. Amorim Dos Santos J, Normando AGC, Carvalho da Silva RL, et al. 0ral Manifestations in Patients with C0VID-19: A 6-Month Update. J Dent Res. 2021;100(2):141-54. D0I:10.1177/0022034520957289
25. Doceda MV, Gavriiloglou M, Petit C, Huck 0. 0ral Health Implications of SARS-CoV-2/C0VID-19: A Systematic Review. Oral Health Prev Dent. 2022;20(1):207-18. D0I:10.3290/j.ohpd.b2960801
26. Fakhruddin KS, Samaranayake LP, Buranawat B, Ngo H. 0ro-facial mucocutaneous manifestations of Coronavirus Disease-2019 (C0VID-19): A systematic review. PLoS One. 2022;17(6):e0265531. D0I:10.1371/journal.pone.0265531
27. Santana LADM, Vieira WA, Gonzalo RIC, et al. 0ral mucosa lesions in confirmed and non-vaccinated cases for C0VID-19: A systematic review. J Stomatol Oral Maxillofac Surg. 2022;123(5):e241-50. D0I:10.1016/j.jormas.2022.05.005
28. Sirin DA, 0zcelik F. The relationship between C0VID-19 and the dental damage stage determined by radiological examination. Oral Radiol 2021;37(4):600-9. D0I:10.1007/s11282-020-00497-0
29. Qi X, Northridge ME, Hu M, Wu B. 0ral health conditions and C0VID-19: A systematic review and metaanalysis ofthe current evidence. Aging Health Res. 2022;2(1):100064. D0I:10.1016/j.ahr.2022.100064
30. Трухан Д.И., Трухан Л.Ю. Пародонтит и сердечно-сосудистые заболевания: параллельно или в одной связке? Consilium Medicum. 2015;17(5):73-9. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=23762074. Ссылка активна на 26.05.2022 [Trukhan DI, Trukhan LYu. Periodontal and cardiovascular diseases: in parallel or in a bundle? Consilium Medicum. 2015;17(5):73-9. Available: https://elibraiy.ru/item. asp?id=23762074. Accessed: 26.05.2022 (in Russian)].
31. Гришечкина ИА, Трухан Л.Ю., Трухан Д.И., Коншу Н.В. Оценка состояния гигиены полости рта и тканей пародонта у больных сахарным диабетом II типа. Dental Forum. 2014;3:45-50. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=21615957. Ссылка активна на 26.05.2022 [Grishechkina IA, Trukhan DI, Trukhan LYu, Konshu NV. Evaluation of oral hygiene and periodontal status in patients with type ii diabetes. Dental Forum. 2014;3:45-50. Available: htt ps://el i bra ry. ru/ite m.a s p? id=21615 957. Accessed: 26.05.2022 (in Russian)].
32. Bascones-Martínez A, Muñoz-Corcuera M, Bascones-Ilundain J. Diabetes and periodontitis: A bidirectional relationship. Med Clin (Barc). 2015;145(1):31-5. D0I:10.1016/j.medcli.2014.07.019
33. Трухан Д.И., Трухан Л.Ю. Некоторые аспекты коморбидности пародонтита и сердечно-сосудистых заболеваний. Медицинский совет. 2015;17:12-6. Режим доступа: https://www.med-sovet.pro/jour/ article/view/419. Ссылка активна на 26.05.2022 [Trukhan DI, Trukhan LYu. Some aspects of periodontal disease and comorbid cardiovascular diseases. Medical advice 2015;17:12-6. Available: https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/419. Accessed: 26.05.2022 (in Russian)].
34. Трухан Л.Ю., Трухан Д.И. Стоматологические проблемы гастроэнтерологических пациентов и возможные пути их решения. Медицинский совет. 2016;19:134-7. Режим доступа: https://www. med-sovet.pro/jour/article/view/1641. Ссылка активна на 26.05.2022 [Trukhan DI, Trukhan LYu. Stomatoligical problems of gastroenterological patients and their possible solutions. Medical advice. 2016;19:134-7. Available: https://www.med-sovet.pro/jour/article/view/1641. Accessed: 26.05.2022 (in Russian)].
35. Трухан Д.И., Трухан Л.Ю. Взаимоотношения болезней пародонта и сердечно-сосудистых заболеваний. Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. 2016;4(11):15-24. Режим доступа: http://heart-vdj.com/files/2016,%2011/t4n11_4.pdf. Ссылка активна на 26.05.2022 [Trukhan DI, Trukhan LYu. Relationship between periodontal and cardiovascular diseases. International Journal of Heart and Vascular Diseases. 2016;4(11):15-24. Available: http://heart-vdj.com/files/2016,%2011/ t4n11_4.pdf. Accessed: 26.05.2022 (in Russian)].
36. Borgnakke WS. IDF Diabetes Atlas: Diabetes and oral health - A two-way relationship of clinical importance. Diabetes Res Clin Pract. 2019;157:107839. D0I:10.1016/j.diabres.2019.107839.
37. Трухан Д.И., Трухан Л.Ю., Иванова Д.С. Коморбидность заболеваний сердечно-сосудистой системы и болезней органов пищеварения с изменениями органов и тканей полости рта. Клинический разбор в общей медицине. 2021;3:6-17 [Trukhan DI, Trukhan LYu, Ivanova DS. Comorbidity of diseases of the cardiovascular system and diseases of the digestive organs with changes in organs and tissue of the oral cavity. Clinicalreview for general practice. 2021;3:6-17 (in Russian)]. D0I:10.47407/kr2021.2.3.00044
38. Трухан Д.И., Иванова Д.С., Трухан Л.Ю. Гастроэнтерологические проблемы пациентов с сахарным диабетом. Focus Эндокринология. 2021;3:52-61 [Trukhan DI, Ivanova DS, Trukhan LYu. Gastroenterological problems of patients with diabetes mellitus. Focus Endokrinologiia. 2021;3:52-61 (in Russian)]. D0I:10.47407/ef2021.2.3.0035
39. Гриневич В.Б., Губонина И.В., Дощицин В.Л., и др. Особенности ведения коморбидных пациентов в период пандемии новой коронавирусной инфекции (C0VID-19). Национальный Консенсус 2020. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(4):2630 [Grinevich VB, Gubonina IV, Doshchitsin VL, et. al. Management of patients with comorbidity during novel coronavirus (COVID-19) pandemic. National Consensus Statement 2020. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;19(4):2630 (in Russian)]. D0I:10.15829/1728-88002020-2630
40. Ghosh A, Joseph B, Anil S. Does periodontitis influence the risk of C0VID-19? A scoping review. Clin Exp Dent Res. 2022. D0I:10.1002/cre2.584
41. Sahni V, Gupta S. C0VID-19 & Periodontitis: The cytokine connection. Med Hypotheses. 2020;144:109908. D0I:10.1016/j.mehy.2020.109908
42. Marouf N, Cai W, Said KN, et al. Association between Periodontitis and Severity of C0VID-19 Infection: A Case-Control Study. J Clin Periodontol. 2021;48(4):483-91. D0I:10.1111/jcpe.13435
43. Sukumar K, Tadepalli A. Nexus between C0VID-19 and periodontal disease. J Int Med Res. 2021;49(3):3000605211002695. D0I:10.1177/03000605211002695
44. Bao L, Zhang C, Dong J, et al. 0ral Microbiome and SARS-CoV-2: Beware of Lung Co-infection. Front Microbiol. 2020;11:1840. D0I:10.3389/fmicb.2020.01840
45. Aquino-Martinez R, Hernández-Vigueras S. Severe C0VID-19 Lung Infection in 0lder People and Periodontitis. J Clin Med. 2021;10(2):279. D0I:10.3390/jcm10020279
46. Imai K, Iinuma T, Sato S. Relationship between the oral cavity and respiratory diseases: Aspiration of oral bacteria possibly contributes to the progression of lower airway inflammation. Jpn Dent Sci Rev. 2021;57:224-30. D0I:10.1016/j.jdsr.2021.10.003
47. Magán-Fernández A, 0'Valle F, Abadía-Molina F, et al. Characterization and Comparison of Neutrophil Extracellular Traps in Gingival Samples of Periodontitis and Gingivitis: A Pilot Study. J Periodontal Res 2019;54(3):218-24. D0I:10.1111/jre.12621
48. Borges L, Pithon-Curi TC, Curi R, Hatanaka E. C0VID-19 and neutrophils: the relationship between hyperinflammation and neutrophil extracellular traps. Mediators Inflamm. 2020;2020:8829674. D0I:10.1155/2020/8829674
49. Gupta S, Sahni V. The intriguing commonality of NETosis between C0VID-19 & Periodontal disease. Med Hypotheses. 2020;144:109968. D0I:10.1016/j.mehy.2020.109968
50. Magán-Fernández A, Rasheed Al-Bakri SM, 0'Valle F, et al. Neutrophil Extracellular Traps in Periodontitis. Cells. 2020;9(6):1494. D0I:10.3390/cells9061494
51. Larvin H, Wilmott S, Wu J, Kang J. The impact of periodontal disease on hospital admission and mortality during C0VID-19 pandemic. Front Med (Lausanne). 2020;7:604980. D0I:10.3389/fmed.2020.604980
52. Boyapati R, Dhulipalla R, Kolaparthy LK, Bodduru R. C0VID-19 and oral implications: An updated review. J OralMaxillofac Pathol. 2021;25(3):400-3. D0I:10.4103/jomfp.jomfp_198_21
53. Larvin H, Wilmott S, Kang J, et al. Additive Effect of Periodontal Disease and 0besity on C0VID-19 0utcomes. J Dent Res. 2021;100(11):1228-35. D0I:10.1177/00220345211029638
54. Costa CA, Vilela ACS, 0liveira SA, et al. Poor oral health status and adverse C0VID-19 outcomes: a preliminary study in hospitalized patients. J Periodontol. 2022:10.1002/JPER.21-0624. D0I:10.1002/JPER.21-0624
55. Anand PS, Jadhav P, Kamath KP, et al. A case-control study on the association between periodontitis and coronavirus disease (C0VID-19). J Periodontol. 2022;93(4):584-90. D0I:10.1002/JPER.21-0272
56. Botros N, Iyer P, 0jcius DM. Is there an association between oral health and severity of C0VID-19 complications? Biomed J. 2020;43(4):325-7. D0I:10.1016/j.bj.2020.05.016
57. Kouanda B, Sattar Z, Geraghty P. Periodontal Diseases: Major Exacerbators of Pulmonary Diseases? Pulm Med. 2021;2021:4712406. D0I:10.1155/2021/4712406
58. Wang Y, Deng H, Pan Y, et al. Periodontal disease increases the host susceptibility to C0VID-19 and its severity: a Mendelian randomization study. J Transl Med. 2021;19(1):528. D0I:10.1186/s12967-021-03198-2
59. Трухан Д.И. Нарушения кишечного микробиоценоза: расширение сферы применения пробио-тиков. Медицинский совет. 2022;16(7):132-43 [Trukhan DI. Disorders of intestinal microbiocenosis: expanding the application of probiotics. Meditsinskiy sovet. 2022;16(7):132-43 (in Russian)]. D0I:10.21518/2079-701X-2022-16-7-132-143
60. Khan AA, Singh H, Bilal M, Ashraf MT. Microbiota, probiotics and respiratory infections: the three musketeers can tip off potential management of COVID-19. Am J Transl Res. 2021;13(10):10977-93.
61. Di Pierro F. A possible probiotic (S. salivarius K12) approach to improve oral and lung microbiotas and raise defenses against SAR S-CoV-2. Minerva Med. 2020;111(3):281-3. DOI:10.23736/S0026-4806.20.06570-2
62. Di Pierro F, Colombo M. The administration of S. salivarius K12 to children may reduce the rate of SARS-CoV-2 infection. Minerva Med. 2021;112(4):514-6. DOI:10.23736/S0026-4806.21.07487-5
63. Wescombe PA, Hale JD, Heng NC, Tagg JR. Developing oral probiotics from Streptococcus salivarius. Future Microbiol. 2012;7(12):1355-71. DOI:10.2217/fmb.12.113
64. Horz HP, Meinelt A, Houben B, Conrads G. Distribution and persistence of probiotic Streptococcus salivarius K12 in the human oral cavity as determined by real-time quantitative polymerase chain reaction. Oral Microbiol Immunol. 2007;22(2):126-30. DOI:10.1111/j.1399-302X.2007.00334.x
65. Di Pierro F, Adami T, Rapacioli G, et al. Clinical evaluation of the oral probiotic Streptococcus salivarius K12 in the prevention of recurrent pharyngitis and/or tonsillitis caused by Streptococcus pyogenes in adults. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(3):339-43. DOI:10.1517/14712598.2013.758711
66. Cosseau C, Devine DA, Dullaghan E, et al. The commensal Streptococcus salivarius K12 downregulates the innate immune responses of human epithelial cells and promotes host-microbe homeostasis. Infect Immun. 2008;76(9):4163-75. DOI:10.1128/IAI.00188-08
67. Laws GL, Hale JDF, Kemp RA. Human Systemic Immune Response to Ingestion of the Oral Probiotic Streptococcus salivarius BLIS K12. Probiotics Antimicrob Proteins. 2021;13(6):1521-9. DOI:10.1007/s12602-021-09822-3
68. Burton JP, Chilcott CN, Wescombe PA, Tagg JR. Extended Safety Data for the Oral Cavity Probiotic Streptococcus salivarius K12. Probiotics Antimicrob Proteins. 2010;2(3):135-44. DOI:10.1007/s12602-010-9045-4
69. Burton JP, Cowley S, Simon RR, et al. Evaluation of safety and human tolerance of the oral probiotic Streptococcus salivarius K12: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Food Chem Toxicol. 2011;49(9):2356-64. DOI:10.1016/j.fct.2011.06.038
70. Di Pierro F, Risso P, Poggi E, et al. Use of Streptococcus salivarius K12 to reduce the incidence of pharyngo-tonsillitis and acute otitis media in children: a retrospective analysis in not-recurrent pediatric subjects. Minerva Pediatr. 2018;70(3):240-5. DOI:10.23736/S0026-4946.18.05182
71. Staskova A, Sondorova M, Nemcova R, et al. Antimicrobial and Antibiofilm Activity of the Probiotic Strain Streptococcus salivarius K12 against Oral Potential Pathogens. Antibiotics (Basel). 2021;10(7):793. DOI:10.3390/antibiotics10070793
72. Крючко Т.А., Ткаченко ОЯ Клинический опыт применения Streptococcus salivarius K12 в профилактике фаринготонзиллитов и респираторных инфекций у детей. Здоровье ребенка. 2018;7:629-34 [Kryuchko TO, Tkachenko OYa. Clinical experience of Streptococcus salivarius K12 use for the prevention of pharyngotonsillitis and respiratory infections in children. Zdorov'erebenka. 2018;7:629-34 (in Russian)]. DOI:10.22141/2224-0551.13.7.2018.148915
73. Ильченко С.И., Фиалковская А.А., Можейко Т.В. О профилактике рекуррентных респираторных заболеваний у детей с микроаспирационным синдромом. Педиатрия. Восточная Европа. 2019;4:680-7. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=41411891. Ссылка активна на 26.05.2022 [Ilchenko SI, Fialkovskaia AA, Mozheiko TV. Prevention of recurrent respiratory diseases in children with microaspiration syndrome. Pediatrics. Eastern Europe 2019;4:680-7. Available: https//www.elibrary.ru/item.asp?id=41411891. Accessed: 26.05.2022 (in Russian)].
74. Крамарев СА, Евтушенко В.В. Бактоблис® (Streptococcus salivarius K12) - инновационная терапия и профилактика острых респираторных инфекций и их осложнений. Актуальная инфектоло-гия. 2020;1:50-3 [Kramarev SA, Yevtushenko VV. Bactoblis® (Streptococcus salivarius K12) - innovative therapy and prevention of acute respiratory infections and their complications. Aktual'naia infektologiia. 2020;1:50-3 (in Russian)]. DOI:10.22141/2312-413x.8.1.2020.196172
75. Ильченко С.И., Фиалковская А.А., Можейко Т.В. О профилактике рекуррентных респираторных заболеваний у детей с микроаспирационным синдромом. Оториноларингология. Восточная Европа. 2020;3:278-85 [Ilchenko SI, Fialkovskaia AA, Mozheiko TV. Prevention of recurrent respiratory diseases in children with microaspiration syndrome. Otorinolaringologiia. Vostochnaia Evropa. 2020;3:278-85 (in Russian)]. DOI:10.34883/PI.2020.10.3.051
76. Крючко ТА, Ткаченко ОЯ, Несина И.Н., и др. Пути оптимизации лечения детей с заболеваниями дыхательных путей и лор-органов. Педиатрия. Восточная Европа. 2021;3:482-91 [Kryuchko TA, Tkachenko OYa, Nesina IN, et al. Ways to Optimize the Treatment of Children with Diseases of the Respiratory Tract. Pediatriia. Vostochnaia Evropa. 2021;3:482-91 (in Russian)]. DOI:10.34883/PI.2021.9.3.015
77. Овчинников А.Ю., Мирошниченко НА, Егиян С.С., Акопян Л.В. Возможности пробиотической терапии при хронических воспалительных заболеваниях ротоглотки. Эффективная фармакотерапия. 2022;4:24-8 [Ovchinnikov AYu, Miroshnichenko NA, Egiyan SS, Akopyan LV. Possibilities of Probiotic Therapy in Chronic Inflammatory Diseases of the Oropharynx. Effektivnaia farmakoterapiia. 2022;4:24-8 (in Russian)]. DOI:10.33978/2307-3586-2022-18-4-24-28
78. Zupancic K, Kriksic V, Kovacevic I, Kovacevic D. Influence of Oral Probiotic Streptococcus salivarius K12 on Ear and Oral Cavity Health in Humans: Systematic Review. Probiotics Antimicrob Proteins. 2017;9(2):102-10. DOI:10.1007/s12602-017-9261-2
79. Wilcox CR, Stuart B, Leaver H, et al. Effectiveness of the probiotic Streptococcus salivarius K12 for the treatment and/or prevention of sore throat: a systematic review. Clin Microbiol Infect. 2019;25(6):673-80. DOI:10.1016/j.cmi.2018.12.031
