CC BY
15УДК:616.36-004.7-07:616.36-003.829 DOI: 10.37279/2224-6444-2022-12-1-34-40
ИЗМЕНЕНИЯ АНДРОГЕННОГО СТАТУСА ПРИ РАЗВИТИИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У МУЖЧИН С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ
Кузнецова Е. А., Есауленко Е. Е., Быков И. М., Сторожук А. П.
ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, 350063, ул. Седина 4, Краснодар, Россия
Для корреспонденции: Кузнецова Елена Анатольевна, ассистент кафедры пропедевтики внутренних
болезней ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, e-mail: dr.v.smith@mail.ru
For correspondence: Elena А. Kuznetsova, аssistant of the department of propedeutics of internal diseases Kuban
State Medical University, e-mail: dr.v.smith@mail.ru
Information about authors:
Kuznetsova E. A., https://orcid.org/0000-0001-9509-7869
Esaulenko E. E., https://orcid.org/0000-0002-9386-8049
Bykov I. M., https://orcid.org/0000-0002-1787-0040
Storozhuk A. P., https://orcid.org/0000-0002-4936-0141
РЕЗЮМЕ
Неалкогольная жировая болезнь печени является ведущей в структуре хронических заболеваний печени. Широко известно о взаимосвязи неалкогольной жировой болезни печени с ожирением и инсулинорезистентностью. Исследования последних лет продемонстрировали снижение уровня тестостерона и сексстероид-связывающего глобулина у мужчин с ожирением и инсулинорезистентностью, однако вопрос о взаимосвязи андрогенного дефицита и неалкогольной жировой болезни печени у мужчин недостаточно изучен. Целью данного исследования являлась оценка андрогенного статуса мужчин с неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от стадии фиброза по классификации METAVIR и взаимосвязи непрямых биохимических маркеров фиброза печени с продукцией сексстероид-связывающего глобулина и уровнем тестостерона. Результаты исследования 125 мужчин молодого и среднего возраста (36,4±9,5 лет) с неалкогольной жировой болезнью печени свидетельствуют от тесной связи свободного тестостерона с развитием фиброза печени. Снижение сексстероид-связывающего глобулина при неалкогольной жировой болезни печени объясняется подавлением его продукции инсулином у мужчин с ожирением, однако высокая концентрация сексстероид-связывающего глобулина может отражать меньшее отложение жира в печени, и не только в отсутсвие неалкогольной жировой болезни печени, но и при ее прогрессировании и развитии фиброза. Предикторами фиброза у мужчин с неалкогольной жировой болезнью печени являются снижение концентрации свободного расчетного тестостерона (регрессионный коэффициент бета = -0,52, р<0,05), увеличение уровня сексстероид-связывающего глобулина (регрессионный коэффициент бета = 0,67, р<0,05) и АСТ (регрессионный коэффициент бета = 0,49, р<0,05).
Ключевые слова: ожирение, неалкогольная жировая болезнь печени, тестостерон, сексстероид-связывающий глобулин, маркеры фиброза печени.
CHANGES IN ANDROGENIC STATUS DURING THE DEVELOPMENT OF LIVER FIBROSIS IN MEN WITH NON-ALCOHOLIC FAT LIVER DISEASE
Kuznetsova E. A., Esaulenko E. E., Bykov I. M., Storozhuk A. P.
Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia
SUMMARY
Non-alcoholic fatty liver disease is the leading one in the structure of chronic liver diseases. It is widely known about the relationship of non-alcoholic fatty liver disease with abdominal obesity and insulin resistance, which are the basis of metabolic syndrome. Recent studies have shown a decrease in testosterone and sex steroid-binding globulin levels in obese men with insulin resistance, however, the question of the relationship between androgen deficiency and non-alcoholic fatty liver disease in men is not well understood. The aim of this study was to assess the androgenic status of men with non-alcoholic fatty liver disease depending on the stage of fibrosis according to the METAVIR classification and the relationship of indirect biochemical markers of liver fibrosis with the production of sex steroid-binding globulin and testosterone levels. The results of a study of 125 young and middle-aged men (36,4 ± 9,5 years) with non-alcoholic fatty liver disease indicate a close relationship of free testosterone with the development of liver fibrosis. The decrease in sex steroid-binding globulin in non-alcoholic fatty liver disease is explained by the suppression of its production by insulin in obese men, however, a high concentration of sex-steroid-binding globulin may reflect less fat deposition in the liver, and not only in the absence of non-alcoholic fatty liver disease, but also during its progression and the development of fibrosis. Predictors of fibrosis in men with non-alcoholic fatty liver disease are a decrease in the concentration of free calculated testosterone (regression coefficient beta = -0,52, p <0,05), an increase in the level of sexteroid-binding globulin (regression coefficient beta = 0,67, p <0,05) and AST (regression coefficient beta = 0,49, p <0,05).
Key words: obesity, non-alcoholic fatty liver disease, testosterone, sex steroid-binding globulin, markers of liver fibrosis.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является серьезной проблемой здравоохранения во всем мире и затрагивает 20-30% населения в целом [1]. Примечательно, что в настоящее время НАЖБП рассматривается как мультисистемное заболевание, сопряженное с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа [2]. Все формы НАЖБП тесно коррелируют с печеночной и периферической инсулинорезистентно-стью в эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследованиях [3]. Одним из основных механизмов, ответственных за инсулинорезистентность, является дисфункция митохондрий - основных клеточных органелл, отвечающих за метаболический контроль [4]. Действительно, в адипоцитах дисфункциональные митохондрии вызывают распространение липидов в нежировые ткани, тем самым способствуя инсулинорезистентности через липо-токсичность в других областях, включая печень и сосудистое русло [5]. Следовательно, эти патогенетические механизмы решающим образом связывают ожирение с НАЖБП [2]. Инсулино-резистентность активирует липогенез, ингиби-рует Р-окисление свободных жирных кислот и увеличивает деградацию липопротеинов очень низкой плотности в печени, что приводит к увеличению накопления в ней жира [6; 7].
По данным недавнего метаанализа низкие уровни общего тестостерона и секс-стероид-связывающего глобулина (СССГ) в сыворотке крови связаны с развитием НАЖБП у мужчин [8]. Известно, что у большинства пациентов с НАЖБП наблюдается простой стеатоз при отсутствии повреждения гепатоцитов. Однако примерно у 10-30% пациентов с НАЖБП развивается неалкогольный стеатогепатит, характеризующийся воспалением и фиброзом [9]. Существуют данные об отрицательной корреляции между свободным тестостероном и неинвазивным индексом фиброза печени FIB-4 у мужчин с сахарным диабетом 2 типа [10] и, напротив, о положительной корреляции данного индекса и СССГ [11]. Однако, вопрос о взаимосвязи маркеров фиброза печени с уровнем общего, свободного тестостерона и СССГ остается малоизученным.
Целью данного исследования являлась оценка андрогенного статуса мужчин с НАЖБП в зависимости от стадии фиброза по классификации МЕТАУЖ и взаимосвязи непрямых биохимических маркеров фиброза печени с продукцией СССГ и уровнем тестостерона.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследованы 125 мужчин в возрасте от 20 до 50 лет (средний возраст 36,4±9,5 лет). Крите-
рии включения: наличие абдоминального ожирения (окружность талии более 94 см), признаки НАЖБП по данным УЗИ печени, наличие информированного согласия пациента.
Критерии исключения: сахарный диабет 1 и 2 типа, тиреотоксикоз, гипотиреоз, заболевания надпочечников и гипофиза, вирусный гепатит, цирроз печени, прием гормональных препаратов, прием алкоголя в гепатотоксичных дозах (более 40 граммов этанола в сутки), терапия метформи-ном или медикаментозное лечение ожирения.
Контрольную группу составили 30 здоровых мужчин, паритетных по возрасту (23 - 50 лет, средний возраст 34,9±8,7 лет) с нормальной массой тела (ИМТ = 20,5 - 24,2 кг/м2), уровнем артериального давления ниже 140/90 мм рт.ст.
Проводились общеклинические исследования, антропометричексие измерения: индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), отношение ОТ/ОБ.
Биохимические исследования включали определение ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов, гликемии натощак, альбумина, АЛТ, АСТ, а2-макроглобулина, ферритина. Для оценки гормонального статуса в утренних образцах сыворотки определялось содержание общего тестостерона методом усиленной хемилюминесценции (Ortho-Clinical Diagnostics, J&J), СССГ и инсулина (ИРИ) методом отсроченной во времени флюоресценции. Концентрация свободного тестостерона и корти-зола в утренней слюне исследована люминесцентным LIA-методом (IBL-Гамбург, Германия). Расчет содержания свободного тестостерона в сыворотке крови проводился математическим методом с помощью интернет-калькулятора. Ультразвуковое иследование печени проводилось на аппарате Sono Scape S30 конвексным датчиком 2,8 - 5,1 МГц. Эластография печени проводилась на ультразвуковом аппарате Aixplorer (Supersonic Imagine, Франция) с определением коэффициента жесткости. Наличие и степень фиброза оценивали с использованием классификационной шкалы METAVIR. Пороговые значениями коэффициента жесткости: в норме до 4,5; стадия фиброза Fj (легкий фиброз) - до 6,43; для F2 (фиброз средней тяжести) > 6,43; для F3 > 9,54 (тяжелый фиброз); для для F4 > 11,34 (цирроз).
Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладных программ Statistica 12.6 Windows, StatSoft, Inc. Взаимосвязи между показателями определялись методом ранговой корреляции Спирмена и регрессионного анализа. Достоверность различий определялась с применением критерия Краскела-Уоллиса. Различия считались статистически значимыми при уровне р<0,05. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха.
2022, т. 12, № 1
крымскии журнал экспериментальном и клиническои медицины
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациенты основной группы поделены на две подгруппы в зависимости от наличия и степени фиброза печени по данным эластографии: подгруппа 1 - пациенты с отсутствием фиброза или
легким фиброзом 1) - 78 мужчин, подгруппа 2 - пациенты с фиброзом средней или тяжелой степени 3) - 47 мужчин. Результаты сравнительного анализа изучаемых показателей представлены в таблицах 1, 2.
Таблица 1
Сравнительный анализ антропометрических данных и показателей липидного и углеводного обмена
Параметры Ме (25%-75%) Основная группа (п=125) Контрольная группа (п=30) Р
подгруппа 1 (Б01) (п=78) подгруппа 2 (Б2 3) (п=47)
ОТ (см) 104 (99,5 - 110) 112 (106 - 124) 84 (78 - 88) Р1_2>0,05 р13<0,001 р2-3<0,01
ОТ/ОБ 0,99 (0,96 - 1,02) 1,05 (1,02 - 1,09) 0,89 (0,86 - 0,93) Р1_2>0,05 р13<0,001 Р2_3<0,05
ИМТ (кг/м2) 31 (29 - 33) 33 (30 - 39) 22,5 (21,6 - 23,7) РЬ2>0,05 р1_3<0,001 р2_3<0,001
Триглицериды (ммоль/л) 1,35 (1 - 2,2) 2,4 (2,0 - 4,4) 0,9 (0,6 - 1,4) Р1-2<0,01 р1-3<0,01 р2-3<0,001
ЛПВП (ммоль/л) 0,99 (0,79 - 1,16) 0,79 (0,69 - 0,94) 1,4 (1 - 1,7) Р1-2>0,05 р1-3<0,01 р2-3<0,001
ЛПНП (ммоль/л) 3,74 (3,32 - 3,9) 4,18 (3,7 - 4,32) 2,64 (2,0 - 2,8) Р1-2>0,05 р1-3<0,001 р2_3<0,001
Глюкоза (ммоль/л) 5,65 (5,1 - 6,0) 5,78 (5,3 - 6,1) 4,4 (3,5 - 5) Р1-2>0,05 рЬз<0,05 р2_3<0,05
ИРИ (Ед/л) 8,45 (5,4 - 11,65) 11,4 (8,0 - 15,1) 4,5 (2,6 - 8,0) Р1_2>0,05 р13<0,001 рм<0,001
НОМА-Ж 2,39 (2,01 - 2,99) 2,78 (2,3 - 5,4) 0,86 (0,58 - 1,55) Р1_2>0,05 р13<0,001 р„<0,001
В обеих подгруппах основной группы наблюдалось статистически значимое увеличение ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, ЛПНП, триглицеридов, гликемии натощак, ИРИ, индекса НОМА и снижение ЛПВП в сравнении с контрольной группой. Наблюдаемые изменения углеводного и липидного обмена закономерны и объясняются наличием абдоминального ожирения у всех пациентов основной группы. При этом обращает на себя снимание значительная гиперинсулинемия в обеих подгруппах основной группы. Так уровень ИРИ в 2 раза выше в подгруппе 1 в сравнении кон-
трольной группой, а в подгруппе 2 превышает показатели ИРИ контрольной группы в 2,5 раза.
В основной группе ранговый корреляционный анализ выявил рост ИМТ с возрастом (г= 0,35; р<0,05), кроме того ИМТ высоко коррелировал с ОТ (г= 0,9; р<0,05) и умеренно с показателем ОТ/ОБ (г= 0,4; р<0,05). Были найдены прямые статистически значимые взаимосвязи между концентрацией триглицеридов и массой тела (г= 0,3; р<0,05), ОТ (г= 0,3; р<0,05), ОТ/ОБ (г= 0,4; р<0,05), НОМА (г= 0,4; р<0,05), глюкозой натощак (г= 0,4; р<0,05), ИРИ (г= 0,35; р<0,05) и
ЛПНП (г= 0,35; р<0,05). Уровень ЛПНП также повышался с ростом ИМТ (г= 0,3; р<0,05) и ОТ (r= 0,3; р<0,05. Наблюдалось уменьшение со-
Как показано в таблице 2, в обеих подгруппах основной группы наблюдалось статистически значимое увеличение АЛТ, АСТ. В подгруппе 2 значимо возрастали уровни АСТ, ферритина, а2-макроглобулина в сравнении с подгруппой 1 и контрольной группой. В обеих подгруппах наблюдалось статистически значимое снижение содержания общего тестостерона в сравнении с контрольной группой, однако между 1 и 2 подгруппами статистически значимых различий уровня общего тестостерона выявлено не было. При сравнении показателей свободного тестостерона, определяемого математическим методом, статистически значимая разница определена между обеими подгруппами основной группы и контрольной группой.
держания ЛПВП с увеличением массы тела (r= -0,3; р<0,05), ОТ (r= -0,3; р<0,05), ИРИ (r= -0,3; р<0,05), НОМА-IR (r= -0,4; р<0,05).
СССГ в большей степени снижался у пациентов 1 подгруппы, тогда как у пациентов с более выраженным фиброзом его уровень значимо не отличался от группы контроля.
Самые низкие значения свободного тестостерона слюны наблюдались у пациентов 2-й подгруппы, а наиболее высокие в 1 подгруппе, сходные с показателями контрольной группы.
При определении зависимости свободного тестостерона с изучаемыми параметрами у пациентов основной группы выявлены умеренные статистически значимые отрицательные корреляции между содержанием свободного расчетного тестостерона и массой тела (г= -0,4; р<0,05), ИМТ (г= -0,45; р<0,05), ОТ (г= -0,3; р<0,05), глюкозой натощак (г= -0,5; р<0,05), между свободным тестостероном слюны и мас-
Таблица 2
Сравнительный анализ маркеров цитолиза и фиброза печени, показателей андрогенного статуса
Параметры Ме (25%-75%) Основная группа (n=125) Контрольная группа (n=30) Р
подгруппа 1 (F01) (n=78) подгруппа 2 (F2 3) (n=47)
АЛТ (Ед/л) 31,0 (27,1 -47,5) 33,6 (26,4 -54,2) 22,1 (16,4 - 30,2) Р1-2>0,05 рЬ3<0,01 р2-3<0,01
АСТ (Ед/л) 26.9 (19,8 - 38,6) 32,2 (27,6 - 46,5) 19,5 (15,7 - 25,8) Р1-2<0,01 рьз<0,05 р2-3<0,001
Ферритин (мкг/л) 59,3 (41,2 - 78,1) 77,4 (52,2 - 84,6) 62,1 (57,2 - 75,6) Р1-2<0,01 рь>0,05 р2-3<0,001
а2-макроглобулин (г/л) ' 1,78 (1,34 - 2,03) 2,47 (1,99 - 3,02) 1,45 (1,25 - 2,13) Р12<0,001 Pi_3>0,05 р2-3<0,001
СССГ (нмоль/л) 19,1 (13,7 - 24,6) 29,9 (17,8 - 39,2) 38,7 (28,9 - 50) РЬ2<0,01 р13<0,001 Р2-3>0,05
Тестостерон общий (нмоль/л) 10,4 (7,7 - 12,2) 12,7 (8,1 - 13,6) 18,9 (14,3 - 23,6) Р1-2>0,05 р13<0,001 р2-3<0,001
Тестостерон свободный расчетный (пмоль/л) 247 (210 - 313) 214 (175 - 269) 347 (263 - 422) Р1-2>0,05 р1-3<0,01 рм<0,001
Т слюны (пмоль/л) 337 (279 - 416) 281 (232 - 278) 332 (285 - 406) Р1-2<0,05 рьз>0,05 р2-3<0,05
2022, т. 12, № 1
сой тела (г= -0,6; р<0,05), ИМТ (г= -0,5; р<0,05), ИРИ (г= -0,4; р<0,05), НОМА (г= -0,5; р<0,05), глюкозой натощак (г= -0,5; р<0,05).
Общий тестостерон значимо отрицательно коррелировал с уровнем АЛТ в основной группе (г= -0,4; р<0.05), свободный расчетный и слюнной тестостерон отрицательно значимо коррелировали со степенью фиброза печени, тогда как уровень СССГ достоверно увеличивался с увеличением степени фиброза (г= 0,7; р<0,05).
Множественый регрессионный анализ выявил зависимость степени фиброза печени от уровня АСТ (регрессионный коэффициент бета = 0,49; р<0,05), СССГ (коэфициент бета = 0,67; р<0,05) и свободного расчетного тестостерона ^Т) (коэфициент бета = -0,52; р<0,05). Уравнение регрессии имеет вид:
F= 2,37 - 0,058FT + 0,02АСТ + 0,064СССГ
Вероятность наличия фиброза увеличивается при значении F= 3,5 и более.
Общий тестостерон значимо отрицательно коррелировал с возрастом в основной группе (г= -0,8; р<0,05) и положительно с уровнем СССГ во всех группах: в 1 подгруппе г= 0,6; р<0,05, во 2 подгруппе г= 0,5; р<0,05, в контрольной группе г= 0,6; р<0,05. Статистически значимы корреляции в основной группе выявлены между возрастом пациентов и тестостероном слюны (г= -0,6; р<0,05), между возрастом и расчетным свободным тестостероном (г= -0,55; р<0,05). В обеих подгруппах выявлены статистически значимые отрицательные корреляции между содержанием тестостерона слюны и АСТ (г= -0,6; р<0,05), ИМТ (г= -0,5; р<0,05), ИРИ (г= -0,4; р<0,05), уровнем а2-макроглобулина (г= -0,5; р<0,05), уровнем СССГ и АСТ (г= -0,5; р<0,05).
ОБСУЖДЕНИЕ
Дефицит тестостерона у мужчин демонстрирует повышенное накопление висцеральной жировой ткани и инсулинорезистентность, которые являются факторами, способствующими развитию стеатоза печени [12]. Тестостерон может повышать уровень противовоспалительных ци-токинов и снижать уровень провоспалительных цитокинов, тем самым проявляя противовоспалительные свойства у пациентов с сахарным диабетом или ишемической болезнью сердца [13]. В экспериментальных моделях НАЖБП на животных было показано, что андрогены способны предотвращать прогрессирование неалкогольного стеатогепатита, воздействуя на про-воспалительные цитокины, такие как ТОТ-а и ^-6 [14]. Таким образом, результаты нашего исследования, свидетельствующие от тесной связи свободного тестостерона с развитием фиброза
печени, представляются логичными. Снижение СССГ при НАЖБП объясняется подавлением его продукции инсулином при развитии инсу-линорезистентности [8].
Напротив, высокая концентрация СССГ может отражать меньшее отложение жира в печени, и не только в отсутсвие НАЖБП, но и при ее прогрессировании. Важно отметить, что количество жира в печени может уменьшаться по мере прогрессирования фиброза [15]. Снижение СССГ при простом стеатозе и повышение его уровня при фиброзе может быть объяснено тем, что СССГ оказывает противовоспалительное и липолитическое действие на культивируемые адипоциты и макрофаги [16].
Увеличение СССГ может представлять собой своеобразный защитный механизм, уменьшающий прогрессирование фиброза. Наряду с этим, СССГ может представлять собой полезный маркер фиброза печени.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Предикторами фиброза у мужчин с неалкогольной жировой болезни печени являются снижение концентрации свободного расчетного тестостерона (регрессионный коэффициент бета = -0,52; р<0,05), увеличение уровня СССГ (регрессионный коэффициент бета = 0,6; р<0,05) и АСТ (регрессионный коэффициент бета = 0,49; р<0,05).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Younossi Z., Anstee Q. M., Marietti M., Hardy T., Henry L., Eslam M., Bugianesi E. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nature reviews Gastroenterology&hepatology. 2018;15(1):11-20. doi:10.1038/nrgastro.2017.109
2. Yang M., Zhang M., Liu Q., Xu T., Huang T., Yao D., Guan M. 18p-Glycyrrhetinic acid acts through hepatocyte nuclear factor 4 alpha to modulate lipid and carbohydrate metabolism. Pharmacological research. 2020;157:104840. doi:10.1016/j.phrs.2020.104840
3. Svegliati Baroni G., Gaggini M., Carli F., Barbieri C., Cucco M., Younes R., Gastaldelli A. Mechanisms for increased risk of diabetes in chronic liver diseases. Liver International. 2020;40(10):2489-2499. doi:10.1111/ liv. 14556
4. Попов К. А., Быков И. М., Цымбалюк И. Ю., Кур-занов А. Н., Сторожук А. П., Есауленко Е.Е. Изменения мембранного потенциала митохондрий в зависимости от длительности ишемии и реперфузии печени у крыс. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2019;14(1-2):231-234. doi:10.14300/mnnc.2020.14022
5. Haas J. T., Francque S., Staels B. Pathophysiology and Mechanisms of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Annual review of physiology. 2016;78:181-205. doi: 10.1146/annurev-physiol-021115-105331
6. Быков И. М., Попов К. А., Цымбалюк И. Ю., Джи-мак С. С., Шашков Д. И., Малышко В. В., Барышев М. Г. Метаболическая коррекция экспериментального аллоксанового диабета средствами антиоксидантной направленности. Вопросы питания. 2017;86(3),68-76.
7. Zhang M., Yang M., Wang N., Liu Q., Wang B., Huang T., Tong Y., Ming Y., Wong C.W., Liu J., Yao D., Guan M. Andrographolide modulates HNF4a activity imparting on hepatic metabolism. Molecular and Cellular Endocrinology. 2020;513:110867. doi: 10.1016/j.mce.2020.110867
8. Jaruvongvanich V., Sanguankeo A., Riangwiwat T., Upala S. Testosterone, Sex Hormone-Binding Globulin and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: a Systematic Review and Meta-Analysis. Annals of hepatology. 2017;16(3):382-394. doi:10.5604/16652681.1235481
9. Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Павлов Ч. С., Тихонов И. Н., Широкова Е. Н., Буеверов А. О., Драпкина О.М., Шульпекова Ю. О., Цуканов В. В., Маммаев С. Н., Маев И. В., Пальгова Л. К. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(2):24-42. doi: 10.22416/13824376-2016-26-2-24-42
10. Miyauchi S., Miyake T., Miyazaki M., Eguchi T., Niiya T., Yamamoto S., Senba H., Furukawa S., Matsuura B., Hiasa Y. Free testosterone concentration is inversely associated with markers of liver fibrosis in men with type 2 diabetes mellitus. Endocrine journal. 2017;64(12):1137-1142. doi:10.1507/endocrj.EJ17-0225
11. Fujihara Y., Hamanoue N., Yano H., Tanabe M., Akehi Y., Nomiyama T., Yanase T.. High sex hormone-binding globulin concentration is a risk factor for high fibrosis-4 index in middle-aged Japanese men. Endocrine journal. 2019;66(7):637-645. doi: 10.1507/endocrj.EJ18-0505
12. Kim S., Kwon H., Park J. H., Cho B., Kim D., Oh S. W., Lee C. M., Choi H. C. A low level of serum total testosterone is independently associated with nonalcoholic fatty liver disease. BMC gastroenterology. 2012;12:69. doi:10.1186/1471-230X-12-69
13. Mohamad N. V., Wong S. K., Wan Hasan W. N., Jolly J. J., Nur-Farhana M. F., Ima-Nirwana S., Chin K. Y. The relationship between circulating testosterone and inflammatory cytokines in men. Aging Male. 2019;22(2):129-140. doi:10.1080/13685538.2018.1482487
14. Zhang H., Liu Y., Wang L., Li Z., Zhang H., Wu J., Rahman N., Guo Y., Li D., Li N., Huhtaniemi I., Tsang S. Y., Gao G. F., Li X. Differential effects of estrogen/androgen on the prevention of nonalcoholic fatty liver disease in the male rat. Journal of lipid research. 2013;54(2):345-57. doi:10.1194/jlr.M028969
15. Flechtner-Mors M., Schick A., Oeztuerk S., Haenle M. M., Wilhelm M., Koenig W., Imhof A., Boehm
B. O., Graeter T., Mason R. A., Kratzer W., Akinli A. S. Associations of fatty liver disease and other factors affecting serum SHBG concentrations: a population based study on 1657 subjects. Hormone and Metabolic Research. 2014;46(4):287-93. doi: 10.1055/s-0033-1354369
16. Yamazaki H., Kushiyama A., Sakoda H., Fujishiro M., Yamamotoya T., Nakatsu Y., Kikuchi T., Kaneko S., Tanaka H., Asano T. Protective Effect of Sex Hormone-Binding Globulin against Metabolic Syndrome: In Vitro Evidence Showing Anti-Inflammatory and Lipolytic Effects on Adipocytes and Macrophages. Mediators of inflammation. 2018;2018:3062319. doi: 10.1155/2018/3062319
REFERENCES
1. Younossi Z., Anstee Q. M., Marietti M., Hardy T., Henry L., Eslam M., Bugianesi E. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nature reviews Gastroenterology&hepatology. 2018;15(1):11-20. doi:10.1038/nrgastro.2017.109
2. Yang M., Zhang M., Liu Q., Xu T., Huang T., Yao D., Guan M. 18p-Glycyrrhetinic acid acts through hepatocyte nuclear factor 4 alpha to modulate lipid and carbohydrate metabolism. Pharmacological research. 2020;157:104840. doi:10.1016/j.phrs.2020.104840
3. Svegliati Baroni G., Gaggini M., Carli F., Barbieri
C., Cucco M., Younes R., Gastaldelli A. Mechanisms for increased risk of diabetes in chronic liver diseases. Liver International. 2020;40(10):2489-2499. doi:10.1111/ liv. 14556
4. Popov K. A., Bykov I. M., Tsymbalyuk I. Yu., Kurzanov A. N., Storozhuk A. P., Esaulenko E. E. Changes in the membrane potential of mitochondria depending on the duration of ischemia and reperfusion of the liver in rats. Medical Bulletin of the North Caucasus. 2019; 14 (1-2): 231-234. (In Russ.). doi:10.14300/mnnc.2020.14022
5. Haas J. T., Francque S., Staels B. Pathophysiology and Mechanisms of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Annual review of physiology. 2016;78:181-205. doi:10.1146/annurev-physiol-021115-105331
6. Bykov I. M., Popov K. A., Tsymbalyuk I. Yu., Dzhimak S. S., Shashkov D. I., Malyshko V. V., Baryshev M. G. Metabolic correction of experimental alloxan diabetes with antioxidant agents. Nutrition issues. 2017;86(3):68-76. (In Russ.).
7. Zhang M., Yang M., Wang N., Liu Q., Wang B., Huang T., Tong Y., Ming Y., Wong C.W., Liu J., Yao D., Guan M. Andrographolide modulates HNF4a activity imparting on hepatic metabolism. Molecular and Cellular Endocrinology. 2020;513:110867. doi: 10.1016/j.mce.2020.110867
8. Jaruvongvanich V., Sanguankeo A., Riangwiwat T., Upala S. Testosterone, Sex Hormone-Binding Globulin and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: a Systematic Review and Meta-Analysis. Annals of hepatology. 2017;16(3):382-394. doi:10.5604/16652681.1235481
2022, т. 12, № 1
9. Ivashkin V. T., Mayevskaya M. V., Pavlov Ch. S., Tikhonov I. N., Shirokova E. N., Bueverov A. O., Drapkina O. M., Shulpekova Yu. O., Tsukanov V. V., Mammaev S. N., Maev I. V., Palgova L. K. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease of the Russian Society for the Study of the Liver and the Russian Gastroenterological Association. Russian journal of gastroenterology, hepatology, coloproctology. 2016;26(2):24-42. (In Russ.). doi:10.22416/1382-4376-2016-26-2-24-42
10. Miyauchi S., Miyake T., Miyazaki M., Eguchi T., Niiya T., Yamamoto S., Senba H., Furukawa S., Matsuura B., Hiasa Y. Free testosterone concentration is inversely associated with markers of liver fibrosis in men with type 2 diabetes mellitus. Endocrine journal. 2017;64(12):1137-1142. doi:10.1507/endocrj.EJ17-0225
11. Fujihara Y., Hamanoue N., Yano H., Tanabe M., Akehi Y., Nomiyama T., Yanase T.. High sex hormone-binding globulin concentration is a risk factor for high fibrosis-4 index in middle-aged Japanese men. Endocrine journal. 2019;66(7):637-645. doi: 10.1507/endocrj.EJ18-0505
12. Kim S., Kwon H., Park J. H., Cho B., Kim D., Oh S. W., Lee C. M., Choi H. C. A low level of serum total testosterone is independently associated with nonalcoholic fatty liver disease. BMC gastroenterology. 2012;12:69. doi:10.1186/1471-230X-12-69
13. Mohamad N. V., Wong S. K., Wan Hasan W. N., Jolly J. J., Nur-Farhana M. F., Ima-Nirwana S., Chin K. Y. The relationship between circulating testosterone and inflammatory cytokines in men. Aging Male. 2019;22(2):129-140. doi:10.1080/13685538.2018.14824 87
14. Zhang H., Liu Y., Wang L., Li Z., Zhang H., Wu J., Rahman N., Guo Y., Li D., Li N., Huhtaniemi I., Tsang S. Y., Gao G. F., Li X. Differential effects of estrogen/androgen on the prevention of nonalcoholic fatty liver disease in the male rat. Journal of lipid research. 2013;54(2):345-57. doi: 10.1194/jlr.M028969
15. Flechtner-Mors M., Schick A., Oeztuerk S., Haenle M. M., Wilhelm M., Koenig W., Imhof A., Boehm B. O., Graeter T., Mason R. A., Kratzer W., Akinli A. S. Associations of fatty liver disease and other factors affecting serum SHBG concentrations: a population based study on 1657 subjects. Hormone and Metabolic Research. 2014;46(4):287-93. doi: 10.1055/s-0033-1354369
16. Yamazaki H., Kushiyama A., Sakoda H., Fujishiro M., Yamamotoya T., Nakatsu Y., Kikuchi T., Kaneko S., Tanaka H., Asano T. Protective Effect of Sex Hormone-Binding Globulin against Metabolic Syndrome: In Vitro Evidence Showing Anti-Inflammatory and Lipolytic Effects on Adipocytes and Macrophages. Mediators of inflammation. 2018;2018:3062319. doi:10.1155/2018/3062319
