БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ДЕФИЦИТА ТЕСТОСТЕРОНА У МУЖЧИН С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

Кузнецова Е.А.; Есауленко Е.Е.; Быков И.М.

УДК:612.616.31:616.36-003.829 DOI: 10.37279/2224-6444-2021-11-4-98-105

БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ДЕФИЦИТА ТЕСТОСТЕРОНА У МУЖЧИН С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

Кузнецова Е. А., Есауленко Е. Е., Быков И. М.

ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, 350063, ул. Седина 4, Краснодар, Россия

Для корреспонденции: Кузнецова Елена Анатольевна, ассистент кафедры пропедевтики внутренних

болезней ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, e-mail: dr.v.smith@maiim

For correspondence: Elena А. Kuznetsova, Asistant of the Department of Propedeutics of Internal Diseases, Kuban

state medical university, e-mail: dr.v.smith@mail.ru

Information about authors:

Kuznetsova E. A., https://orcid.org/0000-0001-9509-7869

Esaulenko E. E., https://orcid.org/0000-0002-9386-8049

Bykov I. M., https://orcid.org/0000-0002-1787-0040

РЕЗЮМЕ

Неалкогольная жировая болезнь печени считается наиболее распространенным заболеванием печени во всем мире с примерно 20% -ной распространенностью как в промышленно развитых, так и в развивающихся странах, и глобальная распространенность неалкогольной жировой болезни печени продолжает расти в связи с высокими темпами роста числа пациентов с ожирением. Около 15-25% пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени составляют больные с неалкогольным стеатогепатитом, которые подвергаются наибольшему риску прогрессирования до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. В даном обзоре представлены биохимические механизмы взаимосвязи андрогенного дефицита и репродуктивных расстройств у мужчин с неалкогольной жировой болезнью печени. По мере получения дальнейшего понимания сложного взаимодействия этих молекулярных путей в будущем можно ожидать совершенствования диагностических и терапевтических возможностей для лечения мужского гипогонадизма. В частности, дальнейшее изучение роли сексстероид-связывающего глобулина в патогенезе андрогенного дефицита при стеатозе печени возможно позволит использовать данный белок в качестве биомаркера или потенциальной терапевтической мишени.

Ключевые слова: ожирение, неалкогольная жировая болезнь печени, тестостерон, сексстероид-связывающий глобулин, андрогенный дефицит у мужчин, фиброз печени.

BIOCHEMICAL MECHANISMS OF TESTOSTERONE DEFICIENCY DEVELOPMENT IN MEN WITH NON-ALCOHOLIC FAT LIVER DISEASE

Kuznetsova E. A., Esaulenko E. E., Bykov I. M.

Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia

SUMMARY

Non-alcoholic fatty liver disease is considered the most common liver disease worldwide with an approximately 20% prevalence in both industrialized and developing countries, and the global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease continues to rise due to the high rate of increase in obese patients. About 15-25% of patients with nonalcoholic fatty liver disease are patients with non-alcoholic steatohepatitis, who are at greatest risk of progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. This review presents the biochemical mechanisms of the relationship between androgen deficiency and reproductive disorders in men with non-alcoholic fatty liver disease. With further understanding of the complex interactions of these molecular pathways, improved diagnostic and therapeutic options for the treatment of male hypogonadism can be expected in the future. In particular, further study of the role of sex steroid-binding globulin in the pathogenesis of androgen deficiency in hepatic steatosis may make it possible to use this protein as a biomarker or a potential therapeutic target.

Key words: obesity, non-alcoholic fatty liver disease, testosterone, sex steroid-binding globulin, androgen deficiency in men, liver fibrosis.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - это состояние, характеризующееся повышенным накоплением триглицеридов в паренхиме печени при отсутствии чрезмерного употребления алкоголя [1]. Данное заболевание охватывает спектр проявлений от простого стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), который может далее прогрессировать до фиброза, цирроза и, в конечном итоге, гепа-

тоцеллюлярной карциномы [2; 3]. Простой сте-атоз считается доброкачественным состоянием и определяется как содержание жира, составляющее более 5% всей массы печени при отсутствии воспаления [1]. НАСГ диагностируется при обнаружении воспалительных изменений и повреждения гепатоцитов. Фактически, пациенты с НАСГ подвергаются наибольшему риску прогрессирования до цирроза и составляют око-

ло 15-25% популяции НАЖБП в целом [4]. В настоящее время НАЖБП является ведущей в структуре хронических заболеваний печени [3].

Истинная распространенность НАЖБП неизвестна, поскольку люди на ранних стадиях заболевания остаются относительно бессимптомными, а надежный неинвазивный тест, который можно было бы использовать для скрининга, отсутствует. Чаще всего болезнь диагностируется случайно, при аномальных уровнях лабораторных тестов или при проведении с иной целью ультразвукового исследования брюшной полости [4]. Хотя биопсия печени остается стандартным критерием для диагностики и определения стеатоза, степени воспаления и стадии фиброза, ее рутинное использование у лиц с НАЖБП остается спорным, поскольку она инвазивна и может привести к осложнениям и ошибкам при взятии проб [3]. Сегодня, с повышением диагностической точности магнитно-резонансной томографии и введением в клиническую практику ультразвуковой эластографии печени, биопсия печени используется все реже, чтобы помочь в оценке атипичных клинических ситуаций [5; 6].

Несмотря на существующие диагностические проблемы, НАЖБП считается наиболее распространенным заболеванием печени во всем мире с примерно 20% -ной распространенностью как в промышленно развитых, так и в развивающихся странах, и глобальная распространенность НАЖБП продолжает расти в связи с высокими темпами роста числа пациентов с ожирением [7; 8]. При этом, вероятность развития НАСГ повышается с увеличением степени ожирения. Так, НАСГ выявляется у 15-20% лиц с индексом массы тела более 35 кг/м2, при этом имеется прямая корреляционная связь степени ожирения с тяжестью проявлений НАЖБП [9]. Напротив, постепенное снижение веса за счет правильной диеты и физической активности, может привести к снижению сывороточных ферментов печени, степени жировой инфильтрации печени, воспаления и даже фиброза [10].

НАЖБП встречается во всех возрастных группах, при этом, с возрастом ее распространенность увеличивается с 20% у лиц младше 20 лет до 40% и более у лиц старше 60 лет [7; 11]. Исследования показали, что НАЖБП может начаться во внутриутробном периоде, поскольку у младенцев, рожденных от матерей с ожирением и гестационным диабетом, наблюдалась более высокая частота стеатоза печени, чем у детей, рожденных от здоровых матерей [11; 12].

Факторами риска развития НАЖБП, помимо ожирения, являются пожилой возраст, мужской пол, синдром обструктивных сонных апноэ, особенности питания и образа жизни, а также на-

личие компонентов метаболического синдрома (МС), таких как инсулинорезистентность (ИР), дислипидемия и нарушенная гликемия натощак [13]. В условиях ожирения гиперинсулинемия и инсулинорезистентность являются ключевыми условиями в развитии НАЖБП [14]. Инсулино-резистентность приводит к усилению липолиза и, как следствие, к увеличению притока свободных жирных кислот (СЖК) в печень. Гиперин-сулинемия, развивающаяся в ответ на инсули-норезистентность, еще больше усиливает образование и накопление триглицеридов в печени и приводит к стеатозу [14]. Было продемонстрировано, что СЖК во время их этерификации и образования триглицеридов также могут напрямую повреждать клетки печени и активировать процессы воспаления [15].

При ожирении наблюдается увеличение уровней провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли а, интерлейкин-6 и С-реактивный белок, а также к снижению уровней противовоспалительных адипокинов и ади-понектина [16]. В конечном итоге повреждение гепатоцитов вызывается такими факторами как воспаление, окислительный стресс и дисфункция митохондрий, а также такими веществами, как адипокины и эндотоксины кишечного происхождения. При этом, в условиях окислительного стресса нарушается регенерация гепатоци-тов, что, в свою очередь, еще больше усугубляет повреждение печени [15; 17; 18].

Недавние исследования, посвященные оценке роли пола в этиологии НАЖБП, показывают, что заболевание чаще встречается у мужчин младшего и среднего возраста [13] и, напротив, частота данного заболевания у женшин резко возрастает в постменопаузе, достигая пика в 60-69 лет. Протективный эффект эстрогенов в отношении НАЖБП подтверждается данными, свидетельствующими о том, что женщины, получающие заместительную гормональную терапию, значительно реже страдают НАЖБП по сравнению с теми, кто не получает заместительную гормональную терапию [19]. Что касается основного андрогена, тестостерона, то его роль в развитии НАЖБ у мужчин продолжает изучаться.

Тестостерон продуцируется в непрерывном режиме в клетках Лейдига. Холестерин, содержащийся в липопротеинах низкой плотности или синтезируемый de novo из ацетил-коэнзима А в клетках Лейдига, является стартовым субстратом для синтеза тестостерона. Лишь очень небольшое количество тестостерона остается в семенниках, большая часть секретируется в кровь. Во время транспортировки большая часть тестостерона связывается с альбумином или

сексстероид-связывающим глобулином (СССГ), белком, продуцируемом гепатоцитами. У здоровых мужчин только 2% общего тестостерона циркулирует в свободном виде, 44% связано с СССГ и 54% связано с альбумином. Производство СССГ гепатоцитами регулируется половыми стероидами, при этом андрогены ингибиру-ют, а эстрогены стимулируют его выработку.

Тестостерон важен на всех этапах жизни мужчины, начиная с дифференциации половых органов на эмбриональных стадиях до периода полового созревания, когда происходит дальнейшее развитие, и заканчивая взрослой жизнью, где осуществляются его поддерживающие функции. Тестостерон играет важную роль в контроле сексуальной функции, модуляции центрального возбуждения, обеспечении структурной целостности пещеристого тела и влиянии на психологические симптомы. На молекулярном уровне он способствует гомеостазу эндотелия и гладких мышц за счет снижения провоспали-тельных маркеров в сосудистом русле. Клинические исследования и исследования на животных продемонстрировали, что тестостерон также оказывает положительное воздействие на метаболизм липидов в печени через превращение в эстрадиол и последующую активацию рецептора эстрогена а [20; 21].

Дефицит тестостерона оказывает провос-палительное и проапоптотическое действие на эндотелиальные клетки, и в результате было продемонстрировано, что он способствует увеличению риска МС, сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний независимо от возраста и ожирения [22; 23]. Многочисленные исследования показали, что мужчины с метаболическим синдромом имеют более низкие уровни СССГ, общего и свободного тестостерона по сравнению со здоровыми мужчинами [24; 25; 26]. Исследования, оценивающие компоненты метаболического синдрома индивидуально, определили, что окружность талии является наиболее сильным корреляционным фактором для низкого уровня тестостерона даже у мужчин, не страдающих диабетом [24; 26]. Связь между дефицитом тестостерона, висцеральным ожирением и МС широко известна [25; 27]. Связанное с ожирением снижение уровня СССГ и повышение активности ароматазы в жировой ткани, усиленное инсулинорезистентностью, приводят к локальному преобразованию тестостерона в эстрадиол, что обеспечивает дополнительную отрицательную обратную связь по оси гипоталамус-гипофиз-гонады [28]. Это приводит к снижению уровней тестостерона и преимущественному отложению висцерального жира. Повышенные в результате ИР уровни ин-

сулина подавляют продукцию СССГ печенью, что, в свою очередь, приводит к снижению доставки тестостерона к периферическим тканям и увеличению его свободной фракции. Свободный тестостерон обеспечивает отрицательную обратную связь по оси гипоталамус-гипофиз-гонады, что в конечном итоге приводит к снижению высвобождения гонадотропинов. Инсули-норезистентность также связана с уменьшением общей секреции тестостерона клетками Лейдига [29]. Низкие уровни тестостерона, возникающие в результате вышеупомянутых молекулярных процессов, могут еще больше ухудшить метаболический профиль и увеличить количество абдоминального жира [30].

Учитывая взаимосвязь дефицита тестостерона и висцерального ожирения у мужчин, можно ожидать подобную корреляцию между стеатозом печени и уровнем сывороточного тестостерона, но данные механизмы еще не полностью исследованы. Анализ данных национального обследования состояния здоровья и питания в США выявил связь между низким уровнем тестостерона и повышенным риском НАЖБП у мужчин и у женщин в постменопаузе, и эта связь сохранялась даже после поправок на ожирение и другие метаболические факторы риска [31]. Кроме того, обратная связь между уровнем тестостерона в сыворотке и НАЖБП была обнаружена в ретроспективном обсервационном поперечном исследовании здоровых корейских мужчин [32]. Предлагаемый патологический механизм корреляции низкого содержания тестостерона и НАЖБП у мужчин - это обратная взаимосвязь между общим уровнем тестостерона и ИР [33; 34] у мужчин. Еще одним возможным звеном между андроген-ным дефицитом и НАЖБП является повышенная секреция печеночных воспалительных цито-кинов, что непосредственно влияет на гипофиз, снижая секрецию лютеинизирующего гормона, который подавляет секрецию клеток Лейдига [35]. Несколько недавних исследований обнаружили низкие уровни СССГ, обусловленные ги-перинсулинемией, у лиц с ожирением, мужчин с сахарным диабетом 2 типа и мужчин с НАЖБП [36; 37]. СССГ также влияет на гомеостаз глюкозы и метаболизм липидов и может играть решающую роль в развитии самой НАЖБП, а также ИР у пациентов с НАЖБП [38; 39]. Напротив, повышенные уровни СССГ в плазме крови были тесно связаны с уменьшением количества жира в печени [39]. Существуют данные, что СССГ оказывает противовоспалительное и липолити-ческое действие на культивируемые адипоциты и макрофаги [40].

Не ясно, влияет ли НАЖБП на мужскую фер-тильность, однако хорошо известно, что сыворо-

точный тестостерон необходим для правильного развития семенников и дифференцировки половых клеток. Исследование по оценке репродуктивной функции самцов крыс с НАЖБП продемонстрировало снижение уровня сывороточных тестикулярных белков, а также снижение экспрессии стероидогенного острого регуляторного белка, ответственного за транспорт холестерина в митохондрии, а также снижение общего количество клеток Лейдига в семенниках [41].

На основе этого обзора литературы продемонстрировано, что МС, НАЖБП, андроген-ный дефицит и репродуктивные расстройства у мужчин имеют общие патофизиологические механизмы. По мере получения дальнейшего понимания сложного взаимодействия этих молекулярных путей в будущем можно ожидать совершенствования диагностических и терапевтических возможностей для лечения мужского гипогонадизма. В частности, дальнейшее изучение роли СССГ в патогенезе НАЖБП и андрогенного дефицита возможно позволит использовать данный белок в качестве биомаркера или потенциальной терапевтической мишени.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.

ЛИТЕРАТУРА

1. Monelli F., Venturelli F., Bonilauri L., Manicardi E., Manicardi V., Rossi P.G., Massari M., Ligabue G., Riva N., Schianchi S., Bonelli E., Pattacini P., Bassi M.C., Besutti G. Systematic review of existing guidelines for NAFLD assessment. Hepatoma Research. 2021;7:25. doi: http://dx.doi.org/10.20517/2394-5079.2021.03

2. Calzadilla Bertot L., Adams L.A. The Natural Course of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. International journal of molecular sciences. 2016;17(5):774. doi: 10.3390/ijms17050774

3. Wilkins T., Tadkod A., Hepburn I., Schade R.R. Nonalcoholic fatty liver disease: diagnosis and management. American family physician. 2013;88(1):35-42

4. Patel V., Sanyal A.J., Sterling R. Clinical Presentation and Patient Evaluation in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clinics in liver disease. 2016;20(2):277-92. doi: 10.1016/j.cld.2015.10.006

5. Murphy P., Hooker J., Ang B., Wolfson T., Gamst A., Bydder M., Middleton M., Peterson M., Behling C., Loomba R., Sirlin C. Associations between histologic features of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and quantitative diffusion-weighted MRI measurements in adults. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 2015;41(6):1629-38. doi: 10.1002/jmri.24755

6. Tapper E.B., Loomba R. Noninvasive imaging biomarker assessment of liver fibrosis by elastography in NAFLD. Nature reviews Gastroenterology & hepatology. 2018;15(5):274-282. doi: 10.1038/nrgastro.2018.10.

7. Sayiner M, Koenig A, Henry L, Younossi ZM. Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States and the Rest of the World. Clinics in liver disease. 2016;20(2):205-14. doi: 10.1016/j. cld.2015.10.001

8. Mishra A., Younossi Z.M. Epidemiology and Natural History of Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Journal of clinical and experimental hepatology. 2012;2(2):135-44. doi: 10.1016/S0973-6883(12)60102-9

9. Dixon J.B., Bhathal P.S., O'Brien P.E. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology. 2001;121(1):91-100. doi: 10.1053/gast.2001.25540.

10. Zelber-Sagi S., Godos J., Salomone F.. Lifestyle changes for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a review of observational studies and intervention trials. Therapeutic advances in gastroenterology. 2016;9(3):392-407. doi: 10.1177/1756283X16638830

11. Goyal N.P., Schwimmer J.B. The Progression and Natural History of Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clinics in liver disease. 2016;20(2):325-38. doi: 10.1016/j.cld.2015.10.003.

12. Patel K.R., White F.V., Deutsch G.H. Hepatic steatosis is prevalent in stillborns delivered to women with diabetes mellitus. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2015;60(2):152-8. doi: 10.1097/MPG.0000000000000520

13. Lonardo A., Bellentani S., Argo C.K., Ballestri S., Byrne C.D., Caldwell S.H., Cortez-Pinto H., Grieco A., Machado M.V., Miele L., Targher G. Epidemiological modifiers of non-alcoholic fatty liver disease: Focus on high-risk groups. Digestive and Liver Disease. 2015;47(12):997-1006. doi: 10.1016/j.dld.2015.08.004

14. Fu Z., Gilbert E.R., Liu D. Regulation of insulin synthesis and secretion and pancreatic Beta-cell dysfunction in diabetes. Current diabetes reviews. 2013;9(1):25-53.

15. Dowman J.K., Tomlinson J.W., Newsome P.N. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. QJM: An International Journal of Medicine. 2010;103(2):71-83. doi: 10.1093/qjmed/hcp158

16. Abenavoli L., Peta V. Role of adipokines and cytokines in non-alcoholic fatty liver disease. Reviews on recent clinical trials. 2014;9(3):134-40. doi: 10.2174/1574887109666141216102458

17. Bykov I.M., Berberidy H.P., Popov K.A., Ermakova G.A., Tsymbalyuk I.Yu., Esaulenko

E.E., Denisova Ya.E., Azimov E.A. Comparison of the effectiveness of various sulphur-containing hepatoprotectors against chronic alcoholization. Medical News of North Caucasus. 2019;14(3):523-527. doi: 10.14300/mnnc.2019.14129

18. Цымбалюк И.Ю., Мануйлов A.M., Попов К.А., Басов A.A. Метаболическая коррекция дихлорацетатом натрия ишемически-реперфу-зионного повреждения при сосудистой изоляции печени в эксперименте. Новости хирургии. 2017;25(5):447-453.

19. Шаабани С. А., Пчелин И. Ю. Особенности метаболических нарушений у мужчин и женщин с неалкогольной жировой болезнью печени. Juvenis scientia. 2020;6(6):18-32. doi: https://doi.org/10.32415/jscientia_2020_6_6_18-32

20. Kelly D M., Nettleship J.E., Akhtar S., Muraleedharan V., Sellers D.J., Brooke J.C., McLaren D.S., Channer K.S., Jones T.H. Testosterone suppresses the expression of regulatory enzymes of fatty acid synthesis and protects against hepatic steatosis in cholesterol-fed androgen deficient mice. Life sciences. 2014;109(2):95-103. doi: 10.1016/j.lfs.2014.06.007.

21. Tian G.X., Sun Y., Pang C.J., Tan A.H., Gao Y., Zhang H.Y., Yang X.B., Li Z.X., Mo Z.N. Oestradiol is a protective factor for nonalcoholic fatty liver disease in healthy men. Obesity reviews. 2012;13(4):381-7. doi: 10.1111/j.1467-789X.2011.00978.x

22. Wang C., Jackson G., Jones T.H., Matsumoto A.M., Nehra A., Perelman M.A., Swerdloff R.S., Traish A., Zitzmann M., Cunningham G. Low testosterone associated with obesity and the metabolic syndrome contributes to sexual dysfunction and cardiovascular disease risk in men with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34(7):1669-75. doi: 10.2337/dc10-2339

23. Allan C.A., McLachlan R.I. Androgens and obesity. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. 2010;17(3):224-32. doi: 10.1097/MED.0b013e3283398ee2

24. Corona G., Monami M., Rastrelli G., Aversa A., Tishova Y., Saad F., Lenzi A., Forti G., Mannucci E., Maggi M. Testosterone and metabolic syndrome: a meta-analysis study. The journal of sexual medicine. 2011;8(1):272-83. doi: 10.1111/j.1743-6109.2010.01991.x

25. Brand J.S., van der Tweel I., Grobbee D.E., Emmelot-Vonk M.H., van der Schouw Y.T. Testosterone, sex hormone-binding globulin and the metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of observational studies. International journal of epidemiology. 2011;40(1):189-207. doi: 10.1093/ije/dyq158

26. Blaya R., Thomaz L.D., Guilhermano

F., Paludo Ade O., Rhoden L., Halmenschlager

G., Rhoden E.L. Total testosterone levels are correlated to metabolic syndrome components. The Aging Male. 2016;19(2):85-9. doi: 10.3109/13685538.2016.1154523

27. Rao P.M., Kelly DM., Jones T.H. Testosterone and insulin resistance in the metabolic syndrome and T2DM in men. Nature Reviews Endocrinology. 2013;9(8):479-93. doi: 10.1038/ nrendo.2013.122

28. Saboor Aftab S.A., Kumar S., Barber T.M. The role of obesity and type 2 diabetes mellitus in the development of male obesity-associated secondary hypogonadism. Clinical endocrinology (Oxf). 2013;78(3):330-7. doi: 10.1111/cen.12092

29. Pitteloud N., Hardin M., Dwyer A.A., Valassi E., Yialamas M.., Elahi D., Hayes F.J. Increasing insulin resistance is associated with a decrease in Leydig cell testosterone secretion in men. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005;90(5):2636-41. doi: 10.1210/jc.2004-2190

30. Corona G., Bianchini S., Sforza A., Vignozzi L., Maggi M. Hypogonadism as a possible link between metabolic diseases and erectile dysfunction in aging men. Hormones (Athens). 2015;14(4):569-78. doi: 10.14310/horm.2002.1635

31. Yim J.Y., Kim J., Kim D., Ahmed A. Serum testosterone and non-alcoholic fatty liver disease in men and women in the US. Liver International. 2018;38:2051-2059. doi: https://doi.org/10.1111/ liv.13735

32. Kim S., Kwon H., Park JH. Cho B., Kim

D, Oh S.W., Lee C.M., Choi H.C. A low level of serum total testosterone is independently associated with nonalcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterology. 2012;12:69. doi: 10.1186/1471-230X-12-69

33. Osuna J.A., Gómez-Pérez R., Arata-Bellabarba G., Villaroel V. Relationship between BMI, total testosterone, sex hormone-binding-globulin, leptin, insulin and insulin resistance in obese men. Archives of andrology. 2006;52(5):355-61. doi: 10.1080/01485010600692017

34. Eguchi Y., Mizuta T., Sumida Y., Ishibashi

E., Kitajima Y., Isoda H., Horie H., Tashiro T., Iwamoto E., Takahashi H., Kuwashiro T., Soejima S., Kawaguchi Y., Oda Y., Emura S., Iwakiri R., Ozaki I., Eguchi T., Ono N., Anzai K., Fujimoto K., Koizumi S. The pathological role of visceral fat accumulation in steatosis, inflammation, and progression of nonalcoholic fatty liver disease. Journal of gastroenterology. 2011;46(1):70-8. doi: 10.1007/s00535-010-0340-3

35. Herman A.P., Krawczynska A., Bochenek J., Dobek E., Herman A., Tomaszewska-Zaremba D. LPS-induced inflammation potentiates the IL-1p-mediated reduction of LH secretion from the anterior pituitary explants. Clinical and

Developmental Immunology. 2013;2013:926937. doi: 10.1155/2013/926937

36. Hua X. Sun Y., Zhong Y., Feng W., Huang H., Wang W., Zhang T., Hu Y. Low serum sex hormone-binding globulin is associated with nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetic patients. Clinical endocrinology (Oxf). 2014;80(6):877-83. doi: 10.1111/cen.12360

37. Li C., Ford ES., Li B., Giles W.H., Liu S. Association of testosterone and sex hormone-binding globulin with metabolic syndrome and insulin resistance in men. Diabetes Care. 2010 ;33(7):1618-24. doi: 10.2337/dc09-1788.

38. Saez-Lopez, C., Barbosa-Desongles, A., Hernandez, C., Dyer, R. A., Innis, S. M., Simó, R., & Selva, D. M. Sex hormone-binding globulin reduction in metabolic disorders may play a role in NAFLD development. Endocrinology. 2017;158(3):545-559. doi: https://doi.org/10.1210/ en.2016-1668

39. Ye J., Yao Z., Tan A., Gao Y., Chen Y., Lin X., He R., Tang R., Hu Y., Zhang H., Yang X., Wang Q., Jiang Y., Mo Z. Low Serum Sex Hormone-Binding Globulin Associated with Insulin Resistance in Men with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hormone and Metabolic Research. 2017;49(5):359-364. doi: 10.1055/s-0043-102690

40. Yamazaki H., Kushiyama A., Sakoda H., Fujishiro M., Yamamotoya T., Nakatsu Y., Kikuchi T., Kaneko S., Tanaka H., Asano T. Protective Effect of Sex Hormone-Binding Globulin against Metabolic Syndrome: In Vitro Evidence Showing Anti-Inflammatory and Lipolytic Effects on Adipocytes and Macrophages. Mediators of inflammation. 2018;2018:3062319. doi: 10.1155/2018/3062319

41. Li Y., Liu L., Wang B., Xiong J., Li Q., Wang J., Chen D. Impairment of reproductive function in a male rat model of non-alcoholic fatty liver disease and beneficial effect of N-3 fatty acid supplementation. oxicology letters. 2013;222(2):224-32. doi: 10.1016/j. toxlet.2013.05.644

REFERENCES