CC BY
34
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
ПЕДИАТРИЯ
Щщ> _
УДК Б1Б.329/.33-002-0Б3.2-07
ИЗМЕНЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИДА АЗОТА У ДЕТЕЙ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПИЩЕВОДА И ЖЕЛУДКА
К.В. Киреева, Н.Ю. Канькова, Е.И. Шабунина, Е.А. Жукова,
А.Е. Лаврова,С.А. Колесов, О.А. Кузнецова,
ФГБУ «Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр», г. Н. Новгород
Киреева Ксения Владиславовна - e-mail: ksenya-kireeva888@mail.ru
Цель исследования: выявить взаимосвязь изменения содержания производных оксида азота у детей с хроническим гастродуоденитом при наличии рефлюкс-эзофагита. Заключение. Установлена взаимосвязь изменения концентрации производных оксида азота в сыворотке крови и моче от наличия моторных нарушений верхних отделов пишеварительного тракта и выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке эзофагогастродуоденальной области у детей с хроническим гастродуоденитом, что может быть применимо при динамическом наблюдении за больными с кислотозависимыми заболеваниями, оценке прогноза течения и контроля эффективности лечения.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, хронический гастродуоденит, оксид азота, моторные нарушения.
Objective: to identify the relationship changes in the content of derived nitric oxide in children with chronic gastroduodenitis in the presence of reflux esophagitis. Conclusion:intercommunication was set between changes in concentration of nitric oxide derivatives in serum of blood and urine from existence of motor violations of upper gastrointestinal tract and expressiveness of inflammatory process in a mucous membrane of esofagogastroduodenal area at children with a chronic gastroduodenitis that can be applicable at dynamic monitoring over patients with acid-dependent diseases, an assessment ofthe prognosis of a current and control of efficiency of treatment.
Key words: gastroesophageal reflux disease, chronic gastroduodenitis,
nitric oxide, motor violations.
Введение
В настоящее время сохраняется высокая распространенность заболеваний пищеварительной системы среди детского населения. Наиболее часто встречается воспалительная патология верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ), представленная кислотозависимыми заболеваниями, к которым относятся хронический гастродуоденит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) [1, 2]. На сегодняшний день имеется неблагоприятная тенденция, связанная не только с увеличением числа больных среди детского населения, но также и с развитием осложнений ГЭРБ в виде кровотечений, стриктур, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода [3, 4].
В основе патогенеза рефлюкс-эзофагита лежит дисбаланс факторов защиты и агрессии, которые проявляются забросом соляной кислоты, пепсина, желчных кислот из желудка в пищевод. Эти изменения обусловлены в первую очередь нарушениями регуляции, которые сопровождаются снижением моторной активности пищевода, тонуса нижнего пищеводного сфинктера и возникновением ан-
типеристальтических волн [5]. Следует отметить, что чаще всего у детей встречается сочетанная патология ВОПТ [2].
Молекула оксида азота (N0) открыта относительно недавно, в 1985 году. С этого момента ученые всего мира изучали ее в разных областях и доказали роль N0 в регуляции многих физиологических и биохимических процессов. Оксид азота -это жирорастворимый газ, легко проникающий через клеточные мембраны, существующий в своей форме лишь несколько секунд. В организме он образуется из аминокислоты L-аргинина. N0 обеспечивает нейропередачу в нитрергиче-ских нейронах, вазодилатацию кровеносных сосудов, антиадгезию и антиагрегацию циркулирующих клеток крови, регулирование микроциркуляции, устойчивость к стрессовым воздействиям, регуляцию синтеза и секреции гормонов, влияющих на моторику желудочно-кишечного-тракта (ЖКТ), желудочную секрецию, а также принимает участие в воспалительных и иммунных реакциях, пролиферации, апоптозе и дифференцировке клеток [6-8]. Однако, несмотря на множество экспериментальных работ, роль оксида азота в
AI
SSM
развитии воспалительном патологии в терапевтическом и педиатрической клиниках остается до конца не ясной [9].
Имеются единичные исследования, подтверждающие гастропротективный эффект этого медиатора на поврежденную слизистую [10]. В других источниках отмечается нарушение моторики желудка при блокировании NO-синтазы [11]. Доказано влияние оксида азота на работу пи-лорического отдела: низкая его концентрация наблюдается при пилороспазме, а высокая - способствует развитию ду-оденогастрального рефлюкса [12]. Другими авторами установлено, что избыток оксида азота приводит к ослаблению нижнего пищеводного сфинктера и развитию рефлюкс-эзофагита [13]. Таким образом, учитывая многогранный и неоднозначный характер эффектов оксида азота, он остается предметом для дальнейшего пристального изучения и уточнения его патогенетического значения в развитии гастроэнтерологических заболеваний, особенно у детей.
Цель исследования: выявить взаимосвязь изменения содержания производных оксида азота у детей с хроническим гастродуоденитом при наличии рефлюкс-эзофагита.
Материал и методы
На базе ФГБУ «Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии» МЗ РФ (в настоящее время ФГБУ ПФМИЦ Минздрава России) проведено проспективное открытое нерандомизированное неконтролируемое исследование с целью выявления у пациентов с хроническим гастродуоденитом взаимосвязи изменения уровня производных оксида азота и наличия рефлюкс-эзофагита.
Обследовано 116 детей в возрасте 10-17 лет с диагнозами: «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь» и «Хронический гастродуоденит»; 77 мальчиков и 39 девочек. Все пациенты были разделены на группы: в 1-ю вошли 64 ребенка (50 мальчиков и 14 девочек) с сочетанием рефлюкс-эзофагита и хронического гастродуоденита, 2-ю составили 52 человека (26 мальчиков и 13 девочек) с хроническим гастродуоденитом.
За всеми больными осуществлялось клиническое наблюдение. Для верификации диагноза проводили эзофагогастроду-оденоскопию по общепринятой методике с применением аппаратов фирмы Olympus GIFP10, Q40, H180 (Япония). Определение производных оксида азота в биологических жидкостях (кровь, моча) проводилось колориметрическим методом с использованием реактива Грисса по В.А. Метельской, состоящего из водного раствора N-нафтилэтилендиамина и 1% сульфаниламида в 30% уксусной кислоте, и дополнительным использованием раствора хлорида ванадия [14].
Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ Statisticav. 6.1 forWindowsXP. Исследование характера распределения массивов данных выполняли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Учитывая, что распределение значений во всех анализируемых группах отличалось от нормального, дальнейшая статистическая обработка проводилась методами непараметрической статистики. Определяли параметры описательной статистики: средняя величина (М), ошибка средней величины (m). Для сравнения качественных показателей между группами использовали критерий Фишера, а количественных - точный критерий Манна-Уитни. Уровень статистической значимости в исследовании принят равным 0,05.
Работа проведена с одобрения Локального этического комитета. Все пациенты старше 14 лет и родители детей младше 14 лет подписали информированное добровольное согласие на проведение обследований, использование результатов и публикации их в научных целях.
Результаты исследования
Все пациенты поступили в стационар с обострением хронического гастродуоденита, часть из них с сочетанием его и ГЭРБ, с наличием жалоб, характерных для данных заболеваний.
При оценке данных эндоскопического исследования верхних отделов пищеварительного тракта у большинства больных выявлены признаки выраженного воспаления. Так, отек и гиперемия слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки регистрировались у 91% из 116 обследованных детей. При этом количество признаков воспаления в данных отделах было распределено равномерно в обеих группах и встречалось с одинаковой частотой по отделам гастродуоденальной области. Так, эритематозно-экссуда-тивные изменения слизистой оболочки данных зон выявлены в 94% случаев от 64 детей с рефлюкс-эзофагитом на фоне хронического гастродуоденита и в 90% случаев от 52 пациентов 2-й группы. Такая же тенденция наблюдалась в антральном отделе, где отек с гиперемией слизистой отмечался в 92% от 64 больных 1-й группы и в 88% от 52 детей с хроническим гастродуоденитом. В слизистой двенадцатиперстной кишки воспалительные изменения были зарегистрированы в 95% от 64 наблюдаемых 1-й группы и в 90% от 52 наблюдаемых 2-й группы.
Только в группе больных с рефлюкс-эзофагитом на фоне хронического гастродуоденита у всех зарегистрированы воспалительные изменения слизистой оболочки дистального отдела пищевода и наличие гастроэзофагеального рефлюкса. Так, эритематозно-экссудативные изменения слизистой оболочки пищевода отмечались в 47% от 64 детей, в остальных 53% преобладали экссудативные изменения и не встречались таковые у больных 2-й группы (р=0,0001). При этом гастроэ-зофагеальный рефлюкс регистрировался у всех наблюдаемых (100%) 1-й группы и не отмечался во 2-й (р=0,0001).
Интересным является тот факт, что при сочетанной патологии пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки дуоденогастральный рефлюкс встречался значительно
РИС. 1.
Содержание производных оксида азота в сыворотке крови у детей с рефлюкс-эзофагитом на фоне хронического гастродуоденита (1-я группа) и пациентов только с хроническим гастродуоденитом (2-я группа).
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
РИС. 2.
Содержание производных оксида азота в моче у детей с рефлюкс-эзофагитом на фоне хронического гастродуоденита (1-я группа) и пациентов только с хроническим гастродуоденитом (2-я группа).
чаще, чем при хроническом гастродуодените. Так, у наблюдаемых 1-й группы он регистрировался в 91% случаев от 64 человек, тогда как во 2-й группе лишь в 29% от 52 обследованных (р=0,04).
Следует отметить, что эрозии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки выявлялись в обеих группах с одинаковой частотой - в 14% от 64 наблюдаемых 1-й группы и 15% от 52 больных 2-й группы. Эрозии пищевода регистрировались только у пациентов с ГЭРБ -в 55% от 64 человек (р=0,0001).
Таким образом, у пациентов с ГЭРБ отмечались характерные эндоскопические особенности: наличие гастро-эзофагеального рефлюкса с эзофагитом, более чем у половины из них - эрозивным. У подавляющего числа больных данной группы регистрировался дуоденога-стральный рефлюкс, что в 3 раза чаще, чем при хроническом гастродуодените.
В ходе исследования отмечено более выраженное повышение содержания производных оксида азота (нитратов, общих метаболитов) в биологических средах (кровь, моча) у детей с сочетанием хронического гастродуоденита и рефлюкс-эзофагита.Так, концентрация нитратов в сыворотке крови пациентов 1-й группы составляла 31,31±1,87 мкМ/л, достоверно превышая таковую у детей только с хроническим гастродуоденитом, где она равнялась 23,76±1,17 мкМ/л (р=0,005) (рис. 1). Аналогичные изменения выявлялись в моче. При этом в 1-й группе содержание нитратов преобладало по сравнению со 2-й группой и соответствовало 1243,126±97,9 мкМ/л против 909,48±54,76 мкМ/л соответственно (р=0,01) (рис. 2).
При исследовании общих метаболитов оксида азота в биологических жидкостях отмечалась такая же закономерность, заключающаяся в повышении данного показателя у пациентов с рефлюкс-эзофагитом на фоне хронического гастродуоденита, чем только при наличии последнего. Так, в 1-й группе содержание общих метаболитов N0 в сыворотке крови составляло 43,33±2,34 мкМ/л и достоверно отличалось от такового во 2-й группе, где оно равнялось 35,62±1,97 мкМ/л (р=0,03) (рис. 1). В моче концентрация общих метаболитов N0 в 1-й группе находилась на уровне 1243,96±100,18 мкМ/л и значительно превышала значения во 2-й группе -916,26±54,9 мкМ/л (р=0,02) (рис. 2).
Таким образом, установлено более значительное повышение производных оксида азота (нитратов, общих метаболитов) в биологических жидкостях у детей с сочетанной патологией пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, по сравнению с пациентами, у которых воспалительный процесс локализовался только в гастродуоденальной области. Необходимо подчеркнуть, что изменения исследуемых показателей происходили аналогично в сыворотке крови и моче, что дает возможность использовать при исследовании один материал, в частности второй, как неинвазивный при динамическом наблюдении за детьми с гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезнью и другими кислотозависимыми заболеваниями, а также при оценке эффективности проводимой терапии.
Обсуждение
По нашим данным при ГЭРБ имели место моторные нарушения с увеличением частоты дуоденогастрального рефлюкса до 91% по сравнению с более ранними результатами в работе Т.А. Видмановой и других авторов, в которых он встречался у 70% и 50% больных [15, 16]. Это свидетельствует о значительном нарушении регуля-торных механизмов, в которых ведущее место может занимать изменение синтеза N0. Правомочность этого положения подтверждается наличием у данного контингента больных самого высокого содержания в биосредах нитратов и других метаболитов оксида азота.
Более того, выявлена закономерность в значительном повышении производных оксида азота у детей с рефлюкс-эзофагитом при сочетанной патологии ВОПТ, что находит подтверждение в ряде экспериментальных работ. Описывается теория воздействия избытка N0 на развитие моторных нарушений тонуса нижнего пищеводного сфинктера за счет неадренергической нехолинергической иннервации (NANC), где N0, являясь главным медиатором, высвобождается из NANC-нейронов в большом количестве и снижает моторную активность кардиального сфинктера [8]. Высокие значения оксида азота и его производных у пациентов с ГЭРБ отмечались в работах ряда авторов, но большинство из них проводили исследования у взрослых больных [17, 18, 19-21]. В частности, в работе Н.В. Черемушкиной максимальные значения производных N0 соответствуют наибольшим воспалительным изменениям в слизистой оболочке пищевода, что указывает на его роль в развитии эзофагита и может, по мнению автора, служить критерием определения активности воспаления [17]. Однако в данном терапевтическом исследовании не оценивалась связь метаболизма оксида азота с распространенностью и степенью тяжести патологического процесса в ВОПТ. В нашей работе в группе детей с рефлюкс-эзофагитом на фоне хронического гастродуоденита выявлена прямая зависимость гипероксидемии азота с выраженностью и протяженностью воспалительных изменений в слизистой оболочке пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом при более низких значениях производных оксида азота отмечался воспалительный процесс меньшей степени, выявленный лишь в гастродуоде-нальной области.
Принимая во внимание увеличивающуюся с каждым годом распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей, склонность к сочетанному поражению эзофагогастродуоденальной области, изучение
Al
SSM
роли оксида азота в формировании и развитии этого заболевания является особенно актуальным.
Заключение
У детей с рефлюкс-эзофагитом помимо характерной эндоскопической картины в виде гастроэзофагеального рефлюкса с воспалением слизистой оболочки пищевода и развитием у половины наблюдаемых эрозий этого отдела значительно чаще выявлялся дуоденогастральный реф-люкс по сравнению с больными гастродуоденитом.
При сочетанной эзофагогастродуоденальной патологии у детей содержание производных оксида азота в биологических жидкостях - сыворотке крови и моче - значительно превышало таковое по сравнению с пациентами, у которых воспалительный процесс локализовался только в желудке и двенадцатиперстной кишке. Это указывает на важную роль высоких концентраций оксида азота в снижении работы нижнего пищеводного сфинктера и возникновении эзофагита.
Определение изменений содержания производных NO в сыворотке крови и моче, особенно в последнем субстрате, может быть использовано при динамическом наблюдении за больными детьми с воспалительными заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, в том числе с рефлюкс-эзофагитом, при прогнозе заболевания, завершенности патологического процесса и контроле эффективности проводимого лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баранов A.A., Климанская Е.В., Римарчук Г.В. Детская гастроэнтерология. M. 2002. С. 589.
Baranov A.A., Klimanskii E.V., Rimarchuk G.V. Detskaya gastroenterologiya. M. 2002. S. 589.
2. Щербаков П.Л. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей. Болезни органов пищеварения. 2007. Т. 9. № 2. С. 42-47.
Shcherbakov P.L. Gastroezofagealnaya reflyuksnaya bolesn' udetey. Bolesniorganovpishtevareniay. 2007. Т. 9. № 2. S. 42-47.
В. Лярская Н.В. Современные аспекты этиологии, патогенеза и клиники гастроэ-зофагеальной рефлюксной болезни у детей. Вестник ВПУ1У. 2008. Т. 7. № 2. С. 1-11.
Lyarskaya N.V. Sovremennye aspectyaetiologii, pathogenesa i kliniki gastroezofagealnoyreflyuksnoybolesniudetey. Vestnic VGMU. 2008. Т. 7. № 2. S.1-11.
4. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е. Кислотозависимые заболевания у детей. СПбMAПО. 2005. С. 136.
Privorotsky V.F., Luppova N.E. Kislotozavicimye zabolevanya u detey. SPbMAPO. 2005. S.136.
5. Щербаков П.Л. Вопросы педиатрической гастроэнтерологии. Русский медицинский журнал. 2003. Т. 11. № 3. С. 107-112.
Shcherbakov P.L. Voprosy pediatricheskoy gastroenterologii. Ruskiy medicinckiy zhurnal. 2003. Т. 11. № 3. S.107-112.
6. Ивашкин В.Т., Драпкина ОМ Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. № 4. С. 16-19.
Ivashkin VT.., Drapkina O.M. Oksidazota v regulaciifunctsionalnoyaktivno stifiziologicheskih system. Rossiyskiyzhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2000. № 4. S.16-19.
7. Shah V., Lyford G., Gores G., Farrugia G. Nitric oxide in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology. 2004. № 126 (3). Р. 903-913.
8. Кирнус Н.И., Aртамонов Р.Г., Смирнов И.Е. Оксид азота и хронические болезни пищеварительного тракта у детей. Педиатрия. 2007. Т. 86. № 5. С. 113-116.
Kirnus N.I., ArtamonovR.G., Smirnov I.E.Oksidazota Ichronicheskiye bolesni pishtevaritel'nogo tracta u detey. Pediatriay. 2007. Т. 86. № 5. S.113-116.
9. Сомова Л.М., Плехова Н.Г. Оксид азота как медиатор воспаления. Вестник ДВО РАН. 2006. № 2. С. 77-80.
Somov L.M., Plekhova N.G. Okside azotakak mediator vospaleniya. Vestnic DVORAN. 2006. № 2. S.77-80.
10. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии. Клиническаямедицина. 1997. № 4. С. 18-21.
Zhuravlev I.A., Melent'ev I.A., Vinogradov N.A. Role okici azota v kardiologii i gastroenterologii. Klinicheskaya meditsina. 1997. № 4. S. 18-21.
11. Kuiken S.D., Tytgat G.N., Boeckxstaens G.E. Role of endogenous nitric oxide in regulating antropyloroduodenal motility in humans. Gastroenterol. 2002. № 97 (7). Р. 1661-1667.
12. Sivarao D.V., Mashimo H., Goyal R.K. Pyloric sphincter dysfunction in nNOS-/- and W/Wv mutant mice: animal models of gastroparesis and duodenogastric reflux. Gastroenterology. 2008. № 135 (4). Р. 1258-1266.
13. Бордин Д.С. Клинико-патогенетические варианты ГЭРБ и их дифференцированная терапия: автореф. дис. ... д. мед. н.: 14.01.28. - Москва, 2010.
Bordin D.S. Kliniko-pathogeneticheskye variantyGERB I ih differentsirovannaya terapiya: avtoref. dis.... d. med. n.: 14.01.28. - Moskva, 2010.
14. Метельская В.А., Туманова Н.Г. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови. Клиническая лабораторная диагностика. 2005. № 6. С. 15-18.
Metelskaya V.A., Gumanova N.G. Skrining-metod opredeleniya urovnya metabolitov oksida azota v syvorotke krovi. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2005. № 6. S. 15-18.
15. Басалаева Н.В., Апенченко Ю.С., Виноградов А.Ф. Особенности формирования гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей. Вестник новых медицинских технологий. 2012. Т. 19. № 2. С. 145-148.
BasalaevaN.V.,Apenchenko Y.S., VinogradovA.F. Ossobennostiformirovaniya gastroezofagealnoy refluksnoy bolesni u detey. Vestnik novyh meditsinskih tehnologiy. 2012. Т. 19. № 2. S. 145-148.
16. Видманова Т.А., Жукова Е.А., Сыресина О.В., Колесов С.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в педиатрической практике. 2010. Т. 4. № 13. С. 229-234.
VidmanovaT.A,ZhukovaE.A,SyresinaO.V.,KolesovS.A Gastroezofagealnaya refluksnaya bolesn' v pediatricheskoy praktike. 2010. Т. 4. № 13. S. 229-234.
17. Черемушкина Н.И. Особенности метаболизма оксида азота при ГЭРБ: автореф. дис. ... к. мед.н: 14.00.15 - Москва, 2008.
Cheryomushkina N.I. Osobennosti metabolisma oksida azota pri GERB: avtoref. dis. ...k. med. n.: 14.00.15- Moskva, 2008.
18. Звенигородская Л.А., Нилова Т.В., Бондаренко Е.Ю. Регуляция оксидa азота и терапия при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных с абдоминальным ожирением. Российский медицинский журнал. 2013. № 20. С. 27-30.
Zvenigorodskaya L.A., Nilova T.V., Bondarenko E.J. Regulatsiya oksida azota I terapiya pri gastroezofagealnoy refluksnoy bolesni u bolnyh s abdominalnym ozhireniyem. Rossiyskiy meditsinskiyzhurnal. 2013. № 20. S. 27-30.
19. Кирнус Н.И. Динамика содержания оксида азота и цитокинов при хронических болезнях верхних отделов пищеварительного тракта у детей: автореф. дис. ... к. мед. н.: 14.00.09 - Москва, 2008.
Kirnus N.I. Dinamica soderzhaniya oksida azota I tsitokinovprichronicheskih bolesnyahverhnih otdelov pishtevaritef nogo trakta u detey: avtoref. dis. ... к. med. n.: 14.00.09 - Moskva, 2008.
20. Маев И.В., Трухманов А.С., Малышев И.Ю., Черемушкина Н.В. Исследование метаболизма оксида азота при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2007. № 6. С. 11.
MaievI.V., Truhmanov A.S., MalyshevI.J., Cheryomushkina N.V. Issledovaniye metabolisma oksida azota pri gastroesofagealnoy refluksnoy bolesni. Klinicheskie perpektivy gastroenterologii, hepatologii. 2007. № 6. S. 11.
21. Панова И.В., Дудникова Э.В. Оксид азота и эндотелин-1 при патологии органов пищеварения у детей. Вопросы сов. педиатрии. 2012. Т. 11. № 5. С. 56-62.
Panova I.V., Dudnikova E.V. Oksid azota I endotelin-1 pri patologii organov pishtevareniya u detey. Voprosysov. pediatrii. 2012. Т. 11. № 5. S. 56-62. I
