CC BY
52
7. Rabe K.F., Hurd S., Anzueto A., et al. Global strategy for pulmonary disease: GOLD executive summary // Am. J. Respir.
the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive Crit. Care. Med. - 2007. - Vol.176. - Р.532-555.
Информация об авторах: 675000, г. Благовещенск, ул. Трудовая, 9, с.6, кв.2, e-mail [email protected],
Даниленко Сергей Александрович - аспирант
© ЯЦИНЮК Б.Б., СЕНЦОВ В.Г., ДОЛГИХ В.Т., БРУСИН К.М. - 2010
ИЗМЕНЕНИЕ СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ АНАПРИЛИНОМ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
Б.Б. Яцинюк1, В.Г. Сенцов2, В.Т. Долгих3, К.М. Брусин2 ('Ханты-Мансийский государственный медицинский институт, г. Ханты-Мансийск, ректор - д.м.н. Ф.И. Петровский, курсом реанимации, интенсивной терапии и экстремальной медицины, зав. - к.м.н., доц. Б.Б. Яцинюк; 2Уральская государственная медицинская академия, г. Екатеринбург, ректор - д.м.н., проф. С.М. Кутепов; 3Омская государственная медицинская академия, ректор - д.м.н., проф. А.И. Новиков)
Резюме. Анаприлин при однократном внутрибрюшинном введении в дозе 1 и 2 мг/100 г массы животного вызывает дозозависимые изменения системной гемодинамики, сократимости миокарда и биохимических показателей крови крыс, которые обусловлены нарушением биоэнергетических процессов.
Ключевые слова: отравление, анаприлин, системная гемодинамика, биохимические показатели.
CHANGING IN SYSTEM OF HEMODYNAMICS AND BIOCHEMICAL BLOOD INDICES IN POISONING WITH ANAPRILIN IN EXPERIMENT
B.B. Yatsinuk1, V.G. Sentsov2, V.TDolgikh3, КМ. Brusin2 (1Hanty-Mansiysky State Medical Institute; 2Ural State Medical Academy, Ekaterinburg; 3Omsk State Medical Academy)
Summary. Anaprilin in one-short intraperitoneal introduction in dose 1 and 2 mg / 100 grams of animal’s body weight causes dose depending changes in systemic hemodynamics, myocardial contractility and biochemical blood indexes in rats which are conditioned by disturbances of bioenergetic processes.
Key words: poisoning, anaprilin, systemic hemodynamic, biochemical indexes.
В настоящее время острые отравления блокаторами в-адренорецепторов ф-АР) достаточно редко встречаются в практике врача токсиколога, распространенность этой нозологической формы среди медикаментозных отравлений не превышает 0,5% [6]. Гемодинамические нарушения, возникающие при токсических концентрациях в-АР в крови, нередко приводят к тяжелым осложнениям и смертельным исходам. В литературе нам не встретились работы, отражающие состояние системной гемодинамики и изменений энергетического метаболизма, у больных с острыми отравлениями блокаторами в-АР в зависимости от дозы принятого препарата.
Целью исследования является оценка состояния системной гемодинамики и биохимических показателей крови крыс при остром отравлении анаприлином в зависимости от дозы введенного препарата, которая, в дальнейшем позволит обсудить механизмы реализации токсических эффектов анаприлина на миокард.
Материалы и методы
Исследования выполнены на 30 белых беспородных крысах-самцах массой 200±12 г. Опыты проводились с учетом требований и положений о соблюдении принципов гуманного обращения с экспериментальными животными [3,5]. Использована внутрибрюшинная методика введения анаприлина в дозе 1 (группа I) и 2 мг/100 г массы (группа II). Длительность экспериментального отравления была выбрана с учетом способности ана-прилина в эти сроки вызывать значимые нарушения гемодинамики при острых отравлениях. Контрольной группой являлись животные с часовым калипсоловым наркозом, который вводился в дозе 100 мг/кг массы внутрибрюшинно.
Функциональные изменения сердечно-сосудистой системы и метаболические нарушения в сердце оценивали в течение 60 мин после введения анаприлина. Для оценки системной гемодинамики регистрировали интегральную реограмму и ее первую производную по мето-
дике Ш.И. Исмаилова и соавт. (1982) в модификации В.В. Карпицкого и соавт. [4], используя реоплетизмограф РПГ 2-02, самописец Н-338-4П и индикатор ОС 8-01. Рассчитывали при этом следующие показатели: ударный объем сердца (УО, мл), минутный объем кровообращения (МОК, мл/мин), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС, дин-с-см-5). Контролировали значения АД - артериального давления, мм рт.ст.; ЧСС -частоты сердечных сокращений, мин-1; ЦВД - центрального венозного давления, см вод. ст.
Для определения уровня метаболических изменений на 60-й мин отравления осуществляли забор крови и в ней определяли уровень глюкозы - глюкозооксидазным методом, лактата - энзиматическим методом, пирувата
- по методу П.М. Бабаскина, мочевой кислоты - энзиматическим методом без депротеинизации. В сыворотке крови оценивали активность ферментов: АсАТ, ЛДГ методом каталитической активности, а КК-МВ фракцию
- энзиматическим методом.
Для обработки результатов использовали методы вариационной статистики с определением средней арифметической (М), ее ошибки (м) и значимости различий между средними и относительными величинами по критерию Стьюдента (t) в программе Microsoft Excel. Критический уровень значимости при проверке гипотез р=0,05.
Результаты и обсуждение
В контрольной группе животных калипсоловый наркоз на протяжении 60 мин наблюдения не вызывал значимых изменений частоты сердечных сокращений, артериального давления и основных показателей системной гемодинамики: ударного объема, минутного объема кровообращения, общего периферического сопротивления сосудов, центрального венозного давления (табл. 1).
Исходные показатели животных различных серий опытов не отличались. Начиная с 5-й мин экспери-
Таблица 1
Изменение показателей, характеризующих системную гемодинамику, при остром отравлении анаприлином (М±т)
Этапы эксперимента Группы животных ЧСС, мин-1 АД, мм рт.ст. ЦВД, см вод. ст. О 5 > 2 МОК, мл/мин ОПСС, 103 дин -с-см-5
К 382±4,0 128±1,0 6,5±0,1 145,1±2,7 55,4±0,7 185,6±2,2
Исх I 390±10,7 128±2,7 6,3±0,2 146,0±3,7 56,7±0,7 181,0±3,7
II 389±9,2 126±1,9 6,2±0,2 145,1±3,4 56,3±1,0 179,4±2,7
Динамика острого отравления
К 377±6,0 126±0,6 6,2±0,08 146,8±2,8 55,3±0,7 183,0±2,1
5 мин I 364±8,8*Л 73±4,5*л 3,4±0,2*л 122,6±6,3*л 42,3±2,4*л 145,1±5,5*л
II 353±11,5*л 70±3,3*л 2,8±0,2*л 121,6±2,1*л 42,8±1,3*л 131,4±7,0*л
К 373±6,0 123±1,2 5,6±0,08 143,4±2,5 53,7±0,5 184,0±1,8
10 мин I 328±7,7 *л 71±4,0*л 3,1±0,2*л 121,0±6,0*л 39,6±1,7*л 147,8±13,3*л
II 317±14,0*л 68±2,4*л 2,6±0,1*л 120,0±1,2*л 38,0±1,6*л 145,0±7,4*л
К 364±8,3 119±1,7 6,0±0,1 144,6±3,0 52,5±0,8 182,4±2,5
20 мин I 316±8,2*л 70±3,4*л 2,8±0,2*л 121,7±5,7*л 38,7±1,8*л 146,3±6,1*л
II 301±13,7 *л 64±1,8*л 2,2±0,1*л 120,1±0,8*л 36,1±1,5*л 143,1±7,2*л
К 364±8,3 121±1,7 6,0±0,1 145,8±1,8 53,0±0,7 182,6±3,5
30 мин I 311±8,5*л 70±3,3*л 2,5±0,2*л 121,6±4,2*л 38,0±1,2*л 145,3±8,3*л
II 294±14,7*л 64±1,6*л 2,0±0,1*л 125,4±4,0*л 37,1±2,7*л 143,8±10,8*л
К 365±3,5 120±2,7 5,6±0,1 145,3±1,6 53,1±0,6 181,8±3,0
40 мин I 309±8,7*л 67±2,6*л 2,3±0,1*л 123,0±2,0*л 38,1±1,0*л 143,7±5,3*л
II 287±15,0*л 62±1,6*л 1,8±0,1*л 126,2±3,6*л 36,3±2,5*л 141,7±10,0*л
К 371±7,8 120±2,4 6,5±0,1 145,8±2,5 54,0±0,9 181,2±3,3
50 мин I 299±11,0*л 67±2,3*л 2,0±0,11*л 128,0±3,1*л 35,4±1,2*л 144,1±5,8*л
II 278±13,6*л 61±1,5*л 1,4±0,1*л 127,6±3,8*л 35,1±1,1*л 140,7±6,6*л
К 348±12,8 122±1,8 6,0±0,2 145,0±2,2 54,1±0,9 181,1±2,1
60 мин I 294±11,6*л 65±2,3*л 1,9±0,1*л 128,5±1,7*л 37,7±1,5*л 146,8±6,6*л
II 261±13,4*л 59±1,5*л 1,3±0,1*л 133,1±1,8*л 34,7±1,5*л 139,0±7,8*л
Примечание. Группы животных: К - контроль (п=10), I - доза анаприлина 1 мг/100 г (п=10), II - 2 мг (п=10). * - значимые различия по отношению к контролю (р<0,05); л - значимые различия.
мента, отмечалось снижение артериального давления в I группе по сравнению с исходным на 43%, во II - на 44,4% (табл. 1). Динамическое снижение артериального давления наблюдалось в течение всего эксперимента. На 60-й минуте эксперимента артериальное давление по отношению к исходному было меньше в I и II группе на 49,2%, 53,1% соответственно.
Начиная с 5-й мин, отмечалось прогрессирующее уменьшение основных показателей системной гемодинамики (табл. 1). Значимое снижение ударного объема отмечалось уже на 5-й мин отравления в I и II группе в 1,2 раза по отношению к исходному. На 60-й мин отравления ударный объем в I и II группах увеличивался в связи с нараставшей бра-дикардией, однако оставался меньше исходного в 1,1 раза.
Центральное венозное
давление в I и II группах в течение эксперимента динамически снижалось по отношению к исходным величинам и к 60-й мин отравления было ниже исходного в I и II группе на 69,8% и 79% соответственно (табл. 1).
Снижение минутного
объема кровообращения по отношению к исходным величинам наблюдалось с 5-й мин, с максимальным снижением к концу эксперимента в I и II группах в 1,6 раза. Снижение общего периферического сопротивления сосудов отмечалось уже с 5-й мин отравления (табл. 1) и оставалось низким в I и II группах по отношению
к исходному и контрольному уровню в течение всего эксперимента.
Дозозависимо замедлялся и сердечный ритм (табл. 1), с урежением начиная с 5-й мин эксперимента, частота которого I и II группах на 60-й мин уменьшилась на 24,6% и 33% соответственно. Об удлинении электрической систолы желудочков свидетельствовало удлинение
Таблица 2
Изменение некоторых параметров электрокардиограммы при остром отравлении
анаприлином (М±т)
Этапы эксперимента Группы животных Показатели электрокардиограммы
РО, мс ОТ, мс Р, мВ К, мВ
Исх К 42,8±1,1 77,4±1,7 0,15±0,01 0,34±0,03
I 41,8±1,1 73,8±2,5 0,1±0,01 0,34±0,05
II 40,2±0,3 74,8±2,2 0,13±0,001 0,35±0,01
Г ериоды острого отравления
5 К 41,2±0,8 76,8±1,8 0,15±0,1 0,36±0,02
I 42,0±1,0 68,6±2,3 0,12±0,01* 0,35±0,04
II 41,0±0,3 81,2±2,0*л 0,13±0,002 0,36±0,01
10 К 42,0±1,4 73,6±2,4 0,18±0,008 0,32±0,02
I 43,2±1,1 80,8±2,0*л 0,11±0,01* 0,36±0,03
II 43,6±0,6л 84,4±0,6*л 0,10±0,004*л 0,37±0,01
20 К 42.8±1,9 77,6±1,2 0,15±0,01 0,37±0,02
I 44,0±1,0 84,6±1,5*л 0,09±0,001*л 0,38±0,03
II 45,8±0,6л 88,0±0,6*л 0,09±0,003*л 0,42±0,01*л
30 К 44,0±1,2 74,4±2.5 0,14±0,009 0,34±0,01
I 45,6±0,9л 85,2±1,6*л 0,09±0,001*л 0,43±0,03*л
II 48,2±0,5*л 88,2±0,6*л 0,09±0,002*л 0,45±0,01*л
40 К 43,6±1,3 75,2±2,5 0,15±0,01 0,38±0,02
I 47,6±1,1*л 86,6±1,5*л 0,09±0,002*л 0,44±0,03*л
II 49,2±0,5*л 90±0,7*л 0,09±0.002*л 0,47±0,01*л
50 К 42,4±1,2 75,2±2,2 0,17±0,01 0,36±0,02
I 49,4±0,9*л 88,0±1,6*л 0,08±0,002*л 0,46±0,02*л
II 51,2±0,5*л 91,0±0,6*л 0,08±0,002*л 0,49±0,01*л
60 К 43,2±1,3 75,2±2,5 0,17±0,01 0,35±0,02
I 51,0±1,0*л 89,4±1,6*л 0,08±0,002*л 0,48±0,03*л
II 53,0±0,6*л 91,4±0,6*л 0,07±0,003*л 0,51±0,008*л
Примечание. Группы животных: К - контроль (п=10). I - доза обзидана 1 мг/100г (п=10), II - 2 мг (п=10). * - значимость различий по отношению к контролю (р<0,05); Л - значимость по отношению к исходным величинам (р<0,05).
интервала QТ (табл. 2). Наиболее значимое удлинение интервала, по сравнению с контролем, в I и II группе в 1,1 раза и 1,2 раза отмечалось на 60-й мин.
Нарушение процессов возбуждения предсердий отражалось снижением вольтажа зубца Р (табл. 2) начиная с 10-й мин во II группе и 20-й мин в I группе. На 60-й мин в I и II группе снижение вольтажа зубца Р было меньше по сравнению с исходными данными в 1,2 раза и 1,8 раза.
Изменения показателей ЭКГ при остром отравлении анаприлином наблюдались во всех двух группах животных (табл. 2). В опытных группах отмечалось удлинение интервала PQ по отношению к исходным данным. Начиная с 40-й мин эксперимента, в I и II группе наблюдалось значимое удлинение интервала PQ по отношению к исходному, которое на 60-й мин было удлинено в 1,2 раза и 1,3 раза по отношению к исходным значениям.
Изменение вольтажа зубца Я, свидетельствующее о снижении сократительной функции левого желудочка, отмечалось также во всех опытных группах, значимо изменяясь по отношению к контрольным и исходным данным, начиная с 20-й мин во II группе и 30-й мин в I группе (табл. 2).
Полученные данные могут говорить о дозозависимом угнетении кардиогемодинамики токсическими дозами анаприлина. Увеличение дозы препарата приводит к развитию декомпенсации кровообращения, о чем свидетельствуют изменения анализируемых показателей.
Угнетение под действием анаприлина снижения сократительной функции миокарда и гемодинамические нарушения сопровождаются резким ухудшением обеспечения тканей О2 и субстратами окисления что, в свою очередь, вызы2вает нарушение обмена веществ в тканях и, прежде всего, в сердце [1].
Как видно из табл. 3, к 60-й мин острого отравления во всех трех группах отмечалось нарушение метаболизма. Так, уровень глюкозы в крови возрастал в I группе по отношению к контролю в 1,1 раз, а во II группе был ниже контрольного в 1,4 раза. Способность анаприлина подавлять секрецию и освобождение инсулина описана в литературе [2].
Уровень пирувата значимо повышался в I и II группе в 1,1, 1,4 раз по сравнению с контролем, что может быть обусловлено нарушением гемодинамики, гипоксией и повреждением митохондрий. Максимальное увеличение содержания лактата отмечалось во II группе (на 52,6% по сравнению с контролем), что, видимо, имеет место за счет восстановления накапливающегося в условиях дефицита О2 пирувата.
Увеличение содер2жания мочевой кислоты, являющейся конечным продуктом катаболизма адениловых нуклеотидов пуриновых и пиримидиновых оснований, наблюдалось в I группе (на 49,6%), и во II группе (на
ЛИТЕРАТУРА
1. Архипенко Ю.В. Повышение резистентности мембранных структур сердца, печени и мозга при адаптации к периодическому действию гипоксии и гипероксии // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - №9. -С.257-260.
2.Афанасьев В.В. Неотложная токсикология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 384 с.
3. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. -М.: МДВ, 2008. - 196 с.
Таблица 3
Влияние анаприлина на динамику биохимических показателей в артериальной крови крыс (М±т)
Показатели Группы животных 60 мин отравления
К 5,3±0,4
Глюкоза, ммоль/л I 6,2±0,1*
II 3,7±0,2*
К 1,8±0,05
Лактат, ммоль/л I 2,2±0,1*
II 3,8±0,1*
К 0,17±0,008
Пируват, ммоль/л I 0,20±0,01*
II 0,25±0,007*
Мочевая кисолта, мкмоль/л К 49,8±3,7
I 82,5±2,5*
II 108,4±2,5*
К 0,02±0,001
АсАТ, мккат/л I 0,10±0,004*
II 0,18±0,005*
К 2,0±0,1
ЛДГ, мккат/л I 6,7±0,4*
II 9,2±0,3*
К 0,25±0,008
КК- общая, мккат/л I 0,20±0,01*
II 0,31±0,004*
К 16,5±1,7
КК-МВ, МЕ/л I 19,1±0,4
II 24,3±0,6*
Примечание. Группы животных: К - контроль (п=10); I - 1 мг (п=10); II - 2 мг (п=10). * - значимость различий по отношению к контролю (р<0,05).
54%), что может быть косвенным доказательством отставания синтеза АТФ от его расходования.
После часового отравления анаприлином в I группе уровень КК-МВ, АсАт, ЛДГ возрос по сравнению с контролем. Уровень КК в I группе несколько снижался а во II группе был выше контрольного в 1,2 раза. С увеличением дозы анаприлина (II группа) наблюдалась более выраженная гиперферментемия, свидетельствуя о генерализованном повреждении клеток и повышении проницаемости клеточных мембран.
Таким образом, экспериментальными исследованиями установлено дозозависимое влияние анаприлина на кардиогемодинамику и метаболические процессы. Возможным механизмом реализации токсических эффектов анаприлина на миокард является нарушение биоэнергетических процессов.
Выраженность функционально-метаболических изменений миокарда при острых отравлениях анаприли-ном позволяет определить тяжесть отравления и в дальнейшем оптимизировать схему интенсивной терапии.
4. Карпицкий В.В. Определение сердечного выброса у мелких лабораторных животных методом тетрополярной реографии // Патолог. физиология и эксперим. терапия. -1986. - № 1. - С.74-77.
5. Международные рекомендации по проведению медикобиологических исследований с использованием животных. Основные принципы // Ланималогия. - 1993. - №1. - С.29.
6. Goldfrank’s tixicologic emergencies - 5th. Ed. / Ed. By L.R. Goldfrank. - NY, 1994. - 1589 p.
Информация об авторах: 628007 Тюменская область, ХМАО-Югра, г. Ханты-Мансийск, ул. Красноармейская дом 25, кв. 67, факс. 8(3467)324-588 е-таіі: [email protected], Яцинюк Борис Борисович - зав. курсом, к.м.н., доцент;
Сенцов Валентин Геннадьевич - д.м.н., профессор, зав. кафедрой; Долгих Владимир Терентьевич - д.м.н., профессор, зав. кафедрой; Брусин Константин Михайлович - д.м.н., заведующий областным центром по лечению острых отравлений,
профессор
