CC BY
0
Для корреспонденции
Теплова Анна Сергеевна - ассистент кафедры
эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ
им. Н.И. Пирогова Минздрава России
Адрес: 117321, Российская Федерация, г. Москва,
ул. Островитянова, д.1
Телефон: (499) 178-85-06
E-mail: anna_kochina_@mail.ru
https://orcid.org/0000-0002-6826-5924
Демидова Т.Ю., Теплова А.С.
Изменение синтеза короткоцепочечных жирных кислот под влиянием различных факторов в норме и при сахарном диабете 2 типа
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117321, г. Москва, Российская Федерация
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) являются значимым звеном в поддержании и нормализации некоторых важных функций организма. В последнее время также активно изучается метаболическая составляющая эффектов КЦЖК: влияние на массу тела, инсулинорезистентность и гликемию представляет особый интерес в контексте профилактики и лечения нарушений углеводного обмена. В связи с этим актуальным является исследование особенностей продукции КЦЖК у пациентов с нарушениями углеводного обмена, главным образом с сахарным диабетом 2 типа (СД2).
Цель работы - изучить данные современной литературы, посвященной особенностям синтеза КЦЖК у здоровых людей и у пациентов с нарушениями углеводного обмена.
Материал и методы. Проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы, представленной в следующих базах: PubMed, Google Scholar, ResearchGate, Elsevier, eLIBRARY, КиберЛенинка, опубликованные преимущественно в течение последних 10лет.
Результаты. В соответствии с концепцией филометаболического ядра за синтез конкретных КЦЖК отвечают бактерии определенных видов, представ-
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция исследования, сбор и анализ данных литературы, написание текста - Теплова А.С.; редактирование - Демидова Т.Ю.; утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - оба автора. Для цитирования: Демидова Т.Ю., Теплова А.С. Изменение синтеза короткоцепочечных жирных кислот под влиянием различных факторов в норме и при сахарном диабете 2 типа // Вопросы питания. 2024. Т. 93, № 1. С. 33-43. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2024-93-1-33-43 Статья поступила в редакцию 22.09.2023. Принята в печать 26.12.2023.
Funding. The study was not sponsored.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Сontribution. Research concept, data collection and processing, text writing - Teplova A.S.; text editing - Demidova T.Yu.; approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article - both authours.
For citation: Demidova T.Yu., Teplova AS. Changes in the synthesis of short-chain fatty acids under the influence of various factors in healthy people and patients with type 2 diabetes mellitus. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2024; 93 (1): 33-43. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2024-93-1-33-43 (in Russian) Received 22.09.2023. Accepted 26.12.2023.
Changes in the synthesis of short-chain fatty acids under the influence of various factors in healthy people and patients with type 2 diabetes mellitus
Demidova T.Yu., Teplova A.S.
ляющие особую важность в отношении метаболических процессов по сравнению с остальными. Кишечная микробиота (КМ) обладает свойством пластичности -способностью под влиянием различных факторов изменять свой состав. В большинстве исследований описано влияние КМ и ее метаболитов на состояние углеводного обмена, однако не менее важной стороной этого процесса является влияние нарушений углеводного обмена на КМ и ее функциональную активность. При нарушениях углеводного обмена некоторые измененные составляющие гомеостаза негативно отражаются на КМ и продукции ею КЦЖК. В результате снижается общее количество и разнообразие КЦЖК, что усугубляет дисбаланс в отношении углеводного обмена. Есть данные о том, что у пациентов с СД2 снижается концентрация бутирата, проявляющего положительное влияние на инсулинорезистентность, массу тела, гликемию натощак и постпран-диальную гликемию. Концентрация пропионата и ацетата, не проявивших в исследованиях столь выраженного положительного влияния на углеводный обмен, наоборот, повышается.
Заключение. Продукция КЦЖК представителями КМ зависит от множества факторов, таких как питание, физическая активность, прием лекарственных препаратов и наличие хронических заболеваний. В многочисленных исследованиях подтверждено различие особенностей продукции КЦЖК у пациентов с СД2 и у здоровых лиц. Изучение особенностей метаболизма КМ у пациентов с СД2 является инструментом в понимании основ коррекции терапии и образа жизни как у пациентов с СД2, так и у здоровых людей с целью профилактики нарушений углеводного обмена.
Ключевые слова: короткоцепочечные жирные кислоты; кишечная микробиота; сахарный диабет; сахароснижающая терапия
Short-chain fatty acids (SCFAs) are an important link in the maintenance and normalization of some important body functions. Recently, the metabolic component of the SCFAs effects has also been actively studied; the effect on body weight, insulin resistance and glycemia is of particular interest in the context of the prevention and treatment of carbohydrate metabolism disorders. In this regard, it is relevant to study the characteristics of SCFAs' production in patients with impaired carbohydrate metabolism, mainly with type 2 diabetes mellitus (T2DM).
The purpose of the research was to study the modern data on the synthesis peculiarities of SCFAs in healthy people and patients with impaired carbohydrate metabolism. Material and methods. The data of domestic and foreign literature presented in PubMed, Google Scholar, ResearchGate, Elsevier, eLibrary, CyberLeninka databases, published mainly over the past 10 years, have been analyzed.
Results. According to the concept of the philometabolic nucleus, bacteria of certain species, which are of the greatest importance compared to the rest, are responsible for the synthesis of specific SCFAs. The gut microbiota (GM) has the property of plasticity - the ability to change its composition under the influence of various factors. Most studies describe the effect of GM and its metabolites on the carbohydrate metabolism, but an equally important aspect of this process is the effect of carbohydrate metabolism disorders on GM and its functional activity. In case of disorders of carbohydrate metabolism, some altered components of homeostasis negatively affect GM and its production of SCFAs. As a result, the total amount and variety of SCFAs decrease, which exacerbate the imbalance in relation to carbohydrate metabolism. There is evidence that in patients with T2DM, the concentration of butyrate, which has a positive effect on insulin resistance, body weight, fasting glycemia and postprandial glycemia, decreases. The concentration of propionate and acetate, which didn 't show such a pronounced positive effect in studies on carbohydrate metabolism, on the contrary, increases.
Conclusion. The production of SCFAs by GM representatives depends on many factors, such as nutrition, physical activity, medication intake and the presence of chronic diseases. Numerous studies have confirmed the difference in the characteristics of the production of SCFAs in patients with T2DM and healthy people. The study of the peculiarities of GM metabolism in patients with T2DM is a tool in understanding the basics of therapy and lifestyle correction in both patients with T2DM and healthy people in order to prevent disorders of carbohydrate metabolism.
Keywords: short-chain fatty acids; gut microbiota; diabetes mellitus; hypoglycemic drugs
Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) являются основными метаболитами кишечной микро-биоты (КМ), выполняющими роль «посредника» в коммуникации между микробиотой и организмом хозяина.
В настоящее время активно изучают влияние КМ и ее метаболитов на течение различных заболеваний. Наиболее изучено взаимное влияние КЦЖК и заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1], также
активно исследуется связь с заболеваниями полости рта [2, 3], неврологическими расстройствами [4] и заболеваниями дыхательной системы [5]. Помимо этого, внимание уделяется влиянию КЦЖК на иммунную функцию организма [6]. Особый интерес КЦЖК представляют для эндокринологии. Существуют исследования, демонстрирующие положительное влияние КЦЖК на углеводный обмен. Основными положительными эффектами КЦЖК, наиболее часто упоминающимися в литературе, являются повышение чувства насыщения и, как следствие, уменьшение количества потребляемой пищи, снижение глюконеогенеза в печени, воспаления в жировой ткани, повышение продукции и секреции глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и пептида YY (PYY) [7]. Широкий спектр полезных метаболических свойств позволяет рассматривать управление продукцией КЦЖК как мощное дополнение к сахароснижающей терапии при нарушениях углеводного обмена [8]. Напротив, выявленное изменение состава КЦЖК может служить предиктором определенных отклонений. Известно, что при нарушениях углеводного обмена, в том числе при сахарном диабете (СД), изменяется состав КМ: варьирует общее количество и соотношение различных видов бактерий. Вследствие этого изменяется и метаболизм КМ. Помимо снижения количества и смещения соотношения различных КЦЖК, повышается синтез других продуктов метаболизма, таких как амины, аминокислоты, желчные кислоты, индол и др. Избыточная продукция некоторых из них характеризуется негативным влиянием на многие органы и системы. Таким образом, изменение метаболизма КМ при СД 2 типа (СД2) представляет собой замкнутый круг, включающий влияние метаболических отклонений, характерных для СД2, на состав и функции КМ, а также прогрессирование нарушений углеводного обмена под воздействием модификации метаболической активности КМ.
Понимание того, каким образом изменяются метаболизм КМ и продукция КЦЖК при СД, важно для оценки прогноза заболевания. Кроме того, изучение звеньев, нарушающих гомеостаз КМ, актуально для воздействия на них с целью нивелирования одного из звеньев патогенеза СД2, реализуемого через КМ.
Одним из состояний, характеризующих нарушение количества и соотношения КМ, является синдром избыточного бактериального роста (СИБР). При нарушениях углеводного обмена его причинами могут быть автономная невропатия, вследствие которой нарушается моторика ЖКТ, а также меняется рН содержимого ЖКТ. СИБР характеризуется заселением тонкой кишки преимущественно фекальной микробиотой (кишечная палочка и штаммы облигатных анаэробов: бактероидов и клостридий) [9]. Диагностическим критерием является обнаружение фекальной микрофлоры в концентрации более 105 КОЕ/мл в аспирате из тощей кишки. СИБР характеризуется мальаб-сорбцией (преимущественно жиров и витамина В12), а также хронической диареей и метеоризмом. При этом метаболизм КМ смещается с продукции КЦЖК
на создание других метаболитов, таких как индикан, п-крезол, фенол, деконъюгированные желчные кислоты, аммиак [9]. Помимо этих изменений метаболизма КМ, при СИБР происходит избыточная продукция бактериального эндотоксина, усиливающего метаболические нарушения [10].
Факторы, влияющие на продукцию короткоцепочечных жирных кислот
Метаболизм КМ зависит от множества факторов, включая генетические, социальные (особенности образа жизни), а также влияние окружающей среды. Известно, что характеристики КМ и, соответственно, продукция КЦЖК изменяются при стрессе [11], зависят от регулярной физической активности [12], а также связаны с особенностями питания [13-15], наличием хронических заболеваний, в том числе с ожирением [16], приемом лекарственных средств и многими другими индивидуальными особенностями.
Данные клинических исследований продемонстрировали большее разнообразие КМ [17, 18] и расширенные метаболические возможности у профессиональных спортсменов по сравнению с людьми без регулярных физических нагрузок [18]. Экспериментальное исследование на мышах, выполняющих регулярные физические нагрузки, показало снижение количества бактерий типа Bacteroidetes и, наоборот, увеличение количества Firmicutes и Proteobacteria [19]. В то же время в клиническом исследовании была отмечена значительная вариабельность изменений метаболической активности КМ под влиянием физической активности, что коррелировало с соответствующими изменениями в отношении углеводного обмена. У части пациентов с предиабетом, вошедших в исследование Y. Liu и соавт., под влиянием регулярной физической активности отмечались положительные изменения в отношении метаболизма КМ и, соответственно, улучшение параметров углеводного обмена, однако в отношении некоторых пациентов отмечалось отсутствие какой-либо реакции КМ на физическую активность, что проявлялось в продукции метаболитов, оказывающих неблагоприятное влияние на углеводный обмен, нарастании инсулино-резистентности и ухудшении показателей гликемии. Был сделан вывод о восприимчивости КМ к физической активности, что, предположительно, детерминировано особенностями КМ [12] (рис. 1). Положительное влияние физической активности на продукцию КЦЖК было продемонстрировано в ряде исследований. Так, например, изучение метаболизма КМ у профессиональных спортсменов выявило повышенную продукцию КМ аминокислот и улучшение показателей углеводного обмена, а также более высокие уровни КЦЖК (ацетата, пропионата и бутирата) по сравнению с показателями контрольной группы, не отличающейся высокой физической активностью. Однако авторы исследования отмечают: затруднительно определить, что является
Физическая активность
Кишечная микробиота
Отсутствие ответа на физическую активность
гликемическии контроль чувствительность к инсулину
гликемическии контроль чувствительность к инсулину
Рис. 1. Влияние особенностей питания и физической нагрузки на гликемию и чувствительность к инсулину в зависимости от особенностей кишечной микробиоты [12]
КЦЖК - короткоцепочечные жирные кислоты; ГАМК - гамма-аминомасляная кислота; ВСАА - аминокислоты с разветвленной цепью.
Fig. 1. The effect of dietary and physical activity on glycemia and insulin sensitivity, depending on the characteristics of gut microbiota [ 12]
причиной полученных результатов - физическая активность или особенности питания профессиональных спортсменов [20].
У лиц с составом КМ, восприимчивым к изменениям, вызванным физической активностью, повышается продукция КЦЖК, ГАМК и усиливается катаболизм ВСАА, что приводит к повышению чувствительности к инсулину и, следовательно, к профилактике прогрессирования нарушений углеводного обмена. Снижение уровня КЦЖК и ГАМК и повышение продукции метаболитов, неблагоприятно влияющих на углеводный обмен, у лиц, невосприимчивых к изменениям, характерным для регулярной физической активности, не оказывает влияния на большинство показателей гликемического контроля, снижает чувствительность к инсулину и способствует прогрессированию нарушений углеводного обмена.
Особый интерес представляет зависимость продукции КЦЖК от характера питания. В исследовании J.E. Harbison и соавт. метаболизма КМ у молодых людей и детей с СД 1 типа (СД1) или с антителами к островковым клеткам в сравнении с группой здоровых лиц того же возраста было обнаружено, что повышение суточного потребления углеводов на 10 г приводило к увеличению концентрации в плазме крови ацетата в среднем на 5,2 мкмоль/л в группе пациентов с СД1 или с антителами к островковым клеткам и на 4,1 мкмоль/л в контрольной группе, повышение поступления общего жира на 5 г/сут - к снижению концентрации ацетата в плазме крови в обеих группах. Изменение характера питания в сторону повышения употребления продуктов быстрого питания на 5% в сутки способствовало снижению разнообразия и равномерности
распределения КМ в 1-й группе [21]. В другом исследовании, предметом которого стало влияние кетогенной диеты на метаболизм КМ у пожилых лиц с риском развития болезни Альцгеймера с исходными когнитивными нарушениями или субъективными жалобами на когнитивные функции и субъективную память, было продемонстрировано, что при соблюдении в течение 6 нед кетогенной диеты, как и диеты Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association, AHA), наблюдалось незначительное снижение количества лактата при повышении количества пропионата в фекалиях. Уровень ацетата был значительно повышен при соблюдении пациентами диеты AHA, в то время как при кетогенной диете уровень ацетата немного снижался. Противоположным образом изменялся уровень фекального бутирата: у пациентов на кетогенной диете он повышался и, наоборот, на диете AHA снижался (p<0,05) [22]. Данные наблюдения, с одной стороны, позволили выявить влияние особенностей питания на КМ и ее метаболическую активность, а с другой -стали основанием для выделения маркеров риска прогрессирования когнитивных нарушений со стороны состава и активности КМ.
Широко изучается взаимосвязь количества пищевых волокон в рационе и состава КЦЖК. В частности, исследование N. Prochazkova и соавт. выявило повышение уровня бутирата и капроата в биообразцах кала у лиц с избыточной массой тела с повышенным метаболическим риском при высоком потреблении цельнозерновых продуктов (не менее 75 г/сут в течение 8 нед) по сравнению с показателем при потреблении менее 10 г/сут [23]. В ряде исследований показано, что
потребление пищевых волокон может по-разному отражаться на синтезе КЦЖК. Предположительной причиной является различная степень восприимчивости КМ, зависящая от индивидуальных особенностей состава микроорганизмов. Так, в исследовании J. Tan и соавт. изучали влияние приема здоровыми женщинами различных видов растворимых пищевых волокон (15 г/сут, 1 нед) на общее количество КЦЖК в биообразцах кала и состав КМ, оцениваемый методом секвенирования 16S РНК. Наибольшие изменения были получены при приеме инулина. Был сделан вывод о том, что наличие определенных таксонов может быть предиктором изменения продукции КЦЖК при регулярном потреблении пищевых волокон [24]. Данный факт был зафиксирован и в других исследованиях. Особенности состава КМ предлагается использовать как основу для индивидуализированного подхода к назначению пищевых волокон с учетом состава КМ [25].
Предметом многочисленных исследований также является изменение КМ и ее метаболизма после бариатрических операций и других оперативных вмешательств на ЖКТ [26]. Большинство операций сопровождается изменением особенностей функционирования ЖКТ: снижается прямая стимуляция пищей секреции соляной кислоты, изменяется концентрация желчных кислот. Это приводит к изменению pH в просвете кишки. Кислая среда поддерживается благодаря синтезу КМ «кислотных» метаболитов: бутират, лактат, формиат, сукцинат [27]. Со снижением pH также ассоциировано уменьшение количества Bacteroidetes, являющихся продуцентами ацетата и пропионата. Послеоперационные изменения могут приводить к смещению pH в щелочную сторону и изменению пропорции КМ в сторону роста E. coli и снижения количества молочнокислых бактерий, включая Lactobacillus, Leuconostoc и Pediococcus, и бифидобактерий [28, 29].
Наконец, синтез КЦЖК изменяется под воздействием приема определенных лекарственных препаратов, как кратковременного (например, дисбиоз вследствие курса антибактериальной терапии) [30], так и продолжительного (например, прием сахароснижающих препаратов) [31].
Продукция короткоцепочечных жирных кислот при сахарном диабете 2 типа
Нарушение баланса КМ и ее функций является одним из 11 звеньев патогенеза СД2 [32]. Однако изменения гомеостаза организма, встречающиеся при СД2, сами по себе являются факторами риска нарушений в составе КМ, замыкая «порочный круг» в отношении этого звена патогенеза. Известно, что у пациентов с СД2 наблюдаются изменения микробиоты в сторону увеличения численности грамотрицательных бактерий и снижения количества грамположительных [33]. В связи со сдвигом соотношения представителей КМ наблюдаются изменения в метаболической активности КМ, в частности снижение продукции КЦЖК [34].
Наиболее активно в научной литературе обсуждается снижение продукции бутирата в связи с тем, что основной источник его продукции - грамположительные бактерии [35]. Уменьшение количества бутирата ассоциировано с изменением рН в просвете кишки, ослаблением защитных свойств кишечной стенки, нарушением регуляции процессов обмена электролитов и воды [36]. Кроме того, со снижением концентрации бутирата связано изменение проницаемости слизистых барьеров и, соответственно, понижение их защитных свойств, а также уменьшение активации инкретиновых механизмов секреции инсулина [37]. Бутират, несомненно, обладает выраженными протекторными свойствами в отношении углеводного обмена. Другие важные КЦЖК, ацетат и пропионат, которые, как и бутират, находятся в организме в гораздо большем количестве, чем остальные КЦЖК, не продемонстрировали аналогичных полезных свойств. Ацетат и пропионат используются в качестве субстратов для глюконеогенеза и липогенеза в печени и периферических тканях [38].
Изменение продукции бутирата у пациентов с СД2 описывается Т. Агога и соавт. как следствие уменьшения количества основных продуцентов бутирата Roseburia и Faecalibacterium prausnitzii. По причине того, что снижение бутирата ассоциировано с негативными метаболическими эффектами, исследователи рассматривают трансплантацию фекальной микробиоты, обогащение рациона питания компонентами, направленными на нормализацию состава и функции КМ (например, различными пищевыми волокнами и пробиотиками), а также повышение уровня бутирата с помощью его приема в виде добавок как эффективный механизм управления СД2 и предиабетом (рис. 2) [39].
Влияние циркадных ритмов на КМ здоровых лиц, пациентов с предиабетом и с СД2 было изучено в работе в. Ре11те1ег и соавт. Исследователи отмечали зависимость между временем получения биообразца кала и составом бактерий, представленных в нем. Помимо уже известных выводов о снижении биоразнообразия КМ у пациентов с СД2, были получены результаты, указывающие на нарушение суточных осцилляций КМ у пациентов с СД2. Примечательно, что промежуточный вариант аритмичности суточных изменений КМ наблюдался у пациентов с предиабетом. Пропорционально нарушению суточного ритма изменений состава микробиома были также отмечены аритмичные изменения в метаболизме бактерий. Однако наибольшая взаимосвязь с суточными колебаниями была отмечена относительно КЦЖК с разветвленной цепью (изова-лериановой, изомасляной, изокапроновой), которые представлены в небольших количествах по сравнению с ацетатом, пропионатом и бутиратом. При этом не было зафиксировано различий в характере питания и образе жизни между группами обследованных [40].
Помимо вариаций в количестве КЦЖК, изменение метаболизма КМ также касается избыточной продукции других метаболитов - бактериальных эндотоксинов, направленных на индукцию воспалительных процессов
Здоровые люди
Пациенты с СД2/предиабетом
Трансплантация фекальной микробиоты
1. Восполнить уровни бутирата
2. Увеличить количество продуцентов бутирата
Рис. 2. Изменения кишечной микробиоты и продукции бутирата у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) и предиа-бетом и способы влияния на продукцию бутирата [39]
Fig. 2. Changes in the gut microbiota and butyrate production in healthy individuals and patients with type 2 diabetes mellitus and prediabetes and ways to influence butyrate production [39]
в тканях. Эндотоксины представлены липополисахари-дами - гликолипидными компонентами внешней мембраны грамотрицательных бактерий [41]. Повышение уровня бактериальных эндотоксинов продемонстрировало негативное влияние на течение СД. Искусственная индукция эндотоксинемии в эксперименте на мышах с поддержанием высокого уровня в плазме липополи-сахаридов постоянной подкожной инфузией спровоцировала повышение уровня глюкозы в плазме натощак, усиление инсулинорезистентности, а также повышение жировой массы тела [42].
Влияние сахароснижающей терапии на синтез короткоцепочечных жирных кислот
Наибольшее количество данных в современной литературе, изучающей взаимосвязь состава и функционирования КМ и приема сахароснижающих препаратов, посвящено метформину. K. Forslund и соавт. обнаружили положительную корреляцию между количеством бутират-продуцирующих бактерий и эффективностью действия метформина. Напротив, резистентность к мет-формину была ассоциирована с повышением количества грамотрицательных бактерий рода Escherichia [43]. Помимо влияния функционального состояния КМ на фармакологическое действие метформина, немаловажно и обратное влияние метформина на состав и функции КМ. В исследовании M. Zhang и соавт. на крысах продемонстрировано положительное влияние метформина на повышение биоразнообразия КМ и общего количества КЦЖК в кале. Отмечено повышение числа таких представителей КМ, как Blautia, Bacteroides, Butyrococcus и Phascolactobacterium, являющихся продуцентами
бутирата. При этом важно, что все животные получали рацион с повышенным содержанием жиров, что, как известно, является фактором, препятствующим формированию биоразнообразия микробиоты [44, 45]. Исследование J. de la Cuesta-Zuluaga и соавт. продемонстрировало повышение при приеме метформина количества таких продуцентов КЦЖК, как Butyrivibrio, Bifidobacterium bifidum, Megasphaera и некоторых видов Prevotella, а также Akkermansia muciniphila, известных своей способностью к деградации пристеночного муцина и, как следствие, улучшению углеводного обмена [46, 47]. Влияние метформина на КМ пациентов с СД2, не получавших ранее лечение, было изучено H. Wu и соавт. С помощью секвенирования генома c использованием образцов кала было отмечено, что при лечении метформином у обследуемых пациентов повышалось количество представителей КМ, участвующих в синтезе КЦЖК [48]. Таким образом, исследователи подчеркивают посредническую роль КЦЖК в механизме действия метформина на углеводный обмен через модуляцию состава КМ, что подтверждается отсутствием саха-роснижающего эффекта при внутривенном введении метформина [49].
Среди препаратов инкретинового ряда в отношении влияния на функции КМ наиболее изучены ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). Исследования аго-нистов рецепторов ГПП-1 представлены в небольшом количестве и подчеркивают влияние этих препаратов на состав и функционирование КМ преимущественно благодаря изменению скорости пассажа пищи в тонкой кишке и влиянию на пищевые привычки пациентов. В частности, при назначении пациентам с исходно идентифицированными 33 филотипами представителей КМ терапии лираглутидом было отмечено увеличение
количества представителей 13 филотипов и снижение представительства 20 филотипов. Среди 13 филотипов, количество которых изменилось в большую сторону, были Allobaculum, Turicibacter, Blautia, Lactobacillus, Butyricimonas, Desulfovibrio, лишь немногие из них способны к продукции КЦЖК. В то же время к 20 филотипам, количество представителей которых снизилось, относились Bacteroides, Clostridia, Lachnospiracea, Roseburia, являющиеся продуцентами бутирата [50-52].
Изучение влияния препаратов класса иДПП-4, а именно вилдаглиптина, продемонстрировало повышение количества КЦЖК-продуцирующих бактерий [53]. В отношении ситаглиптина также было отмечено повышение разнообразия КМ, в том числе положительное влияние на количество бактерий - продуцентов бутирата. В результате лечения крыс с индуцированным сахарным диабетом было отмечено повышение количества Roseburia, Proteobacteria и Bacteroidetes и снижение количества Blautia и Firmicutes, в то время как относительное содержание Clostridium осталось без изменений [54]. Примечательно, что исследование влияния саксаглиптина продемонстрировало противоположные результаты: было отмечено снижение Bacteroides и Prevotella, а также повышение Firmicutes [52]. Однако последнее исследование, в отличие от предыдущего, проводилось не на крысах, а на мышах, что, предположительно, могло послужить причиной получения различных результатов.
Результаты исследования влияния ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) свидетельствуют о снижении количества бактерий, продуцирующих эндотоксин, и о повышении количества бактерий - продуцентов КЦЖК [55]. Исследование S. Hata и соавт. подтверждает данные результаты, однако авторы подчеркивают, что механизм модуляции КМ при приеме иНГЛТ-2 неизвестен [56]. Особого внимания заслуживает влияние иНГЛТ-1/НГЛТ-2, поскольку НГЛТ-1 экспрессируются главным образом в кишечнике. Ингибирование НГЛТ-1 не только способствует повышению секреции ГПП-1 и PYY, но и увеличивает продукцию КМ пропионата [57, 58].
Влияние других сахароснижающих препаратов на синтез КЦЖК на данный момент изучено мало. Имеются сведения о положительном эффекте препаратов сульфонилмочевины на метаболизм КМ у пациентов с СД2, однако выводы в исследовании были основаны на косвенных данных по уровню гиппу-ровой кислоты, фенилаланина и триптофана в моче, а не на данных о составе и функционировании КМ [59]. Влияние тиазолидиндионов на КМ было рассмотрено
Сведения об авторах
в исследовании J. Bai и соавт., зафиксировавших снижение относительной численности Proteobacteria у крыс, получавших пиоглитазон и имевших рацион с повышенным содержанием жиров, по сравнению с крысами, находившимися на аналогичном рационе, но не получающими терапию тиазолидиндионами, что было ассоциировано со снижением уровня плазменного эндотоксина. Несмотря на очевидные положительные метаболические свойства (снижение уровня плазменного эндотоксина), данные об изменении продукции КЦЖК у пациентов, получающих тиазолидиндионы, отсутствуют [60].
Заключение
Способность КМ изменять свой состав и функции под влиянием различных факторов - это важный элемент гомеостаза. На разнообразие и продукцию КЦЖК влияет множество факторов, в том числе питание, физическая активность, прием лекарственных препаратов и наличие хронических заболеваний. Модуляция КМ под влиянием изменений гомеостаза, наблюдающихся при СД2, проявляется в снижении общего количества и биоразнообразия микробиома, что приводит к соответственному снижению продукции КЦЖК. Учитывая положительное влияние КЦЖК на звенья патогенеза СД2, снижение их продукции является дополнительным фактором риска прогрессирования метаболических нарушений, что замыкает так называемый порочный круг. Особенно актуальным в настоящее время является исследование способов влияния на КМ и ее метаболизм за счет особенностей питания, персонализированного подбора сахароснижающей терапии, физической активности и других аспектов изменения образа жизни. Данных в этом отношении на сегодняшний день опубликовано недостаточно, однако несомненна важность сбалансированного питания и регулярного приема пищевых волокон в поддержании оптимального количества и соотношения представителей КМ, а также их метаболической активности. В проводимых в настоящее время исследованиях подчеркивается особая роль бутирата как фактора влияния на углеводный обмен. Не менее актуальным предметом исследований являются особенности суточных изменений метаболизма КМ и продукции КЦЖК. Понимание механизмов физиологических и патологических изменений КМ и ее метаболизма, а также обратимости этих изменений и способов влияния на них может выступать в роли ключа к управлению КМ как одного из звеньев патогенеза СД2.
Демидова Татьяна Юльевна (Tatiana Yu. Demidova) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: t.y.demidova@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-6385-540X
Теплова Анна Сергеевна (Anna S. Teplova) - ассистент кафедры эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: anna_kochina_@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-6826-5924
Литература
1. Ардатская М.Д. Роль низкомолекулярных метаболитов кишечной микробиоты в патогенезе, диагностике и профилактике колоректального рака // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017. № 3. С. 13—21. 18.
2. Свирин В.В., Богданова В.О., Ардатская М.Д. Динамика микробиоценоза полости рта при воспалительных заболеваниях пародонта и оценка возможности его коррекции // Медицинский алфавит. 2018. Т. 2, № 8. С. 14-20.
3. Леонов Г.Е., Вараева Ю.Р., Ливанцова Е.Н., Стародубова А.В. 19. Особенности микробиома ротовой полости при различных соматических заболеваниях // Вопросы питания. 2023. Т. 92, № 4.
С. 6-19. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-4-6-19
4. Тренева Е.В., Булгакова С.В., Романчук П.И., Захарова 20. Н.О., Сиротко И.И. Мозг и микробиота: нейроэндокринные
и гериатрические аспекты // Бюллетень науки и практики. 2019. Т. 5, № 9. С. 26-52. DOI: https://doi.org/10.33619/2414-2948/46/03 21.
5. Зольникова О.Ю., Поцхверашвили Н.Д., Кокина Н.И., Трухма-нов А.С., Ивашкин В.Т. Короткоцепочечные жирные кислоты кишечника у пациентов с бронхиальной астмой // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019.
Т. 29, № 2. С. 53-59. DOI: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019- 22. 29-2-53-59
6. Nogal A., Asnicar F., Vijay A., Kouraki A., Visconti A., Louca P. et al. Genetic and gut microbiome determinants of SCFA circulating and fecal levels, postprandial responses and links to chronic and acute inflammation // Gut Microbes. 2023. Vol. 15, N 1. Article ID 2240050. 23. DOI: https://doi.org/10.1080/19490976.2023.2240050
7. Anachad O., Taouil A., Taha W., Bennis F., Chegdani F. The implication of short-chain fatty acids in obesity and diabetes // Microbiol. Insights. 2023. Vol. 16. Article ID 11786361231162720. DOI: https://doi. org/10.1177/11786361231162720
8. Шевелева С.А., Куваева И.Б., Ефимочкина Н.Р., Маркова Ю.М., 24. Просянников М.Ю. Микробиом кишечника: от эталона нормы
к патологии // Вопросы питания. 2020. Т. 89, № 4. С. 35-51. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10040
9. Ардатская М.Д. Синдром избыточного бактериального роста
в тонкой кишке. Современные методы диагностики и подходы 25. к лечебной коррекции // Медицинский совет. 2016. № 14. С. 88-95. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2016-14-88-95
10. Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T., Men-de D.R. et al. Enterotypes of the human gut microbiome // Nature. 2011. Vol. 473, N 7346. P. 174-180. DOI: https://doi.org/10.1038/ 26. nature09944
11. Becattini S., Sorbara M.T., Kim S.G., Littmann E.L., Dong Q., Walsh G. et al. Rapid transcriptional and metabolic adaptation of intestinal microbes to host immune activation // Cell Host Microbe. 2021. Vol. 29, 27. N 3. P. 378-393.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.01.003
12. Liu Y., Wang Y., Ni Y., Cheung C.K., Lam K.S., Wang Y. et al. Gut microbiome fermentation determines the efficacy of exercise for diabetes prevention // Cell Metab. 2020. Vol. 31, N 1. P. 77-91.e5. 28. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.11.001
13. Park J., Bushita H., Nakano A., Hara A., Ueno H.M., Ozato N. et al. Ramen consumption and gut microbiota diversity in Japanese women: cross-sectional data from the NEXIS cohort study // Microorganisms. 2023. Vol. 11, N 8. P. 1892. DOI: https://doi.org/10.3390/microorgan- 29. isms11081892
14. Almanza-Aguilera E., Cano A., Gil-Lespinard M., Burguera N., Zamora-Ros R., Agudo A. et al. Mediterranean diet and olive oil, microbiota, and obesity-related cancers. From mechanisms to prevention // Semin. Cancer Biol. 2023. Vol. 95. P. 103-119. DOI: https://doi. 30. org/10.1016/j.semcancer.2023.08.001
15. Zhang L., Liu Y., Wang X., Zhang X. Physical exercise and diet: regulation of gut microbiota to prevent and treat metabolic disorders to maintain health // Nutrients. 2023. Vol. 15, N 6. P. 1539. DOI: https:// 31. doi.org/10.3390/nu15061539
16. Bica I.C., Pietrosel V.A., Salmen T., Diaconu C.T., Fierbinteanu Brati-cevici C., Stoica R.A. et al. The effects of cardioprotective antidiabetic therapy on microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus - 32. a systematic review // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, N 8. P. 7184. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24087184
17. Брагина Т.В., Шевелева С.А., Елизарова Е.В., Рыкова С.М., Тутельян В.А. Структура маркеров микробиоты кишечника
в крови у спортсменов и их взаимосвязь с рационом питания // Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 4. С. 35-46. DOI: https://doi. org/10.33029/0042-8833-2022-91-4-35-46
Barton W., Penney N.C., Cronin O., Garcia-Perez I., Molloy M.G., Holmes E. et al. The microbiome of professional athletes differs from that of more sedentary subjects in composition and particularly at the functional metabolic level // Gut. 2018. Vol. 67. P. 625-633. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-313627 Choi J.J., Eum S.Y., Rampersaud E., Daunert S., Abreu M.T., Toborek M. Exercise attenuates PCB-induced changes in the mouse gut micro-biome // Environ. Health Perspect. 2013. Vol. 121, N 6. P. 725-730. DOI: https://doi.org/10.1289/ehp.1306534
Dalton A., Mermier C., Zuhl M. Exercise influence on the micro-biome-gut-brain axis // Gut Microbes. 2019. Vol. 10, N 5. P. 555-568. DOI: https://doi.org/10.1080/19490976.2018.1562268 Harbison J.E., Thomson R.L., Wentworth J.M., Louise J., RothSchulze A., Battersby R.J. et al. Associations between diet, the gut microbiome and short chain fatty acids in youth with islet autoimmunity and type 1 diabetes // Pediatr. Diabetes. 2021. Vol. 22, N 3. P. 425-433. DOI: https://doi.org/10.1111/pedi.13178
Nagpal R., Neth B.J., Wang S., Craft S., Yadav H. Modified Mediter-ranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer's disease markers in subjects with mild cognitive impairment // EBioMedicine. 2019. Vol. 47. P. 529-542. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.08.032 Prochazkova N., Venlet N., Hansen M.L., Lieberoth C.B., Dragsted L.O., Bahl M.I. et al. Effects of a wholegrain-rich diet on markers of colonic fermentation and bowel function and their associations with the gut microbiome: a randomised controlled cross-over trial // Front. Nutr. 2023. Vol. 10. Article ID 1187165. DOI: https://doi.org/10.3389/ fnut.2023.1187165
Tan J., Ribeiro R., Barker C., Daien C., De Abreu Silveira E., Holmes A. et al. Functional profiling of gut microbial and immune responses toward different types of dietary fiber: a step toward personalized dietary interventions // Gut Microbes. 2023. Vol. 15, N 2. Article ID 2274127. DOI: https://doi.org/10.1080/19490976.2023.2274127 Devarakonda S., Superdock D., Ren J., Johnson L., Loinard-Gonz Lez A., Poole A. Gut microbial features and dietary fiber intake predict gut microbiota response to resistant starch supplementation // medRxiv. [Preprint]. 2023. Article ID 23287665. DOI: https://doi.org/10.1101/20 23.03.24.23287665
Егшатян Л.В., Кушханашхова Д.А., Ермилова Е.С., Аскерха-нов Р.Г. Микробиота кишечника у пациентов с ожирением и после бариатрических операций. // Эндокринная хирургия. 2019. Т. 13, № 1. С. 5-16. DOI: https://doi.org/https://doi.org/10.14341/serg10112 Kettle H., Donnelly R., Flint H.J., Marion G. pH feedback and pheno-typic diversity within bacterial functional groups of the human gut // J. Theor. Biol. 2014. Vol. 342. P. 62-69. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jtbi.2013.10.015
Furet J.P., Kong L.C., Tap J., Poitou C., Basdevant A., Bouillot J. et al. Differential adaptation of human gut microbiota to bariatric surgery-induced weight loss: links with metabolic and low-grade inflammation markers // Diabetes. 2010. Vol. 59, N 12. Р. 3049-3057. DOI: https://doi. org/10.2337/db10-0253
Schwartz S.S., Epstein S., Corkey B., Grant S., Gavin J., Aguilar R. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the p-cell - centric classification schema // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 2. P. 179-186. DOI: https://doi.org/10.2337/ dc15-1585
Ramirez J., Guarner F., Bustos Fernandez L., Maruy A., Sdepa-nian V.L., Cohen H. Antibiotics as major disruptors of gut micro-biota // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020. Vol. 10. Article ID 572912. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.572912 Liu W., Luo Z., Zhou J., Sun B. Gut microbiota and antidiabetic drugs: perspectives of personalized treatment in type 2 diabetes mellitus // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2022. Vol. 12. Article ID 853771. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.853771 Creely S.J., McTernan P.G., Kusminski C.M., Fisher F.M., Da Silva N.F., Khanolkar M. et al. Lipopolysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 292, N 3. P. E740-E747. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00302.2006
33. Zhao L., Zhang F., Ding X., Wu G., Lam Y.Y., Wang X. et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes // Science. 2018. Vol. 359. P. 1151-1156. DOI: https://doi.org/
10.1126/science.aao5774 48.
34. Демидова Т.Ю., Лобанова К.Г., Ойноткинова О.Ш. Кишечная микробиота как фактор риска развития ожирения и сахарного диабета 2-го типа // Терапевтический архив. 2020. Т. 92, № 10. С. 97-104. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.10.000778
35. Hamer H.M., Jonkers D., Venema K., Vanhoutvin S., Troost F.J., 49. Brumme R.J. Review article: the role of butyrate on colonic function // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 27, N 2. P. 104-119. DOI: https:// doi.org/10.1111/j.1365-2036.2007.03562.x
36. Chassaing B., Raja S.M., Lewis J.D., Srinivasan S., Gewirtz A.T. Colonic microbiota encroachment correlates with dysglycemia in 50. humans // Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 4, N 2.
P. 205-221. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2017.04.001
37. Yadav H., Lee J.H., Lloyd J., Walter P., Rane S.G. Beneficial metabolic 51. effects of a probiotic via butyrate-induced GLP-1 hormone secretion //
J. Biol. Chem. 2013. Vol. 288, N 35. P. 25 088-25 097. DOI: https://doi. org/10.1074/jbc.M113.452516 52.
38. Schwiertz A., Taras D., Schäfer K., Beij er S., Bos N.A., Donus C. et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects // Obesity (Silver Spring). 2010. Vol. 18, N 1. P. 190-195. DOI: https://doi. org/10.1038/oby.2009.167 53.
39. Arora T., Tremaroli V. Therapeutic potential of butyrate for treatment of type 2 diabetes // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021. Vol. 12. Article ID 761834. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.761834
40. Reitmeier S., Kiessling S., Clavel T., List M., Almeida E.L., Ghosh T.S. 54. et al. Arrhythmic gut microbiome signatures predict risk of type 2 diabetes // Cell Host Microbe. 2020. Vol. 28, N 2. P. 258-272.e6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.06.004
41. Белоглазов В.А., Яцков И.А., Кумельский Е.Д., Половинкина 55.
B.В. Метаболическая эндотоксинемия: возможные причины и последствия // Ожирение и метаболизм. 2021. Т. 18, № 3.
C. 320-326. DOI: https://doi.org/10.14341/omet12750
42. Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A., Poggi M., Knau C., Bastelica D. 56. et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance // Diabetes. 2007. Vol. 56, N 7. P. 1761-1772. DOI: https://doi. org/10.2337/db06-1491
43. Forslund K., Hildebrand F., Nielsen T., Falony G., Chatelier E., Suna-gawa S. et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment 57. signatures in the human gut microbiota // Nature. 2015. Vol. 528.
P. 262-266. DOI: https://doi.org/10.1038/nature15766
44. Zhang M., Yang X. J. Effects of a high fat diet on intestinal microbiota 58. and gastrointestinal diseases // World J. Gastroenterol. 2016. Vol. 22,
N 40. P. 8905-8909. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i40.8905
45. Zhang X., Zhao Y., Xu J., Xue Z., Zhang M., Pang X. et al. Modulation of gut microbiota by berberine and metformin during the treatment of high-fat diet-induced obesity in rats // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. Article 59. ID 14405. DOI: https://doi.org/10.1038/srep14405
46. De la Cuesta-Zuluaga J., Mueller N.T., Corrales-Agudelo V., Velas-quez-Mejia E.P., Carmona J.A., Abad J.M. et al. Metformin is associated with higher relative abundance of mucin-degrading Akkermansia muciniphila and several short-chain fatty acid-producing microbiota in
the gut // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 1. P. 54-62. DOI: https://doi. 60. org/10.2337/dc16-1324
47. Shin N.R., Lee J.C., Lee H.Y., Kim M.S., Whon T.W., Lee M.S. et al. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin
treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice // Gut. 2014. Vol. 63, N 5. P. 727-735. DOI: https://doi.org/10.1136/ gutjnl-2012-303839
Wu H., Esteve E., Tremaroli V., Khan M.T., Caesar R., Manneras-Holm L. et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug // Nat. Med. 2017. Vol. 23, N 7. P. 850-858. DOI: https://doi. org/10.1038/nm.4345
Bonora E., Cigolini M., Bosello O., Zancanaro C., Capretti L., Zava-roni I. et al. Lack of effect of intravenous metformin on plasma concentrations of glucose, insulin, C-peptide, glucagon and growth hormone in non-diabetic subjects // Curr. Med. Res. Opin. 1984. Vol. 9, N 1. P. 47-51. DOI: https://doi.org/10.1185/03007998409109558 Louis P., Flint H.J. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota // Environ. Microbiol. 2017. Vol. 19, N 1. P. 29-41. DOI: https://doi.org/10.1111/1462-2920.13589
Zhu L. B., Zhang Y. C., Huang H. H., Lin J. Prospects for clinical applications of butyrate-producing bacteria // World J. Clin. Pediatr. 2021. Vol. 10, N 5. P. 84-92. DOI: https://doi.org/10.5409/wjcp.v10.i5.84 Wang L., Li P., Tang Z., Yan X., Feng B. Structural modulation of the gut microbiota and the relationship with body weight: compared evaluation of liraglutide and saxagliptin treatment // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 33251. DOI: https://doi.org/10.1038/srep33251 Zhang Q., Xiao X., Li M., Yu M., Ping F., Zheng J. et al. Vildagliptin increases butyrate-producing bacteria in the gut of diabetic rats // PLoS One. 2017. Vol. 12, N 10. Article ID e0184735 DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0184735
Yan X., Feng B., Li P., Tang Z., Wang L. Microflora disturbance during progression of glucose intolerance and effect of sitagliptin: an animal study // J. Diabetes Res. 2016. Vol. 2016. Article ID 2093171. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/2093171
Deng L., Yang Y., Xu G. Empagliflozin ameliorates type 2 diabetes mellitus-related diabetic nephropathy via altering the gut microbiota // Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids. 2022. Vol. 1867, N 12. Article ID 159234. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2022.159234 Hata S., Okamura T., Kobayashi A., Bamba R., Miyoshi T., Nakaji-ma H. et al. Gut microbiota changes by an SGLT2 inhibitor, luseogli-flozin, alters metabolites compared with those in a low carbohydrate diet in db/db mice // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 17. P. 3531. DOI: https://doi. org/10.3390/nu14173531
Lehmann A., Hornby P.J. Intestinal SGLT1 in metabolic health and disease // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2016. Vol. 310, N 11. P. G887-G898. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00068.2016 Wang L., Liang C., Song X., Jia X., Wang X., Zhang Y. et al. Canagliflozin alters the gut, oral, and ocular surface microbiota of patients with type 2 diabetes mellitus // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023. Vol. 14. Article ID 1256292. DOI: https://doi.org/10.3389/ fendo.2023.1256292
Huo T., Xiong Z., Lu X., Cai S. Metabonomic study of biochemical changes in urinary of type 2 diabetes mellitus patients after the treatment of sulfonylurea antidiabetic drugs based on ultra-performance liquid chromatography/mass spectrometry // Biomed. Chro-matogr. 2015. Vol. 29, N 1. P. 115-122. DOI: https://doi.org/10.1002/ bmc.3247
Bai J., Zhu Y., Dong Y. Response of gut microbiota and inflammatory status to bitter melon (Momordica charantia L.) in high fat diet induced obese rats // J. Ethnopharmacol. 2016. Vol. 194. P. 717-726. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jep.2016.10.043
References
Ardatskaya M.D. The role of low molecular weight metabolites of the intestinal microbiota in the pathogenesis, diagnosis and prevention of colorectal cancer. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastoenter-ologiya [Experimental and Clinical Gastroenterology]. 2017; (3): 13—21. (in Russian)
Svirin V.V., Bogdanova O.V., Ardatskaya M.D. Dynamics of oral micro-biocenosis in inflammatory periodontal diseases and assessment of its correction possibility. Meditsinskiy alfavit [Medical Alphabet]. 2018; 2 (8): 14-20. (in Russian)
Leonov G.E., Varaeva Yu.R., Livantsova E.N., Starodubova A.V. The oral microbiome in the context of systemic disease. Voprosy pita-niia [Problems of Nutrition]. 2023; 92 (4): 6-19. DOI: https://doi. org/10.33029/0042-8833-2023-92-4-6-19 (in Russian) Treneva E., Bulgakova S., Romanchuk P., Zakharova N., Sirotko I. The brain and microbiota: neuroendocrine and geriatric aspects. Byulleten' nauki i praktiki [Bulletin of Science and Practice]. 2019; 5 (9): 26-52. DOI: https://doi.org/10.33619/2414-2948/46/03 (in Russian) Zol'nikova O.Yu., Potskhverashvili N.D., Kokina N.I., Trukhmanov A.S., Ivashkin V.T. Intestinal short-chain fatty acids in patients with
bronchial asthma. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepa-tologii, koloproktologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology]. 2019; 29 (2): 53-9. DOI: https://doi. org/10.22416/1382-4376-2019-29-2-53-59 (in Russian) Nogal A., Asnicar F., Vij ay A., Kouraki A., Visconti A., Louca P., et al. Genetic and gut microbiome determinants of SCFA circulating and fecal levels, postprandial responses and links to chronic and acute inflammation. Gut Microbes. 2023; 15 (1): 2240050. DOI: https://doi. org/10.1080/19490976.2023.2240050
Anachad O., Taouil A., Taha W., Bennis F., Chegdani F. The implication of short-chain fatty acids in obesity and diabetes. Micro-biol Insights. 2023; 16: 11786361231162720. DOI: https://doi. org/10.1177/11786361231162720
Sheveleva S.A., Kuvaeva I.B., Efimochkina N.R., Markova Yu.M., Prosyannikov M.Yu. Gut microbiome: from the reference of the norm to pathology. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2020; 89 (4): 35-51. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10040 (in Russian) Ardatskaya M.D. Excessive bacterial growth syndrome in small intestine up-to-date diagnostics methods and approaches to therapeutic
6
2
7
4
8
9
correction. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2016; (14): 88-95. 28. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2016-14-88-95 (in Russian)
10. Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T., Mende D.R., et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011; 473 (7346): 174-80. DOI: https://doi.org/10.1038/nature09944
11. Becattini S., Sorbara M.T., Kim S.G., Littmann E.L., Dong Q., 29. Walsh G., et al. Rapid transcriptional and metabolic adaptation of intestinal microbes to host immune activation. Cell Host Microbe. 2021; 29
(3): 378-93.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.01.003
12. Liu Y., Wang Y., Ni Y., Cheung C.K., Lam K.S., Wang Y., et al. 30. Gut microbiome fermentation determines the efficacy of exercise for diabetes prevention. Cell Metab. 2020; 31 (1): 77-91.e5. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.cmet.2019.11.001
13. Park J., Bushita H., Nakano A., Hara A., Ueno H.M., Ozato N., et al. 31. Ramen consumption and gut microbiota diversity in Japanese women: cross-sectional data from the NEXIS cohort study. Microorganisms. 2023; 11 (8): 1892. DOI: https://doi.org/10.3390/microorgan-isms11081892 32.
14. Almanza-Aguilera E., Cano A., Gil-Lespinard M., Burguera N., Zamora-Ros R., Agudo A., et al. Mediterranean diet and olive oil, microbiota, and obesity-related cancers. From mechanisms to prevention. Semin Cancer Biol. 2023; 95: 103-19. DOI: https://doi. org/10.1016/j.semcancer.2023.08.001 33.
15. Zhang L., Liu Y., Wang X., Zhang X. Physical exercise and diet: regulation of gut microbiota to prevent and treat metabolic disorders to maintain health. Nutrients. 2023: 15 (6): 1539. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu15061539 34.
16. Bica I.C., Pietrosel V.A., Salmen T., Diaconu C.T., Fierbinteanu Brati-cevici C., Stoica R.A., et al. The effects of cardioprotective antidiabetic therapy on microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus —
a systematic review. Int J Mol Sci. 2023; 24 (8): 7184. DOI: https://doi. 35. org/10.3390/ijms24087184
17. Bragina T.V., Sheveleva S.A., Elizarova E.V., Rykova S.M., Tutelyan V.A. The structure of blood gut microbiota markers in athletes and their relationship with the diet. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 36. 2022; 91 (4): 35—46. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-4-35-46 (in Russian)
18. Barton W., Penney N.C., Cronin O., Garcia-Perez I., Molloy M.G., Holmes E., et al. The microbiome of professional athletes differs from 37. that of more sedentary subjects in composition and particularly at the functional metabolic level. Gut. 2018; 67: 625—33. DOI: https://doi. org/10.1136/gutjnl-2016-313627
19. Choi J.J., Eum S.Y., Rampersaud E., Daunert S., Abreu M.T., Toborek M. 38. Exercise attenuates PCB-induced changes in the mouse gut micro-biome. Environ Health Perspect. 2013; 121 (6): 725—30. DOI: https:// doi.org/10.1289/ehp.1306534
20. Dalton A., Mermier C., Zuhl M. Exercise influence on the microbiome- 39. gut-brain axis. Gut Microbes. 2019; 10 (5): 555—68. DOI: https://doi. org/10.1080/19490976.2018.1562268
21. Harbison J.E., Thomson R.L., Wentworth J.M., Louise J., Roth- 40. Schulze A., Battersby R.J., et al. Associations between diet, the gut microbiome and short chain fatty acids in youth with islet autoim-munity and type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2021; 22 (3): 425—33. DOI: https://doi.org/10.1111/pedi.13178 41.
22. Nagpal R., Neth B.J., Wang S., Craft S., Yadav H. Modified Medi-terranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer's disease markers in subjects
with mild cognitive impairment. EBioMedicine. 2019; 47: 529—42. 42. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.08.032
23. Prochazkova N., Venlet N., Hansen M.L., Lieberoth C.B., Dragsted L.O., Bahl M.I., et al. Effects of a wholegrain-rich diet on markers of colonic fermentation and bowel function and their associations with the 43. gut microbiome: a randomised controlled cross-over trial. Front Nutr. 2023; 10: 1187165. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2023.1187165
24. Tan J., Ribeiro R., Barker C., Daien C., De Abreu Silveira E., Holmes A., et al. Functional profiling ofgut microbial and immune responses 44. toward different types of dietary fiber: a step toward personalized dietary interventions. Gut Microbes. 2023; 15 (2): 2274127. DOI: https:// doi.org/10.1080/19490976.2023.2274127 45.
25. Devarakonda S., Superdock D., Ren J., Johnson L., Loinard-Gonz Lez A., Poole A. Gut microbial features and dietary fiber intake predict gut microbiota response to resistant starch supplementation. medRxiv. [Preprint]. 2023: 23287665. DOI: https://doi.org/10.1101/2023.03.24.23 46. 287665
26. Egshatyan L.V., Kushkhanashkhova D.A., Ermilova E.S., Askerkhanov R.G. Gut microbiota in obese patients and after bariatric surgery. Endokrinnaya khirurgiya [Endocrine Surgery]. 2019; 13 (1): 5—16. DOI: https://doi.org/https://doi.org/10.14341/serg10112 (in Russian) 47.
27. Kettle H., Donnelly R., Flint H.J., Marion G. pH feedback and phenotypic diversity within bacterial functional groups of the human gut. J Theor Biol. 2014; 342: 62—9. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jtbi.2013.10.015
Furet J.P., Kong L.C., Tap J., Poitou C., Basdevant A., Bouillot J., et al. Differential adaptation of human gut microbiota to bariatric surgery-induced weight loss: links with metabolic and low-grade inflammation markers. Diabetes. 2010; 59 (12): 3049—57. DOI: https://doi. org/10.2337/db10-0253
Schwartz S.S., Epstein S., Corkey B., Grant S., Gavin J., Aguilar R. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the ß-cell — centric classification schema. Diabetes Care. 2016; 39 (2): 179—86. DOI: https://doi.org/10.2337/dc15-1585 Ramirez J., Guarner F., Bustos Fernandez L., Maruy A., Sdepani-an V.L., Cohen H. Antibiotics as major disruptors of gut micro-biota. Front Cell Infect Microbiol. 2020; 10: 572912. DOI: https://doi. org/10.3389/fcimb.2020.572912
Liu W., Luo Z., Zhou J., Sun B. Gut microbiota and antidiabetic drugs: perspectives of personalized treatment in type 2 diabetes mellitus. Front Cell Infect Microbiol. 2022; 12: 853771. DOI: https://doi.org/10.3389/ fcimb.2022.853771
Creely S.J., McTernan P.G., Kusminski C.M., Fisher F.M., Da Silva N.F., Khanolkar M., et al. Lipopolysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007; 292 (3): E740—7. DOI: https:// doi.org/10.1152/ajpendo.00302.2006
Zhao L., Zhang F., Ding X., Wu G., Lam Y.Y., Wang X., et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science. 2018; 359: 1151—6. DOI: https://doi.org/10.1126/science. aao5774
Demidova T.Y., Lobanova K.G., Oynotkinova O.S. Gut microbiota is a factor of risk for obesity and type 2 diabetes. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2020; 92 (10): 97—104. DOI: https://doi.org/10. 26442/00403660.2020.10.000778 (in Russian)
Hamer H.M., Jonkers D., Venema K., Vanhoutvin S., Troost F.J., Brumme R.J. Review article: the role of butyrate on colonic function. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27 (2): 104—19. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1365-2036.2007.03562.x
Chassaing B., Raja S.M., Lewis J.D., Srinivasan S., Gewirtz A.T. Colonic microbiota encroachment correlates with dysglycemia in humans. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2017; 4 (2): 205—21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2017.04.001 Yadav H., Lee J.H., Lloyd J., Walter P., Rane S.G. Beneficial metabolic effects of a probiotic via butyrate-induced GLP-1 hormone secretion. J Biol Chem. 2013; 288 (35): 25 088—97. DOI: https://doi.org/10.1074/ jbc.M113.452516
Schwiertz A., Taras D., Schäfer K., Beyer S., Bos N.A., Donus C., et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity (Silver Spring). 2010; 18 (1): 190—5. DOI: https://doi.org/10.1038/ oby.2009.167
Arora T., Tremaroli V. Therapeutic potential of butyrate for treatment
of type 2 diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 761834.
DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.761834
Reitmeier S., Kiessling S., Clavel T., List M., Almeida E.L.,
Ghosh T.S., et al. Arrhythmic gut microbiome signatures predict
risk of type 2 diabetes. Cell Host Microbe. 2020; 28 (2): 258—72.e6.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.06.004
Beloglazov V.A., Yatskov I.A., Kumel'sky E.D., Polovinkina V.V.
Metabolic endotoxemia: possible causes and consequences. Ozhi-
renie i metabolism [Obesity and Metabolism]. 2021; 18 (3): 320—6.
DOI: https://doi.org/10.14341/omet12750 (in Russian)
Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A., Poggi M., Knau C., Bastelica D.,
et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance.
Diabetes. 2007; 56 (7): 1761—72. DOI: https://doi.org/10.2337/db06-
1491
Forslund K., Hildebrand F., Nielsen T., Falony G., Chatelier E., Suna-gawa S., et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015; 528: 262—6. DOI: https://doi.org/10.1038/nature15766
Zhang M., Yang X.J. Effects of a high fat diet on intestinal microbiota and gastrointestinal diseases. World J Gastroenterol. 2016; 22 (40): 8905—9. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i40.8905 Zhang X., Zhao Y., Xu J., Xue Z., Zhang M., Pang X., et al. Modulation of gut microbiota by berberine and metformin during the treatment of high-fat diet-induced obesity in rats. Sci Rep. 2015; 5: 14405. DOI: https://doi.org/10.1038/srep14405
De la Cuesta-Zuluaga J., Mueller N.T., Corrales-Agudelo V., Velas-quez-Mejia E.P., Carmona J.A., Abad J.M., et al. Metformin is associated with higher relative abundance of mucin-degrading Akkermansia muciniphila and several short-chain fatty acid-producing microbiota in the gut. Diabetes Care. 2017; 40 (1): 54—62. DOI: https://doi. org/10.2337/dc16-1324
Shin N.R., Lee J.C., Lee H.Y., Kim M.S., Whon T.W., Lee M.S., et al. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice. Gut. 2014; 63 (5): 727—35. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-303839
48. Wu H., Esteve E., Tremaroli V., Khan M.T., Caesar R., Manneras-Holm L., et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med. 2017; 23 (7): 850-8. DOI: https://doi. org/10.1038/nm.4345
49. Bonora E., Cigolini M., Bosello O., Zancanaro C., Capretti L., Zava-roni I., et al. Lack of effect of intravenous metformin on plasma concentrations of glucose, insulin, C-peptide, glucagon and growth hormone in non-diabetic subjects. Curr Med Res Opin. 1984; 9 (1): 47-51. DOI: https://doi.org/10.1185/03007998409109558
50. Louis P., Flint H.J. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ Microbiol. 2017; 19 (1): 29-41. DOI: https://doi.org/10.1111/1462-2920.13589
51. Zhu L. B., Zhang Y. C., Huang H. H., Lin J. Prospects for clinical applications of butyrate-producing bacteria. World J Clin Pediatr. 2021; 10 (5): 84-92. DOI: https://doi.org/10.5409/wjcp.v10.i5.84
52. Wang L., Li P., Tang Z., Yan X., Feng B. Structural modulation of the gut microbiota and the relationship with body weight: compared evaluation of liraglutide and saxagliptin treatment. Sci Rep. 2016; 6: 33251. DOI: https://doi.org/10.1038/srep33251
53. Zhang Q., Xiao X., Li M., Yu M., Ping F., Zheng J., et al. Vildagliptin increases butyrate-producing bacteria in the gut of diabetic rats. PLoS One. 2017; 12 (10): e0184735 DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0184735
54. Yan X., Feng B., Li P., Tang Z., Wang L. Microflora disturbance during progression of glucose intolerance and effect of sitagliptin: an
animal study. J Diabetes Res. 2016; 2016: 2093171. DOI: https://doi. org/10.1155/2016/2093171
55. Deng L., Yang Y., Xu G. Empagliflozin ameliorates type 2 diabetes mellitus-related diabetic nephropathy via altering the gut microbiota. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2022; 1867 (12): 159234. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2022.159234
56. Hata S., Okamura T., Kobayashi A., Bamba R., Miyoshi T., Nakajima H., et al. Gut microbiota changes by an SGLT2 inhibitor, luseogliflozin, alters metabolites compared with those in a low carbohydrate diet in db/db mice. Nutrients. 2022; 14 (17): 3531. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14173531
57. Lehmann A., Hornby P.J. Intestinal SGLT1 in metabolic health and disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016; 310 (11): G887-98. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00068.2016
58. Wang L., Liang C., Song X., Jia X., Wang X., Zhang Y., et al. Cana-gliflozin alters the gut, oral, and ocular surface microbiota of patients with type 2 diabetes mellitus. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1256292. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1256292
59. Huo T., Xiong Z., Lu X., Cai S. Metabonomic study of biochemical changes in urinary of type 2 diabetes mellitus patients after the treatment of sulfonylurea antidiabetic drugs based on ultra-performance liquid chromatography/mass spectrometry. Biomed Chromatogr. 2015; 29 (1): 115-22. DOI: https://doi.org/10.1002/bmc.3247
60. Bai J., Zhu Y., Dong Y. Response of gut microbiota and inflammatory status to bitter melon (Momordica charantia L.) in high fat diet induced obese rats. J Ethnopharmacol. 2016; 194: 717-26. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jep.2016.10.043
